：耐藥結(jié)核病患者密切接觸者預(yù)防性治療綜述

最新：耐藥結(jié)核病患者密切接觸者預(yù)防性治療綜述一、研究背景耐藥結(jié)核病(Drug-resistanttuberculosis,DR-TB)是當前全球性公共衛(wèi)生問題。實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的終結(jié)結(jié)核病的目標，通過實施預(yù)防性治療(implementingtuberculosispreventivetherapy,TPT)以減少DR-TB發(fā)生是重要措施之一。但因目前對開展DR-TB密切接觸者TPT方案不統(tǒng)一、效果和安全性證據(jù)缺乏，所以全球該領(lǐng)域TPT覆蓋率仍然較低。二、主要研究方法本文基于現(xiàn)有的證據(jù)、開展的臨床試驗以及指南，為DR-TB密切接觸者開展TPT提供最新的文獻綜述。三、主要研究結(jié)果.DR-TB密切接觸者TPT證據(jù)一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，47%的DR-TB的家庭密切接觸者被感染。一項觀察性研究顯示：利福平耐藥結(jié)核患者的家庭密切接觸者中，兒童結(jié)核感染和發(fā)病率高達57%;在家庭內(nèi)由母親傳染給孩子的比例甚至更高。對結(jié)核病患者家庭密切接觸情況評估，積極開展感染檢測并對可能獲益的結(jié)核潛伏感染者進行TPT0在一項模型研究顯示，相較于DR-TB,對藥物敏感結(jié)核患者的家庭密切接觸者管理在預(yù)防結(jié)核死亡方面往往可能會付出更多的努力，但其實DR-TB密切接觸者管理應(yīng)該作為全球抗擊結(jié)核的優(yōu)先考慮。.TPT有效性、安全性和成本效益按照藥理學(xué)原理，目前世界衛(wèi)生組織推薦TPT方案不可能對DR-TB感染者預(yù)防發(fā)病起到效果。然而，秘魯研究發(fā)現(xiàn)，異煙期對耐多藥結(jié)核密切接觸者預(yù)防發(fā)病上也能起到一定作用。有幾個包含1-3種藥物用于預(yù)防耐藥結(jié)核菌感染者發(fā)病的方案已開展了試驗，這些藥物有異煙月井、叱嗪酰胺、乙胺丁醇、氟嗟諾酮類和（或）乙硫異煙胺。一研究發(fā)現(xiàn)對DR-TB密切接觸者實施TPT可使結(jié)核病風(fēng)險降低90%,氟喋諾酮類聯(lián)合乙胺丁醇似乎是最有效的預(yù)防性治療方案。在巴基斯坦開展左氧氟沙星（莫西沙星）+乙胺丁醇（乙硫異煙胺）方案研究，納入的DR-TB密切接觸者兩年內(nèi)結(jié)核發(fā)病率降低65%。有Meta分析發(fā)現(xiàn)：所有治療方案的治療完成率只有68%,藥物毒性作用是導(dǎo)致治療中斷的主因。美國一項研究，26個孩子使用9個月左氧氟沙星+毗嗪酰胺方案，所有的治療者發(fā)生過藥物副反應(yīng),42%的因此停止治療。另一個評估左氧氟沙星+叱嗪酰胺方案研究中，所有參與者都發(fā)生了副作用并中止了治療。在上述Meta分析中，包含叱嗪酰胺方案似乎不良反應(yīng)發(fā)生率最高（平均66%），并且多數(shù)會導(dǎo)致治療的中斷（平均51%）。以氟嗟諾酮類為基礎(chǔ)方案（不含此嗪酰胺）顯示具有較高的副反應(yīng)（33%）,但較少導(dǎo)致TPT中斷（2%）,提示其副反應(yīng)較輕。臨床醫(yī)生們對耐藥性增強的擔(dān)憂也成為開展TPT的障礙。在大多數(shù)國家,為15歲以下兒童提供TPT治療對于預(yù)防新的結(jié)核病發(fā)生和降低結(jié)核病相關(guān)死亡率可能具有成本效益。止匕外，使用左氧氟沙星的方案比以德拉馬尼為基礎(chǔ)的TPT方案更具成本效益。其他研究也得出氟喋諾酮+乙胺丁醇組合具有成本效益，也有發(fā)現(xiàn)氟喋諾酮單一療法節(jié)省成本。前述Meta分析，相比不治療，耐多藥結(jié)核潛伏感染預(yù)防性治療具有成本效益。最具成本效益的方案是氟瞳諾酮類聯(lián)合乙胺丁醇，其次是單獨使用氟嘍諾酮類，以及叱嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇。在特定的年輕密切接觸者人群中，在有共病或結(jié)核負擔(dān)高地區(qū)，氟唾諾酮類單藥治療顯得更具成本效益。.現(xiàn)有預(yù)防性治療指南現(xiàn)有指南普遍認為DR-TB密切接觸者是需要治療的。每日服用以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的治療方案被最廣泛推薦用于成人和兒童。世衛(wèi)組織、歐洲疾病預(yù)防和控制中心（ECDC）、無國界醫(yī)生組織（MSF）的指南等對耐藥結(jié)核TPT方案難以統(tǒng)一。.預(yù)防性治療試驗現(xiàn)況表1.目前正在開展的三項關(guān)于耐藥結(jié)核的TPT研究序號地區(qū)/國家研究類型研究對象試驗組藥物對照組藥物1越南安慰劑對照、隨機、雙盲試驗>15歲耐藥結(jié)核接觸者3344例左氧氟沙星安慰劑2南非III臨床期試驗小于5歲耐多藥結(jié)核接觸兒童1556名左氧氟沙星安慰劑3印度等12個國家國際多中心、開放標簽III期試驗?zāi)投嗨幗Y(jié)核家庭接觸者5610例德拉馬尼異煙朧、研究結(jié)論DR-TB接觸者TPT高質(zhì)量證據(jù)缺乏。目前正在進行的三個隨機對照臨床試驗可能會發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病預(yù)防的最佳方法?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，基于氟瞳諾酮類的TPT方案是安全、有效和具有成本效益的。事實上，所有指南都建議對耐藥結(jié)核患者的接觸者開展TPT,主要是使用氟嗤諾酮類或氟噬諾酮類與另一種藥物的聯(lián)合使用。然而，這仍面臨重大挑戰(zhàn)：一是對于廣泛耐藥結(jié)核密