抗血小板共識解讀

抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(2012更新版）

共識主要內(nèi)容一.流行病學(xué)二.阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制三.抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點四.長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防五.PPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用六.抗血小板藥物消化道損傷的處理七.抗血小板治療患者的內(nèi)鏡治療八.長期隨訪阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗血栓治療的基石，阿司匹林每治療1000例患者每年減少19例嚴重心腦血管事件發(fā)生。小劑量阿司匹林也可導(dǎo)致消化道損傷，平均每5000例接受阿司匹林治療的患者中出現(xiàn)1例嘔血，而導(dǎo)致致命性消化道損傷比例很低。對消化道損傷高風(fēng)險人群注意評估是否有必要服用阿司匹林進行一級預(yù)防。一.流行病學(xué)1阿司匹林一級預(yù)防可顯著降低嚴重血管事件的發(fā)生Lancet.

2009May30;

373(9678):1849–186095000人，6個研究單位1阿司匹林一級預(yù)防：胃腸道出血率很低累積發(fā)生率%

1000例患者每年增加的致命性胃腸道出血試驗ASA對照

P出血例數(shù)ASA(n)對照BDT2.61.6<.05

1.7

3

3PHS1.51.30.08

0.4

1

0TPT1.70.8NR

1.3

0

1HOT0.80.4NR

1.1

5

3PPP0.80.4NR

1.5

0

0WHS4.63.8<.05

NR

2

3

BMD：英國男性醫(yī)生試驗；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；TPT：血栓預(yù)防試驗；

HOT：高血壓最佳治療國際研究；PPP：一級預(yù)防方案;

WHS:女性健康研究每1000例患者服用1年阿司匹林增加1例消化道出血且多發(fā)生在出血傾向、潰瘍病、中重度肝病等患者1

出血性事件總發(fā)生率發(fā)生率比率IRR服用阿司匹林者5.58/1000患者年（95%CI5.39—5.77）

1.55未服用者3.60/1000患者年（95%CI3.48—3.72)（95%CI1.48—1.63）結(jié)論：基于人群的隊列研究，服用阿司匹林與胃腸道大出血

或腦出血風(fēng)險增加呈顯著相關(guān)。1186425名低劑量阿司匹林≤300mg服用患者，等數(shù)量不服藥匹配者中位隨訪期5.7年(意大利某地區(qū)衛(wèi)生機構(gòu)410萬公民)阿司匹林一級預(yù)防：胃腸道出血風(fēng)險AJAJJAMA.2012;307(21):2286-94小劑量阿司匹林對胃腸道損傷WorldJGastroenterol.2013Mar21;19(11):1673-821Chest.2012Feb;141(2Suppl):e637S-68S1抗血小板藥物消化道損傷專家共識ADP受體拮抗劑（如氯吡格雷）可加重消化道損傷。1與單用阿司匹林相比雙抗治療上消化道出血率增加

Trenk.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2009;47(1):1-10.患者比例（%）消化道出血嚴重出血患者比例（%）一項包含24個隨機對照試驗的薈萃分析，評價消化道出血發(fā)生率與長期阿司匹林使用的關(guān)系1消化道出血患者與雙抗治療呈時間依賴性所有消化道出血上消化道出血下消化道出血00.511.522.5100%

99%

98%97%

96%

95%無消化道出血事件(%)ArroyoR,etal.Heart.2012;98:718-723年一項觀察研究，1219名PCI治療患者接受雙抗和/或PPI治療，隨訪記錄消化道出血的發(fā)生情況1消化道出血增加雙抗治療患者的死亡率死亡患者比例(%)上消化道出血無上消化道出血P=0.024一項觀察研究，1219名PCI治療患者接受雙抗和/或PPI治療，隨訪記錄消化道出血及死亡發(fā)生情況ArroyoR,etal.Heart.2012;98:718-7231

二.阿司匹林致消化道損傷的機制2阿司匹林對黏膜的保護作用血流量，黏液和HCO3-合成/分泌前列腺素合成環(huán)氧化酶（COX）白三烯等細胞毒性物質(zhì)釋放直接刺激GI黏膜其他因素：如HP感染等消化道黏膜損傷NSAIDs原有潰瘍出血危險性急性、淺表性胃黏膜糜爛出血慢性潰瘍大劑量、長時間較大劑量

小劑量

抑制PG合成

直接損傷黏膜損傷Attackfactors-NSAIDs

2氯吡格雷致消化道損傷的機制

非競爭性抑制ADP受體血小板聚集促血管生成因子合成血小板源性生成因子釋放血管內(nèi)皮生長因子合成新生血管形成胃腸黏膜損傷修復(fù)受阻其他因素：如HP感染消化道損傷加劇、出血J.Am.Coll.Cardiol.2008;52;1502-15172三.抗血小板藥物所致消化道損傷臨床表現(xiàn)及特點3常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、

嘔血、黑便等。常見病變：食管炎、胃腸道糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔及消化道出血等。潰瘍特點：用藥史；

老年女性多見；

多為無痛性：50%-80%

GU較DU更多見；

易發(fā)生出血及穿孔。阿司匹林長期使用的最佳劑量為75-100mg/d,小劑量阿司匹林也可導(dǎo)致消化道損傷，不同劑型阿司匹林引起消化性潰瘍及消化道出血的危險無明顯差異?？寡“逅幬锼孪罁p傷專家共識3阿斯匹林抗血小板治療胃腸道損傷3氯吡格雷抗血小板治療患者中的上消化道病變P=0.366P=0.004P=0.040P=0.027內(nèi)鏡檢查215例胃十二指腸病變T.J.Tsai,etal.IournaloftheFormosanMedicalAssociation20123氯吡格雷和阿司匹林所致消化性潰瘍的特點阿司匹林(n=26)

%氯吡格雷(n=41)%P大小(mm)7±3.111±7.10.001大小0.044<1cm69.241.5>1cm30.858.5數(shù)目0.767單發(fā)19.224.4多發(fā)80.875.6部位0.341胃潰瘍69.278十二指腸潰瘍15.44.9復(fù)合潰瘍15.417T.J.Tsai,etal.IournaloftheFormosanMedicalAssociation2012氯吡格雷及阿司匹林使用者中的大部分消化性潰瘍?yōu)槲笣?LuisA,etal.RiskofUpperGastrointestinalComplicationsAmongUsersofTraditionalNSAIDsandCOXIBsintheGeneralPopulation.Gastroenterology2007;132:498–506服藥后月1月至1年內(nèi)為消化道損傷的高發(fā)階段消化道

副作用與用藥時間有關(guān)3用藥時間和UGIB的危險性

用藥時間OR95%CI31-90day15.86.8-36.8>1year3.12.5-3.8LanasA,etal.Gut2006;55:1731-83服藥初3個月是消化道副作用高發(fā)期Lanasetal.Gut2006;55:1731-8上消化道出血的相對危險度（OR)ASA服用時間3阿司匹林所致消化道損傷與劑量相關(guān)上消化道出血的相對危險度劑量Lanasetal.Gut2006;55:1731-8建議---最低有效劑量3WalkerJ,etal.InteractCardiovascThoracSurg.2007FranciscoJdeAbajo.BMCClinicalPharmacology2001消化道副作用與Aspirin劑型無關(guān)平片腸溶片泡騰片RR值(<325mg)不同劑型上消化道出血的危險性GICUGIBGIP不同劑型上消化道出血/穿孔的危險性腸溶片較平片對胃黏膜的直接損傷作用明顯降低，但沒有臨床證據(jù)表明應(yīng)用泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險3高齡患者更易發(fā)生胃腸道副作用

255390位使用NSAID或小劑量阿司匹林（75mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)年齡>65歲的患者發(fā)生率更高A.S.Taha,etal.AlimentPharmacolTher2008,878–853

75歲以上高齡人群發(fā)生GI穿孔30天內(nèi)死亡率最高TahaAS,etal.AlimentPharmacolTher.20083消化道潰瘍史是發(fā)生副作用的獨立危險因素A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-7863HP感染加重胃腸道損傷多個病例對照臨床研究提示：HP是服用小劑量阿司匹林患者潰瘍和潰瘍出血的重要危險因素A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-7863消化性潰瘍發(fā)生比例（%）NSAIDS服用者（16個研究，1625人）潰瘍出血風(fēng)險增加倍數(shù)6個研究，1297人Lancet.2002Jan5;359(9300):14-22.HP感染和服用NSAIDS對消化性潰瘍發(fā)生的影響Meta分析3長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4規(guī)范抗血小板治療的適應(yīng)證，對消化道損傷高風(fēng)險的人群注意評估是否有必要服阿司匹林進行一級預(yù)防。對于長期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)篩查并根除HP，可聯(lián)合應(yīng)用PPI或H2RA進行防治，首選PPI。年齡>=65歲消化道潰瘍或出血病史合并HP感染聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者識別消化道出血的高危人群4評估抗血小板治療的適應(yīng)癥評估消化道出血的風(fēng)險（符合下列>=1項）：消化性潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預(yù)防性使用PPI或H2RA檢測HP，如陽性則給予治療下列>=2項危險因素：年齡>=65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流病

是否減少抗血小板治療患者消化道損傷處理流程4

2008年ACCF、ACG和AHA聯(lián)合共識推薦:有潰瘍病史的患者，在開始進行長期抗血小板治療之前，檢測并根除幽門螺桿菌。

DeepakLetal.Circulation.2008;118:1894-19094AlimentPharmacolTher2005;21:1411–1418.HP根除對服用NSAIDS病人預(yù)防消化性潰瘍作用Meta分析4PPI有效預(yù)防NSAID消化性潰瘍的發(fā)生（VENUS研究）4PPI制劑減少雙抗患者消化道出血一項基于人群的、巢式病例對照研究，共包括2049個UGIB和20,000個對照者，對比一般人群和抗血栓及抗炎人群采取不同措施預(yù)防上消化道出血的療效KueiyuJoshualin,etal.Gastroenterology.2011;141:71–79.4Endoscopiclesionsat12weeksFAMOUS試驗：H2RA對服用小劑量阿司匹林

病人消化道黏膜的保護Lancet2009;374:119-125服用LDA的患者，分為法莫替?。?04人）組和安慰劑(200人)組，隨訪12周4FAMOUS研究結(jié)果

進展為PU和/或EE者，法莫替丁組：安慰劑組=5.4%vs32.5%;OR=0.12,95%CI0.06–0.23;p<0.000115%3.4%OR,0.20,95%CI0.09–0.47;p=0.0002);8.5%0.5%OR0.05,0.01–0.40;p=0.0045)TahaAS,etal.Lancet2009;374:119-125法莫替丁對服用LDA的患者可預(yù)防胃十二指腸潰瘍和糜爛性食管炎Primaryendoscopicendpointsat12weeks4Gastroenterology.2011;141:71–79.PPI優(yōu)于H2RAPPI和H2RA降低抗血栓及抗炎病人消化道出血風(fēng)險4指南/專家共識推薦：抗血小板治療及NSAID

使用人群應(yīng)用PPI降低消化道出血風(fēng)險PPIs降低上消化道出血風(fēng)險，推薦存在多種消化道出血風(fēng)險因素但需進行抗血小板治療的患者使用PPIsDeepakL.Bhatt,etal.Circulation.2008;118:1894-1909.2.NeenaS.Abraham,etal.Circulation.2010;122:2619-2633.1.

GlennN.Levine.JAmCollCardiol.2011;58:2550–83.4

雙聯(lián)抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個月，此后可換用H2RA或間斷使用PPI。4長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷預(yù)防CurrOpinGastroenterol.2012Nov;28(6):615-20長期使用PPI可能的副作用B12缺乏低鎂血癥反彈酸分泌過多急性間質(zhì)性腎炎胃類癌心血管疾病風(fēng)險（氯吡格雷相互作用）骨折腸道感染呼吸道感染4五.PPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用5服用氯吡格雷的患者需聯(lián)合使用PPI時，盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。蘭索拉唑CYP2C19羥基-蘭索拉唑磺基-蘭索拉唑CYP3A4AlimentPharmacolTher.1999Aug;13(Suppl3):27-36.不同PPI制劑在體內(nèi)經(jīng)P450代謝途徑不同雷貝拉唑硫醚非酶代謝磺基-雷貝拉唑雷貝拉唑去甲基-雷貝拉唑CYP2C19CYP3A43-羥基-奧美拉唑5-O-乙基-奧美拉唑磺基-奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A45-羥基-奧美拉唑羥磺基奧美拉唑CYP3A4CYP2C19泮托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物磺基-泮托拉唑CYP3A4磺基轉(zhuǎn)移酶硫酸泮托拉唑5氯吡格雷在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶P450代謝途徑JACCCardiovascInterv2011;4:365-3805在使用氯吡格雷的患者中，不同PPI對主要心血管事件的影響不一致的Meta分析55不同PPI對氯吡格雷使用者的主要心血管事件影響5不同PPI對氯吡格雷使用者的主要心血管事件影響埃索美拉唑或奧美拉唑與氯吡格雷同時應(yīng)用較右旋蘭索拉唑或蘭索拉唑更明顯降低了氯吡格雷的血小板抑制功能。5奧美拉唑降低雙抗治療抗血小板聚集的療效10080

60

40200NSP<0.0001奧美拉唑安慰劑血小板反應(yīng)指數(shù)(%)第1天第7天-43.3-32.60-10-20-30-40-50-60-70P<0.0001奧美拉唑安慰劑RCT研究：124名患者接受冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后服用阿司匹林(75mg/天)和氯吡格雷(負荷劑量繼以75mg/天)，隨機接受奧美拉唑20mg/天(N=64)或安慰劑(N=60)7天，通過測定血小板反應(yīng)指數(shù)評估氯吡格雷療效MartineGilard,etal.JAmCollCardiol.2008血小板反應(yīng)指數(shù)變化(%)5歐洲醫(yī)藥管理局(2010.3)關(guān)于氯吡格雷與PPI制劑相互作用發(fā)表公開聲明PPI制劑與氯吡格雷聯(lián)合使用中，只有奧美拉唑和埃索美拉唑不被推薦使用EUROPEANMEDICINESAGENCY.2010.352010年10月FDA再次提醒

避免氯吡格雷與奧美拉唑合用/Drugs/DrugSafety/ucm231161.htm5抗血小板治療及防治消化道出血的主要研究結(jié)果及推薦意見StatementsoftheMalaysian,2012(JournalofDigestiveDiseases2013)A.抗血小板治療的說明

1.在急性冠脈綜合征（ACS）和冠脈介入治療（PCI）患者中，氯吡格雷和阿司匹林

治療在減少心血管事件上優(yōu)于單獨使用阿司匹林，但雙抗治療增加了大出血的風(fēng)險。

2.應(yīng)用普拉格雷或替卡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙抗治療較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林更能有效

預(yù)防PCI后的ACS患者出現(xiàn)重大心血管事件，但同時也增加了大出血的風(fēng)險。B.

抗血小板治療與消化道出血1.抗血小板藥物增加消化道出血的風(fēng)險2.對阿司匹林誘發(fā)潰瘍的一、二級預(yù)防中，PPIs效果優(yōu)于H2RA3.對具有GI出血高風(fēng)險患者，在開始長期阿司匹林治療前，推薦進行HP檢查及根除治療4.對正進行阿司匹林治療的患者，HP根除后，繼續(xù)PPIs維持治療能更好預(yù)防潰瘍再出血5.有上消化道出血史的患者，為預(yù)防潰瘍再出血，抗血小板治療同時應(yīng)加上PPIs治療6.對具有消化道出血高風(fēng)險的患者，如果需要抗血小板，應(yīng)進行長期PPIs治療C.PPI-氯吡格雷的相互作用1.體外研究發(fā)現(xiàn)PPIs通過CYP2C19途徑抑制氯吡格雷的活性2.到底哪種PPI與氯吡格雷相互作用更明顯，目前尚無一致的結(jié)論D.出血后仍推薦抗血小板治療

1.雖然存在消化道出血風(fēng)險，仍推薦早期應(yīng)用阿司匹林以減低心血管事件的致死率內(nèi)容與單用氯吡格雷比較P值臨床意義血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI）更低P<0.00001聯(lián)合應(yīng)用PPI可降低氯吡格雷體內(nèi)藥效學(xué)，即降低其抗血小板作用ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用更低P=0.003P2Y12反應(yīng)單位（PRU）更高P=0.0002氯吡格雷抵抗更高OR:2.49(95%CI:1.49–4.14)主要不良心血管事件無統(tǒng)計學(xué)差異OR:1.07(95%CI:0.44–2.59)沒有足夠的證據(jù)表明聯(lián)合應(yīng)用PPI和氯吡格雷能增加主要不良心血管事件的風(fēng)險胃腸道不良事件顯著降低OR:0.16(95%CI:0.04–0.62)RCT研究表明PPI與氯吡格雷聯(lián)用可降低胃腸道事件發(fā)生JieChen,etal.Clin.Cardiol.2013PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響RCTs研究薈萃5JeremiahP.D.CurrOpinCardiol2012PPI對氯吡格雷抗血小板作用有影響的臨床證據(jù)JeremiahP.D.CurrOpinCardiol2012PPI對氯吡格雷抗血小板作用無影響的臨床證據(jù)

對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。6六.抗血小板藥物消化道損傷的處理…復(fù)發(fā)潰瘍出血發(fā)生率（%）隨訪（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）………024681012246810氯吡格雷0.7%8.6%ChanFK,etal.NEnglJMed.2005Jan20;352(3):238-44.1/159+11.3倍P=0.0016有出血史的患者,

ASA＋PPI效果優(yōu)于氯吡格雷抗血小板藥物消化道損傷的處理6發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險出血穩(wěn)定后盡早恢復(fù)抗血小板治療Inpatientswhoreceivelow-doseASAanddevelopacuteulcerbleeding,ASAtherapyshouldberestartedassoonas

theriskforcardiovascularcomplicationisthoughttooutweightheriskforbleeding.(Agree,100%[Vote:a,70%;b,30%].Grade:Moderate,1b,“doit”)Amongaspirinuser