骨質(zhì)疏松的藥物治療課件

骨質(zhì)疏松的藥物治療

（Drugs）贛州市人民醫(yī)院1防治骨質(zhì)疏松藥物基礎(chǔ)用藥抑制骨吸收

促進(jìn)骨形成

的藥物

的藥物

鈣劑（Calcium）雙膦酸鹽（BPs）氟制劑

維生素D降鈣素（Calcitonin）

PTH

雌激素（HRT）

SERMS

2基礎(chǔ)治療—鈣劑和維生素D鈣對(duì)骨骼的作用是骨骼礦化的底物鈣攝入增加可以抑制甲狀腺激素（PTH）的分泌鈣劑的非骨骼效應(yīng)：

預(yù)防結(jié)腸、直腸癌的發(fā)生調(diào)節(jié)血壓預(yù)防妊高癥和子癇的發(fā)生趨鉛效應(yīng)預(yù)防腎結(jié)石3我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定成人每日鈣攝入推薦量800mg(元素鈣含量）是獲得理想骨峰值，維護(hù)骨健康的適宜劑量；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣推薦劑量為1000mg，我國(guó)老年人平均每日從飲食中獲鈣約400mg，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為500-600mg。鈣劑應(yīng)與其他治療藥物聯(lián)用，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以代替其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。4鈣元素含量碳酸鈣（40%）》√氯化鈣（27%）》枸櫞酸鈣(21%)》乳酸鈣(13%)》葡萄糖酸鈣(9%)5鈣劑：鈣爾奇D600（鈣600mg+維生素D125IU）

迪巧（鈣300mg+維生素D100IU）

用法：1片QD或BID

注：在進(jìn)餐時(shí)服用較佳

鈣劑（calcium）6注意事項(xiàng)需同其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用嚼碎服用，最好在進(jìn)餐時(shí)或進(jìn)餐后服用，因進(jìn)餐后胃酸分泌增加過(guò)量服用可發(fā)生高鈣血癥、堿中毒及腎功能不全禁忌癥：高鈣血癥、高尿酸血癥

7維生素D：升高骨密度

同時(shí)可以防止跌倒

陽(yáng)光（紫外線）

皮膚VD3食物liver1α-D325(OH)D3kidney1α-OH化酶1，25（OH）2D390%8維生素D的生理作用腸道：促進(jìn)腸鈣的吸收，調(diào)節(jié)鈣磷代謝骨代謝：促進(jìn)骨形成腎臟：通過(guò)↑血鈣來(lái)抑制PTH的分泌調(diào)節(jié)神經(jīng)-肌肉的協(xié)調(diào)性，增加肌力9日照時(shí)間短腎功能減退腸道吸收功能下降補(bǔ)充活性維生素D能顯著減少老年人跌倒的幾率！活性維生素D對(duì)老年性骨質(zhì)疏松尤為重要10活性維生素D的種類(lèi)維生素D種類(lèi)阿法骨化醇(1（OH）D3)骨化三醇（1，25（OH02D3）商品種類(lèi)立慶（國(guó)產(chǎn)）萌格旺（日本株氏會(huì)社）阿法迪三（以色列）羅蓋全（羅氏）蓋三醇（青島）規(guī)格0.25ug*20片0.25ug*10粒（68.9元）用法0.5-1.0ugQD0.25ugBID注意事項(xiàng)每三個(gè)月監(jiān)測(cè)血鈣及24小時(shí)尿鈣，服藥期間出現(xiàn)血鈣或尿鈣升高，迅速停藥以使得血鈣降至正常，然后以末次劑量減半給藥。11不良反應(yīng)與禁忌

便秘尿路刺激癥狀高鈣血癥皮疹胃腸道反應(yīng)高鈣血癥原發(fā)性甲旁亢多發(fā)性結(jié)石不良反應(yīng)禁忌癥12雙膦酸鹽（bisphosphonates)發(fā)展史：由洗滌用品發(fā)展而來(lái)近三十年發(fā)展為OP治療藥物作用機(jī)制：抑制破骨細(xì)胞的骨吸收能力促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡目前是骨質(zhì)疏松治療的一線藥物13R1

=–OH,

R2=–CH2

利塞膦酸鹽膦酸基團(tuán)是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1

=–OH,R2

=–(CH2)2NH2

帕米膦酸鹽R1

=–OH,

R2

=–(CH2)3NH2

阿倫膦酸鹽NR1

=–OH,R2

=–CH2

唑來(lái)膦酸鹽NNR2R1COHPR2

基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1

基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力雙膦酸類(lèi)藥物的功能基團(tuán)OOHOHOHOPR2R1R2

基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1

基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力C14雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展1970198019902000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強(qiáng)的抗骨吸收效果，效果強(qiáng)于依替膦酸約10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759長(zhǎng)期使用會(huì)影響骨礦化骨折危險(xiǎn)性15雙膦酸鹽藥物作用機(jī)制釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBP雙膦酸鹽藥物療效強(qiáng)弱取決于藥物對(duì)破骨細(xì)胞FPP合成酶抑制作用強(qiáng)弱藥物與骨組織表面結(jié)合力強(qiáng)弱雙膦酸鹽藥物療效持續(xù)性取決于藥物經(jīng)過(guò)代謝循環(huán)再次被骨組織利用與骨表面結(jié)合藥物在骨組織的局部循環(huán)16雙膦酸鹽的種類(lèi)種類(lèi)特點(diǎn)作用特點(diǎn)第一代BPs羥乙膦酸鹽氯甲雙膦酸鹽不含氮原子長(zhǎng)期使用會(huì)影響骨礦化骨折危險(xiǎn)性大第二代BPs阿侖膦酸鹽（福善美）帕米膦酸鹽含氮原子作用強(qiáng)度是第一代BPs的100-1000倍第三代BPs利塞膦酸鹽唑來(lái)膦酸鹽（含二個(gè)氮原子）含氮原子的碳環(huán)化合物目前作用最強(qiáng)的BPs17阿倫磷酸鈉：福善美（默沙東）藥品規(guī)格：10mg，70mg用法：一日一次，一次10mg，

一周一次，一次70mg√

注意事項(xiàng)：應(yīng)在清晨用一滿杯白水送服，（其他飲料包括礦泉水會(huì)降低藥物的吸收）服用后臥床休息，半小時(shí)后再進(jìn)食。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，食道炎、食道糜爛、食道潰瘍，肌肉疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，皮疹18雙磷酸鹽治療的依從性

長(zhǎng)期缺乏癥狀治療期較長(zhǎng)復(fù)雜的服藥方法上消化道刺激癥狀依從性差從開(kāi)始治療不足50%

療程>1個(gè)月，依從性僅20%19三代BPs：唑來(lái)磷酸鹽一年一次能否提高依從性？20唑來(lái)膦酸鹽獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)一年一次使用方便：

唯一通過(guò)每年單次靜脈給藥的雙膦酸鹽21高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少?gòu)浬ⅲＡ粼诠墙M織表面BPBPBPBP被破骨細(xì)胞吸收的藥物通過(guò)循環(huán)后再吸附作用BP局部低脫離BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后幾個(gè)月內(nèi)組織液中仍可檢測(cè)到雙膦酸類(lèi)藥物獨(dú)特雙氮結(jié)構(gòu)使唑來(lái)膦酸與骨礦鹽具有強(qiáng)大結(jié)合力，從而具有更長(zhǎng)作用周期:藥物在骨組織的循環(huán)

使密固達(dá)具有長(zhǎng)久療效22注意事項(xiàng)23降鈣素（calcitonin)Calcitonin是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的一種32肽作用機(jī)理：骨骼：抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收促進(jìn)骨骼吸收血漿中的鈣對(duì)抗PTH對(duì)骨骼的吸收作用腎臟：抑制腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收腸道：可抑制腸道對(duì)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯的鎮(zhèn)痛作用——優(yōu)勢(shì)24降鈣素鎮(zhèn)痛的機(jī)制

對(duì)于骨質(zhì)疏松以及骨腫瘤導(dǎo)致的骨痛鎮(zhèn)痛效果明顯中樞神經(jīng)系系統(tǒng)抑制骨吸收減少骨溶解抑制炎癥反應(yīng)減少前列腺素的合成升高β內(nèi)啡肽調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降鈣素25降鈣素的品種品種鮭魚(yú)降鈣素鰻魚(yú)降鈣素商品名密鈣息（法國(guó)諾華）益蓋寧（旭化成）規(guī)格針劑：50IU/瓶鼻噴劑4400IU/支不詳用法針劑：每日一次，依據(jù)病癥的嚴(yán)重程度，每次50-100IU或隔日100IU。鼻噴劑：每日或隔日200

IU。不詳26

優(yōu)點(diǎn)：療效肯定、止痛迅速、輕度增加BMD1%-5%

缺點(diǎn)：降鈣素治療骨質(zhì)疏松的優(yōu)劣勢(shì)分析※降低骨折風(fēng)險(xiǎn)療效不確切※容易耐藥致療效降低（脫逸現(xiàn)象）※可以引起低血質(zhì)鈣和低血鈣所致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),進(jìn)而增加骨質(zhì)吸收和進(jìn)行性骨質(zhì)丟失※為多肽類(lèi)激素，有休克可能，應(yīng)做皮試27鼻噴霧鮭魚(yú)降鈣素治療一年可使腰椎骨礦密度輕度提高1.0-1.5%,且僅有200IU劑量給藥組的椎骨骨折發(fā)生率減少約21%,不能提高股骨頸的骨密度,也不能降低非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn).由于相對(duì)較弱的抗骨折效力,降鈣素一般不作為一線骨質(zhì)疏松癥藥物治療,只作為緩解脆性骨折引起的疼痛治療.“預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)生”隨機(jī)對(duì)照研究15項(xiàng)薈萃分析表明28不良反應(yīng)常見(jiàn)——惡心、嘔吐、頭暈和面部潮紅。偶見(jiàn)——多尿、寒戰(zhàn)，必要時(shí)可暫時(shí)性減少藥物劑量。罕見(jiàn)——局部或全身性過(guò)敏反應(yīng)。

29注意事項(xiàng)皮試：取0.2ml，用生理鹽水稀釋至1ml，皮下注射0.1ml（約1單位），觀察15分鐘，注射部位不超過(guò)中度紅色為陰性，超過(guò)中度紅色為陽(yáng)性。使用前使用足量的鈣劑和維生素D，以免在用藥過(guò)程中出現(xiàn)低鈣血癥長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)“脫逸”現(xiàn)象——受體的下調(diào)。30雌激素（HRT）31人體的骨量變化規(guī)律男性-20~-30%女性-35~-50%絕經(jīng)后女性雌激素水平銳減，是絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的最主要原因32HRT的利與弊：2002以后風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌 心臟事件 中風(fēng) 肺栓塞膽囊疾?。渴芤娼^經(jīng)癥狀泌尿生殖道萎縮骨質(zhì)疏松結(jié)腸癌老年癡呆?33

雌激素的應(yīng)用絕經(jīng)早期有絕經(jīng)癥狀低劑量，短期用用藥前評(píng)估禁忌癥用藥期安全性監(jiān)測(cè)34雌激素的種類(lèi)和推薦劑量雌激素種類(lèi)推薦劑量使用方法結(jié)合雌激素（倍美力）0.625mg/d口服，每天一次17-β雌二醇-皮貼片0.05mg/d每3-4天一貼微?；?7-β雌二醇-口服1-2mg/d口服，每天一次17-β雌二醇凝膠1.5-3mg/d每日皮膚涂抹一次替勃龍（利維愛(ài)）2.5mg/d口服，每日一次35HRT方案1單用雌激素：僅適用于子宮切除的患者2雌、孕激素聯(lián)合使用序貫療法：適用于子宮完整的女性聯(lián)合療法：適合于年齡教大的女性3單用孕激素4合用雄激素：增強(qiáng)肌肉力量，增加骨密度36雌激素（HRT）禁忌癥：

妊娠陰道出血懷疑有乳腺癌已知或懷疑與性激素相關(guān)的腫瘤合并血栓栓塞性疾病嚴(yán)重肝腎功能障礙血卟啉病、耳硬化癥腦膜瘤37慎用：

子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜增生史尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓有血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥

SLE

乳腺良性疾病乳腺癌家族史38注意事項(xiàng)實(shí)施HRT前需全面了解患者的病史及家族史用藥前需行血壓測(cè)定、肝腎功能的監(jiān)測(cè)、血糖及血脂測(cè)定，乳腺檢查及婦科檢查。如出現(xiàn)非正常子宮出血，排除惡性腫瘤后應(yīng)降低劑量HT期間患子宮平滑肌的可能增大，需6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次手術(shù)后血栓栓塞危險(xiǎn)增大，需要在手術(shù)4周前中斷嚴(yán)密觀察：哮喘、癲癇、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛等39不是雌激素、孕激素或其它激素結(jié)合在雌激素受體上在有些組織上有雌激素樣作用在有些組織上有阻斷雌激素的作用SERM

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物40定義：是一類(lèi)必須和雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用的化合物，可以模擬雌激素的作用。代表藥物：雷洛昔芬骨骼的作用：降低椎體骨折的發(fā)生率，保持骨量和增加骨密度顯著降低總膽固醇和LDL膽固醇對(duì)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜無(wú)刺激作用對(duì)乳腺組織無(wú)刺激作用41用法：每日口服1片（以鹽酸雷洛昔芬計(jì)60mg），可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制。老年人無(wú)需調(diào)整劑量。42不良反應(yīng)血栓栓塞事件血管擴(kuò)張（潮熱，不適合更年期癥狀嚴(yán)重的患者）小腿痛性痙攣

43禁忌癥

1可能妊娠的婦女

2正在或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者

3對(duì)雷洛昔芬或片中所含的任何成份過(guò)敏。

44骨形成藥物PTH相關(guān)肽

小劑量、間斷性可以促進(jìn)骨形成種類(lèi)：hPTH-（1-34）——FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市

hPTH-（1-38）

hPTH-（1-84）臨床研究45甲狀旁腺素(PTH1-34)作用機(jī)理

甲狀旁腺素為84個(gè)氨基酸的多肽,它能加強(qiáng)骨細(xì)胞溶解骨鈣的作用和破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)的作用,同時(shí)促進(jìn)骨細(xì)胞形成和礦化骨的作用.這樣骨鈣可以不斷的釋出以維持血鈣水平,舊骨得以不斷地被新骨更換.

46甲狀旁腺素(PTH1-34)的療效用PTH1-3420mg治療`18個(gè)月,可增加脊柱BMD大約`10%用PTH1-3420mg治療`18個(gè)月,降低脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)約65%用PTH1-3420mg治療`18個(gè)月,降低非脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)約53%

47甲狀旁腺素(PTH1-34)的療效2001年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后和男性骨質(zhì)疏松癥治療

雖然有廣闊前景，但作用機(jī)理、合理有效的給藥時(shí)間、劑量、安全性尚不明顯。48氟化物