領(lǐng)會AACE指南解析AGI臨床優(yōu)勢核心幻燈培訓(xùn)課程課件

主要內(nèi)容2013AACE新理念與亮點解讀1AGI綜合優(yōu)勢突出，位列一線用藥2選擇更優(yōu)秀的AGI，創(chuàng)造完美降糖生活32013AACE：強(qiáng)調(diào)綜合管理的指南

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.1.肥胖的管理2.糖尿病前期的管理3.高血糖的生活方式干預(yù)，藥物治療和胰島素管理4.高血壓管理5.高血脂管理6.其他風(fēng)險因素管理區(qū)別于其他指南，有哪些亮點？首次詳細(xì)推薦

對超重/肥胖、糖尿病前期的管理流程

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.2010中國2型糖尿病防治指南2012ADA/EASD立場聲明2012IDF全球2型糖尿病指南對超重/肥胖、糖尿病前期的管理未做專門推薦2013AACE將超重/肥胖、糖尿病前期的管理提升到大血管并發(fā)癥防治的高度1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.2013AACE推薦1993DCCT研究、1995Kumamoto研究、1998UKPDS研究證實嚴(yán)格控糖可降低糖尿病微血管并發(fā)癥。隨后2008年的大型ACCORD研究、VADT研究、ADVANCE研究未證實強(qiáng)化降糖能減少大血管并發(fā)癥。降糖可減少微血管并發(fā)癥如何防治大血管并發(fā)癥？防患于未然……肥胖和糖尿病前期的管理關(guān)系到大血管并發(fā)癥結(jié)局以并發(fā)癥為中心理念，認(rèn)識和管理超重/肥胖以并發(fā)癥為中心的管理模式。能從藥物治療和手術(shù)干預(yù)中獲益最多的患者：i.有胰島素抵抗/心臟代謝性疾病的患者，如血脂異常、高血壓、糖尿病前期及糖尿病、多囊卵巢綜合征ii有機(jī)械性并發(fā)癥的患者，如關(guān)節(jié)炎、肺過度通氣及睡眠呼吸暫停綜合征。預(yù)防和治療都要以BMI為出發(fā)點和參考指標(biāo)嗎？AACE（2013版）指南管理肥胖首先要科學(xué)認(rèn)識肥胖

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.2013AACE超重/肥胖的管理流程圖1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.超重/肥胖患者以并發(fā)癥為中心的管理模式步驟1并發(fā)癥評估與分期心臟代謝疾病機(jī)械性并發(fā)癥步驟2可選擇無并發(fā)癥BMI≥27kg/m2且有并發(fā)癥BMI25-26.9kg/m2

或BMI≥27kg/m2嚴(yán)重并發(fā)癥階段輕度中度重度（1）以改善并發(fā)癥為治療目標(biāo)（2）治療方案（3）不同階段減輕體重的強(qiáng)度醫(yī)學(xué)專家咨詢/營養(yǎng)專家咨詢、網(wǎng)絡(luò)/遠(yuǎn)程管理項目、有組織的多學(xué)科計劃改變生活方式：藥物治療：手術(shù)治療（BMI≥35kg/m2）：芬特明、奧利司他、氯卡色林、芬特明/托吡酯ER胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃旁路術(shù)步驟3當(dāng)改善并發(fā)癥的目標(biāo)未達(dá)成時，可采用強(qiáng)化生活方式和/或藥物和/或手術(shù)治療進(jìn)一步減輕體重體重控制要貫穿糖尿病管理始終

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.糖尿病前期干預(yù)治療糖尿病診斷后降糖治療糖尿病患者的血壓血脂治療減重生活方式治療是基礎(chǔ)且貫穿全程

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.2013AACE指出：生活方式是糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)在生活方式干預(yù)開始時即可進(jìn)行藥物治療再次印證了階梯式治療的不合理之處Lifestyleoptimizationisessentialforallpatientswithdiabetes.Lifestyleoptimizationismultifaceted,ongoing,andshouldengagetheentirediabetesteam.However,sucheffortsshouldnotdelayneededpharmacotherapy,whichcanbeinitiatedsimultaneouslyandadjustedbasedonpatientresponsetolifestyleefforts.Theneedformedicaltherapyshouldnotbeinterpretedasafailure.2013AACE強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)個體化1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.對于，無伴隨根據(jù)患者的眾多因素，如年齡，合并癥，糖尿病病程，低血糖，患者的積極性，耐受性和預(yù)期壽命，糖化血紅蛋白（A1C）目標(biāo)應(yīng)個體化。血糖控制目標(biāo)10考來維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制劑

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用根據(jù)患者基線A1c水平分層進(jìn)行血糖管理2013AACE治療首要原則

低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化PRINCIPLESOFTHEAACEALGORITHMFORTHETREATMENTOFTYPE2DIABETESMELLITUSMinimizingriskofhypoglycemiaisapriority.Itisamatterofsafety,adherence,andcost.Minimizingriskofweightgainisalsoapriority.Ittooisamatterofsafety,adherence,andcostENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.如用上述類別藥物中的其他藥物，重復(fù)治療AACEConsensusStatement.糖尿病治療新領(lǐng)域：對腸促胰素GLP-1的研究該家族化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)中一般都含有一個氨基環(huán)多醇分子如井崗胺、井崗霉醇胺，此核心基團(tuán)表現(xiàn)出對許多糖苷酶的抑制活性，其中井崗霉醇胺對a-糖苷酶的抑制活性比井崗胺更強(qiáng)。AACEConsensusStatement.實驗設(shè)計：對ob/ob小白鼠給予倍欣，共持續(xù)4周2013AACE治療首要原則

低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.AACEConsensusStatement.INSULIN±OtherAgent（s）6ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.就診時A1c>9.若治療3個月后A1c>6.GLP-1:glucagon-likepeptide(GLP)-1(胰高血糖素樣多肽-1)ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.降糖可減少微血管并發(fā)癥結(jié)腸Neurod1mRNA水平（參照未給藥糖尿病小鼠）AACEConsensusStatement.

注重對T2DM患者進(jìn)行心血管風(fēng)險因素分層

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.中度風(fēng)險：2型糖尿病，年齡＜40歲，無嚴(yán)重風(fēng)險因素高風(fēng)險：2型糖尿病，一個或多個嚴(yán)重風(fēng)險因素極高風(fēng)險：2型糖尿病合并CVD2型糖尿病終身都是冠心病的高危人群心血管危險因素：血壓控制目標(biāo)

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.2.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2010.2013AACE對于2型糖尿病患者推薦的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg1。我國2型糖尿病患者推薦的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg2心血管危險因素：血脂控制目標(biāo)我國2型糖尿病患者推薦的血脂控制目標(biāo)為2：HDL-C（mg/dL）男性>38.7，女性>50.2甘油三酯（mg/dL）<156.8LDL-C（mg/dL）未合并冠心病<100.5，合并冠心病<77.3

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.2.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2010.2013AACE心血管危險因素管理流程圖1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.心血管危險因素管理步驟血脂異常高血壓生活方式干預(yù)治療（參見肥胖管理）CV風(fēng)險評估目標(biāo)：收縮壓~130mmHg舒張壓~80mmHg他汀治療如TG＞500mg/dl，可選用貝特，ω-3脂肪酸，煙酸如他汀不耐受更換其他他汀類藥物，降低他汀劑量或改變給要次數(shù)或增加他汀類降LDL-C藥物重復(fù)降脂治療：評估有效性、治療耐受性根據(jù)危險程度強(qiáng)化治療以達(dá)到目標(biāo)水平風(fēng)險程度輕度(DM，無嚴(yán)重風(fēng)險因素，和/或年齡＜40歲)重度(DM，嚴(yán)重風(fēng)險因素如HTN、FamHx、低HDL-C、吸煙，或CVD）*理想水平理想水平LDL-C（mg/dL）＜100＜70Non-HDL-C（mg/dL）＜130＜100TG（mg/dL）＜150＜150TC/HDL-C＜3.5＜3.0ApoB（mg/dL）＜90＜80LDL-P（mg/dL）＜120＜100如未到到預(yù)期目標(biāo)：強(qiáng)化生活方式干預(yù)（減重、鍛煉及飲食改變）和血糖控制，或考慮其他治療為了降低LDL-C:為了降低HDL-C/TG:為了降低Apo-B、LDL-P:強(qiáng)化他汀治療，增加依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸強(qiáng)化他汀治療&/或ω-3脂肪酸&/或貝特類&/或煙酸強(qiáng)化他汀治療&/或依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸通過明確實驗室結(jié)果和患者隨訪評估治療的有效性和耐受性*可能需要更強(qiáng)化的治療方案ACEI或ARBACEI或ARB+初始血壓＞150/100mmHg：雙藥治療鈣通道阻滯劑噻嗪類藥物β受體阻滯劑√√√如未達(dá)目標(biāo)2~3月）如用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑或噻嗪類利尿劑如未達(dá)目標(biāo)2~3月）如未達(dá)目標(biāo)2~3月）如用上述類別藥物中的其他藥物，重復(fù)治療加用其他藥物（α-受體阻滯劑、中樞系統(tǒng)藥物、血管舒張藥、螺內(nèi)酯血壓達(dá)標(biāo)至關(guān)重要小結(jié)：2013AACE指南的五大亮點體重與糖尿病前期是關(guān)系大血管結(jié)局的關(guān)鍵環(huán)節(jié)評估肥胖要以并發(fā)癥為出發(fā)點，而非單一BMI在生活方式干預(yù)開始時即可進(jìn)行藥物治療制定個體化目標(biāo)和管理策略（血糖、血壓、血脂）對患者的心血管風(fēng)險因素進(jìn)行分層管理主要內(nèi)容2013AACE新理念與亮點解讀1AGI綜合優(yōu)勢突出，位列一線用藥2選擇更優(yōu)秀的AGI，創(chuàng)造完美降糖生活32013AACE：降糖藥選擇的進(jìn)步與突破AGI位列一線用藥可在合適患者替代二甲雙胍

1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.19考來維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制劑

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用AGI可一線單用或廣泛聯(lián)合用于不同A1c水平患者2009AACE指南：

AGI僅一線用于HbA1c6.5-7.5%的患者1.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)545.AACE/ACEDIABETESALGORITHA

ForGlycemicControlA1CGoal≤6.5%A1C6.5-7.5%**A1C7.6-9.0%A1C＞9.0%LIFESTYLEMODIFICATIONMETTZD2DPP-41AGI3MonotberapyDualTberapy8MET+00SU5METMETTZD+++GLP-1或DPP-41TZD2Glinide或SU5GLP-1或DPP-41AGI3MET+GLP-1或DPP-41+TZD2Glinide或SU4,7INSULIN±OtherAgent（s）Colesevelan2-3Mos.***DualTberapyTripleTberapy2-3Mos.***GLP-1或DPP-41,10Glinide或SU4,52-3Mos.***TripleTberapyMET+GLP-1或DPP-41+TZD2GLP-1或DPP-41TZD2+SU72-3Mos.***INSULIN±OtherAgent（s）6DrugNaiveUnderTreatmentMET+INSULIN±OtherAgent（s）6GLP-1或DPP-41,10TZD2GLP-1或DPP-41,10±SU7±TZD2INSULIN±OtherAgent（s）6*Maynotbeappropriateforallpatients.**ForpatientswithdiabetesandA1C＜6.5%pharmacologicRxmaybeconsidered***IfA1Cgoalnotachievedsafety1.DPP-4if↑PPGand↑↑FPGorGLP-1IF↑↑PPGA1CGoal＜6.5%2.TZDifmetabolicsynsdromeand/ornonalcoholicfattyliverdisaese(NAFLD)3.AGIif↑PPG4.

Glinide

if↑PPGorSUif↑FPG5.Low-dosesecretagoguerecommended6.a)Discontinueinsulinsecretagoguewithprandialinsulinb)Canusepramantideprandialinsulin7.Decreasesecretagogueby50%whenaddedtoGLP-1orDPP-48.IfA1C＜8.5%,combinationRxwithagentsthatcausehypoglycemiashouldbeusedwithcaution9.IfA1C＞8.5%,inpatientonDualTherapy,insulinshouldbecondidered10.GLP-1notapprovedforinitialcombinationRx2-3Mos.***2-3Mos.***注：2-3Mos=2-3個月2010CDS血糖管理流程圖中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2010.思考：

AACE將AGI提高到一線地位，出于哪些考慮？不增加低血糖不增加體重降糖療效佳，可廣泛聯(lián)用有研究證實其具有潛在心血管獲益1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.INSULIN±OtherAgent（s）6*IC50數(shù)值越小，藥物越容易與酶結(jié)合，抑制作用也就越強(qiáng)強(qiáng)化他汀治療，增加依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸注：2-3Mos=2-3個月LDL-C（mg/dL）未合并冠心病<100.體重控制要貫穿糖尿病管理始終GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.CrCl＜30禁用艾塞那肽ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.JPharmacolExpTher.我國2型糖尿病患者推薦的血脂控制目標(biāo)為2：放棄服藥的患者最主要的原因是胃腸道不良反應(yīng)結(jié)腸Neurod1mRNA水平強(qiáng)化他汀治療，增加依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸如用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑或噻嗪類利尿劑GLP-1或DPP-41,10中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.08.GLP-1notapprovedforinitialcombinationRxAGI的胃腸道不良反應(yīng)來源于

對淀粉酶的抑制AGI低血糖風(fēng)險小，且不增加體重1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.糖尿病治療藥物簡介二甲雙胍DPP-4抑制劑GLP-1RATZD糖苷酶抑制劑COLSVLBCR-QRSU格列奈類胰島素SGLT-2PRAML低血糖中性中性中性中性中性中性中性中度/重度輕度中重度中性中性體重體重稍減少中性減少增加中性中性中性增加增加減少減少腎功能3B，4，5期禁忌使用必要時可能需劑量調(diào)整（利格列汀除外）CrCl＜30禁用艾塞那肽可加重體液潴留中性中性中性更多低血糖風(fēng)險更多低血糖風(fēng)險&體液潴留感染中性胃腸道不良反應(yīng)中度中性中度中性中度輕微中度中性中性中性中度充血性心力衰竭中性中性中性中度中性中性中性中性中性中性中性CVD獲益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨質(zhì)中性中性中性中度骨質(zhì)疏松中性中性中性中性中性？骨質(zhì)疏松中性較少的不良反應(yīng)或獲益慎重使用可能存在不良反應(yīng)AGI降HbA1c達(dá)1%1.陸菊明.中華內(nèi)分泌代謝雜志2009;25(2):2a-6-8.降糖-0.5-1.0-1.5HbA1c下降幅度（%）西方人中國人-0.5~-0.8%-1.3~-1.7%α-糖苷酶抑制劑治療α-糖苷酶抑制劑降低餐后血糖

有助保護(hù)心血管HomeP.DiabetesTechnolTher.2012Jun;14Suppl1:S33-42.1.HomeP.DiabetesTechnolTher.2012Jun;14Suppl1:S33-42.α-糖苷酶抑制劑可以通過降低餐后血糖對心血管有一定的保護(hù)作用。雖然大型硬終點研究相對較少，但對替代終點CIMT的延緩作用也可以佐證這一獲益AGI在糖尿病治療新領(lǐng)域的優(yōu)勢同樣引人注目AGI除已熟知的優(yōu)勢外，同時在糖尿病治療研究新領(lǐng)域也具有良好表現(xiàn)，特別是對腸促胰素GLP-1的調(diào)節(jié)作用糖尿病治療新領(lǐng)域：對腸促胰素GLP-1的研究GLP-1具有多項生理作用1.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.2.Drucker

DJ.

Diabetes

Care.

2003;26:2929-2940.腦

↑神經(jīng)保護(hù)作用↓食欲

↑心輸出量↑左室射血分?jǐn)?shù)心胃腸道胰島肝脂肪組織Muscle↓胃排空↓葡萄糖生成↑葡萄糖攝取和和貯存↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌↑胰島素合成↑β-細(xì)胞增殖↓β細(xì)胞凋亡胰島素敏感性胃GLP-1肌肉GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.*在2型糖尿病中，相對腸促胰素GIP，GLP-1對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用更為重要。DPP-4酶導(dǎo)致腸道分泌的GLP-1失活GLP-1由下消化道的L細(xì)胞分泌，分泌的GLP-1會迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)酶解失活,進(jìn)而由腎排泄。進(jìn)食腸道腸道分泌腸促胰素作用1.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.GLP-1失活與GIP失活GLP-1與GIP活性GLP-1與GIP倍欣?可升高活性GLP-1水平長期給藥可降低DPP-4水平倍欣?總GLP-1分泌增加GLP-1:glucagon-likepeptide(GLP)-1(胰高血糖素樣多肽-1)活性GLP-1增加倍欣?促進(jìn)腸道GLP-1分泌增加的機(jī)制注：Neurod1轉(zhuǎn)錄因子是bHLH類轉(zhuǎn)錄因子，是腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子碳水化合物主要在小腸上段吸收，倍欣?延緩碳水化合物的吸收，使未消化碳水化合物在小腸下段及結(jié)腸吸收增加，使位于小腸下段及結(jié)腸的L細(xì)胞的Gcg基因表達(dá)與結(jié)腸Neurod1轉(zhuǎn)錄因子增加促進(jìn)腸道L細(xì)胞的分化，增加L細(xì)胞的數(shù)量,導(dǎo)致GLP-1分泌增加。1.MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.碳水化合物吸收倍欣?使不同部位分泌的GLP-1水平增加1.MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實驗期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）的飲食，對照組ob/ob鼠（6只）及正常對照小鼠（？/+鼠5只）給予vehicle飲食，給藥28天后檢測腸道內(nèi)活性GLP-1的含量。050100150200250300350小腸下段小腸上段結(jié)腸0.0010.005對照組伏格列波糖（%）對照組Ob/ob？/+腸道不同部位活性GLP-1含量（pmol/g）*****P≤0.025#P≤0.025Vs.對照組ob/ob鼠##倍欣?持續(xù)長期給藥

升高血中總GLP-1水平與活性GLP-1水平1.MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實驗期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）的飲食，對照組ob/ob鼠（6只）及正常對照小鼠（？/+鼠5只）給予不含藥物的飲食（vehicle飲食），給藥23天后檢測血活性GLP-1水平。*0.0010.005對照組伏格列波糖（%）對照組Ob/ob？/+181614121086420#0.0010.005對照組伏格列波糖（%）對照組Ob/ob？/+#30252015105035血總GLP-1水平（ng/ml）血活性GLP-1水平（pmol/l）*P≤0.025Vs.對照組ob/ob鼠#P≤0.025Vs.對照組ob/ob鼠臨床研究證實：

倍欣?升高活性GLP-1濃度1.NaritaT,YokoyamaH,YamashitaR,etal.DiabetesObesMetab.2012Mar;14(3):283-7.0246810給藥前活性GLP-1AUC（pmol·hr/L)12周后8.510.1P＜0.05n=24n=24對2型糖尿病患者24例，每天餐前口服給藥伏格列波糖0.3mg，在給藥前和給藥后12周進(jìn)行飲食負(fù)荷試驗，檢測對腸促胰島素的影響。mean±SE2468100分鐘后（pmol/L)30分鐘后60分鐘后120分鐘后*給藥伏格列波糖12周后伏格列波糖給藥前P＜0.05（vs給藥前）活性GLP-1濃度0倍欣?改善腸道Incretin基因表達(dá)1.MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實驗期間分別給予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）的飲食，對照組ob/ob鼠（6只）及正常對照小鼠（？/+鼠5只）給予vehicle飲食，給藥28天后基因表達(dá)分析。Gcg基因Neurod1***0.0010.005對照組伏格列波糖（%）對照組Ob/ob？/+4.54.03.53.02.52.01.51.00.50.00.0010.005對照組伏格列波糖（%）對照組Ob/ob？/+1.00.20.00.40.60.81.21.41.61.82.0結(jié)腸GcgmRNA水平結(jié)腸Neurod1mRNA水平*P≤0.025Vs.對照組ob/ob鼠*P≤0.025Vs.對照組ob/ob鼠倍欣?持續(xù)長期給藥明顯降低DPP-4酶活性1.MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.7 小鼠年齡（周）8 9 10 降糖血漿DPP-4酶活性（參照未給藥糖尿病小鼠）未給藥糖尿病小鼠0.001%倍欣?的糖尿病小鼠0.005%倍欣?的糖尿病小鼠正常對照小鼠##實驗設(shè)計：對ob/ob小白鼠給予倍欣，共持續(xù)4周觀察指標(biāo)：DPP-4活性#與未給藥糖尿病小鼠對比，P值≤0.025200406080100120140160(%)倍欣?綜合優(yōu)勢突出，患者全面獲益倍欣?降糖療效佳，可廣泛聯(lián)合降低餐后血糖，潛在心血管獲益升高GLP-1，模擬腸促胰素效應(yīng)不增加低血糖，不增加體重AACEConsensusStatement.低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化2013AACE對于2型糖尿病患者推薦的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg1。DiabetesTechnolTher.在生活方式干預(yù)開始時即可進(jìn)行藥物治療ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.2012ADA/EASD立場聲明阿卡波糖在服用后的第12周，降低HbA1c有統(tǒng)計學(xué)意義，而倍欣?在服用后第8周時即出現(xiàn)了顯著改變，P值具有更顯著性差異1984Nov;37(11):1301-7.2012年2月改訂第5版.AACEConsensusStatement.AGI在糖尿病治療新領(lǐng)域的優(yōu)勢同樣引人注目區(qū)別于其他指南，有哪些亮點？評估肥胖要以并發(fā)癥為出發(fā)點，而非單一BMI升高GLP-1，模擬腸促胰素效應(yīng)AGI降HbA1c達(dá)1%2012IDF全球2型糖尿病指南根據(jù)患者的眾多因素，如年齡，合并癥，糖尿病病程，低血糖，患者的積極性，耐受性和預(yù)期壽命，糖化血紅蛋白（A1C）目標(biāo)應(yīng)個體化。7周齡的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分為4組（每組6只），實驗期間分別給予包含伏格列波糖0.JPharmacolExpTher.2013AACE新理念與亮點解讀1AGI綜合優(yōu)勢突出，位列一線用藥2選擇更優(yōu)秀的AGI，創(chuàng)造完美降糖生活3主要內(nèi)容不同的結(jié)構(gòu)，締造不同的AGI井崗胺井崗霉醇胺1973年Formmer等從放線菌培養(yǎng)液中提取出阿卡波糖1981年在放線菌培養(yǎng)液中，分離出井崗霉醇胺（Valiolamine）并化學(xué)合成伏格列波糖核心基團(tuán)-井崗胺(valienamine)核心基團(tuán)-井崗霉醇胺化學(xué)結(jié)構(gòu)-假四糖分子，分子鏈長化學(xué)結(jié)構(gòu)-假單糖分子，分子鏈短倍欣?（伏格列波糖）與阿卡波糖都屬于C7N氨基環(huán)醇家族化合物。該家族化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)中一般都含有一個氨基環(huán)多醇分子如井崗胺、井崗霉醇胺，此核心基團(tuán)表現(xiàn)出對許多糖苷酶的抑制活性，其中井崗霉醇胺對a-糖苷酶的抑制活性比井崗胺更強(qiáng)。此外，該家族化合物分子鏈越短，對a-糖苷酶的抑制效果越強(qiáng)；分子鏈越長，對a-淀粉酶的抑制效果越強(qiáng)。1.JMedChem(1987)29,1038-1046.2.醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標(biāo)準(zhǔn)商品分類番號：873969）.2012年2月改訂第5版.3.2.PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855.4.KamedaY,AsanoN,YoshikawaM,etal.JAntibiot(Tokyo).

1984Nov;37(11):1301-7.

倍欣?相對于阿卡波糖分子鏈更短，a-糖苷酶的抑制強(qiáng)度更高，分子結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定a-糖苷酶是單糖產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及最終環(huán)節(jié)*與單獨α-淀粉酶作用相比，淀粉在α-淀粉酶與α-糖苷酶共同作用下，相同時間內(nèi)產(chǎn)生更多的寡糖與麥芽糖#小部分淀粉可在α-糖苷酶作用下直接產(chǎn)生葡萄糖3.DhitalS,LinAH,HamakerBR,etal.PLoSOne.2013Apr25;8(4):e62546.倍欣?對a-糖苷酶的抑制性更強(qiáng)，選擇性更高小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學(xué)會誌(1992)45,27半抑濃度*（IC50）（mmo/L）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2倍欣?阿卡波糖麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶*IC50數(shù)值越小，藥物越容易與酶結(jié)合，抑制作用也就越強(qiáng)#麥芽糖酶與蔗糖酶均屬于α-糖苷酶麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶倍欣?小劑量高效控糖前后早餐前后前后23時3時午餐晚餐468101214血糖水平（mmol/L）服用前服用后（Mean±SD）******p＜0.001p＜0.0001p＜0.02**********（n=19）1.青木

伸（札幌社保綜合醫(yī)院?內(nèi)科）:臨床與研究,73（10）,2419-2423,1996.研究入選采用飲食與運動療法血糖控制不良根據(jù)病情讓其服用磺脲類藥或胰島素，最后實現(xiàn)空腹時（早餐前）的血糖水平5-6.67mmoll/L，其間，檢測血糖的日間變化，血糖水平達(dá)10mmol/L以上的19例2型糖尿病患者，使用倍欣0.2mgtid4、5日后，檢測血糖的日間變化頭對頭研究證實：

倍欣?(0.3mg)vs.阿卡波糖(100mg)起效更快、更強(qiáng)谷沢克彌(県立岐阜病院?薬剤部).県立岐阜病院年報(2000),55-61**********4周8周12周16周20周-0.4-0.8-1.2-1.8（%）△HbA1C

(%)伏格列波糖組（n=18）阿卡波糖組（n=19）**

p<0.01；*

p<0.05vs0周，

#

p<0.05(組間比較)阿卡波糖在服用后的第12周，降低HbA1c有統(tǒng)計學(xué)意義，而倍欣?在服用后第8周時即出現(xiàn)了顯著改變，P值具有更顯著性差異

#

糖尿病治療藥物不良反應(yīng)概覽1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.糖尿病治療藥物簡介二甲雙胍DPP-4抑制劑GLP-1RATZD糖苷酶抑制劑COLSVLBCR-QRSU格列奈類胰島素SGLT-2PRAML低血糖中性中性中性中性中性中性中性中度/重度輕度中重度中性中性體重體重稍減少中性減少增加中性中性中性增加增加減少減少腎功能3B，4，5期禁忌使用必要時可能需劑量調(diào)正（利格列汀除外）CrCl＜30禁用艾塞那肽可加重體液潴留中性中性中性更多低血糖風(fēng)險更多低血糖風(fēng)險&體液潴留感染中性胃腸道不良反應(yīng)中度中性中度中性中度輕微中度中性中性中性中度充血性心力衰竭中性中性中性中度中性中性中性中性中性中性中性CVD獲益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨質(zhì)中性中性中性中度骨質(zhì)疏松中性中性中性中性中性？骨質(zhì)疏松中性較少的不良反應(yīng)或獲益慎重使用可能存在不良反應(yīng)唯一一項短板AGI的胃腸道不良反應(yīng)來源于

對淀粉酶的抑制H2O&CO2未被分解的多糖結(jié)腸腸道菌群分解高糖高滲透壓阿卡波糖同時抑制淀粉酶與糖苷酶

選擇性差別小小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學(xué)會誌(1992)45,27半抑濃度*（IC50）（mmo/L）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2倍欣?阿卡波糖麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶*IC50數(shù)值越小，藥物越容易與酶結(jié)合，抑制作用也就越強(qiáng)#麥芽糖酶與蔗糖酶均屬于α-糖苷酶麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶25mg阿卡波糖起始治療

仍有39%患者因胃腸道副作用放棄服藥放棄服藥的患者最主要的原因是胃腸道不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（%）BuseJ,etal.Clinicaltherapeutics.1998;20(2):257-69.*阿卡波糖用量從25mg

tid加至50mgtid，然后從50mgtid加至100mgtid

這是一項為期28周的前瞻性，多中心，開放研究，入組6142例使用飲食治療或飲食聯(lián)合磺脲類治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，給予阿卡波糖25mgtid后升高劑量至50mgTID(強(qiáng)制加量)，之后根據(jù)耐受性和療效可加量至100mgTID。為了降低HDL-C/TG:強(qiáng)化生活方式干預(yù)（減重、鍛煉及飲食改變）和血糖控制，或考慮其他治療生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)評估肥胖要以并發(fā)癥為出發(fā)點，而非單一BMIENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June2013.倍欣?改善腸道Incretin基因表達(dá)肥胖和糖尿病前期的管理關(guān)系到PRINCIPLESOFTHEAACEALGORITHMFORTHETREATMENTOFTYPE2DIABETESMELLITUS強(qiáng)化他汀治療，增加依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸Glinide或SU4,7半抑濃度*（IC50）（mmo/L）2012年2月改訂第5版.Minimizingriskofweightgainisalsoapriority.2012ADA/EASD立場聲明手術(shù)治療（BMI≥35kg/m2）：強(qiáng)化他汀治療，增加依澤替米貝&/或考來維侖&/或煙酸2012ADA/EASD立場聲明區(qū)別于其他指南，有哪些亮點？VandeLaarFA,LucassenPLBJ,AkkermansRP,etal.再次印證了階梯式治療的不合理之處5%,inpatientonDualTherapy,insulinshouldbecondidered高血糖的生活方式干預(yù)，藥物治療和胰島素管理阿卡波糖劑量大于50mgtid時

抑制更多淀粉酶產(chǎn)生副作用，但療效未增加VandeLaarFA,LucassenPLBJ,AkkermansRP,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Apr18;(2):CD003639.對30項阿卡波糖的試驗進(jìn)行系統(tǒng)分析-0.5-1.025mgtid50mgtid100mgtid200mgtid300mgtid-0.5-0.9-0.8-0.8-0.8相對應(yīng)的副反應(yīng)OR值（vs安慰劑）1.62.9

4.1

7.0

8.3HbA1c降低（%）阿卡波糖100mgtid相對于50mgtid

不良反應(yīng)脫落率大幅上升1.ActaDiabetol（1998）35：34-40.一項雙盲，安慰劑對照國際研究，以阿卡波糖作為一線治療的2型糖尿病患者（n=495）為研究對象，治療24周，觀察阿卡波糖量效關(guān)系。630不良反應(yīng)脫落率（%）安慰劑阿卡波糖25mgtid阿卡波糖50mgtid阿卡波糖100mgtid阿卡波糖200mgtid90%1%1%6.1%3.1%倍欣?胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿卡波糖1.來自倍欣?在日本申請上市時的研究報告.2.來自拜唐蘋?在日本申請上市時的研究報告.

倍欣?1阿卡波糖2副作用調(diào)査病例數(shù)965603副作用發(fā)生率15.96%56.38%總結(jié)2013AACE綜合管理指南：細(xì)致推薦，全面管理AGI全面契合2013AACE新理念，位列一線用藥倍欣?是更好的α-糖苷酶抑制劑，一線使用降糖無憂謝謝！2013AACE治療首要原則

低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化1.AACEConsensusStatement.ENDOCRINEPRACTICEVol19(Suppl2)May/June20131.低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化PRINCIPLESOFTHEAACEALGORITHMFORTHETREATMENTOFTYPE2DIABETESMELLITUSMinimizingriskofhypoglycemiaisapriority.Itisamatterofsafety,adherence,andcost.Minimizingriskofweightgainisalsoapriority.Ittooisamatterofsafety,adherence,andcostAGI降HbA1c達(dá)1%1.陸菊明.中華內(nèi)分泌代謝雜志2009;25(2):2a-6-8.降糖-0.5-1.0-1.5HbA1c下降幅度（%）西方人中國人-0.5~-0.8%-1.3~-1.7%α-糖苷酶抑制劑治療AGI在糖尿病治療新領(lǐng)域的優(yōu)勢同樣引人注目AGI除已熟知的優(yōu)勢外，同時在糖尿病治療研究新領(lǐng)域也具有良好表現(xiàn)，特別是對腸促胰素GLP-1的調(diào)節(jié)作用糖尿病治療新領(lǐng)域：對腸促胰素GLP-1的研究倍欣?可升高活性GLP-1水平長期給藥可降低DPP-4水平倍欣?總GLP-1分泌增加GLP-1:glucagon-likepeptide(GLP)-1(胰高血糖素樣多肽-1)活性GLP-1增加臨床研究證實：

倍欣?升高活性GLP-1濃度1.NaritaT,YokoyamaH,YamashitaR,etal.DiabetesObesMetab.2012Mar;14(3):283-7.0246810給藥前活性GLP-1AUC（pmol·hr/L)12周后8.510.1P＜0.05n=24n=24對2型糖尿病患者24例，每天餐前口服給藥伏格列波糖0.3mg，在給藥前和給藥后12周進(jìn)行飲食負(fù)荷試驗，檢測對腸促胰島素的影響。mean±SE2468100分鐘后（pmol/L)30分鐘后60分鐘后120分鐘后*給藥伏格列波糖12周后伏格列波糖給藥前P＜0.05（vs給藥前）活性GLP-1濃度0實驗設(shè)計：