第二章藥物設(shè)計原理和方法

目的:獲得供臨床應用的新藥；用作藥理探針，用于基本藥理和生理現(xiàn)象的研究,以加深對先導分子在基本生物學中的認識主要途徑：生物電子等排、環(huán)類似物、烴鏈同系化及環(huán)大小位置異構(gòu)體、立體異構(gòu)與幾何異構(gòu)體、先導物的碎片類似物、改變原子間距等當前第1頁\共有119頁\編于星期六\16點1.環(huán)類似物將剛性結(jié)構(gòu)部分引入柔性分子中，使分子整體或局部成為剛性結(jié)構(gòu)，從而使藥效基團固定在有利于與受體結(jié)合的特定空間位置，并使整個分子處于優(yōu)勢構(gòu)象狀態(tài)，以增強類似物的藥理活性當前第2頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第3頁\共有119頁\編于星期六\16點先導物的二倍為另一異構(gòu)體的六倍當前第4頁\共有119頁\編于星期六\16點相當于膽堿伸展構(gòu)象，活性強

當前第5頁\共有119頁\編于星期六\16點2.烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：改變油水分配系數(shù)，從而改變了體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。環(huán)的大小改變：影響構(gòu)象優(yōu)勢、改變基團間空間的相互關(guān)系，干擾與受體的最佳結(jié)合。環(huán)位置異構(gòu)體：改變環(huán)電荷分布（芳環(huán)）;影響分子與相應受體的結(jié)合。當前第6頁\共有119頁\編于星期六\16點N-甲基、乙基、丙基，活性增強N-正丁基，無活性當前第7頁\共有119頁\編于星期六\16點

選擇性的5-HT2受體激動劑當前第8頁\共有119頁\編于星期六\16點3.立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一個有機手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛、不同的生理活性，而且是不可預測的。抑酶活性：S-(-)-體是R-(+)-體的9.3倍，是消旋體的1.3倍。抑菌活性S體強于R體8-128倍。當前第9頁\共有119頁\編于星期六\16點己烯雌酚E-型異構(gòu)體的活性比Z-型異構(gòu)體強10倍反式(E-型)順式(Z-型)當前第10頁\共有119頁\編于星期六\16點4.先導分子的碎片類似物確定結(jié)構(gòu)復雜的先導分子中的活性必需結(jié)構(gòu)部分，得到結(jié)構(gòu)簡單的類似物。即先導分子降解、修飾的某些碎片。當前第11頁\共有119頁\編于星期六\16點例：嗎啡的結(jié)構(gòu)簡化當前第12頁\共有119頁\編于星期六\16點5.改變原子間距多肽鏈螺旋結(jié)構(gòu)中二個連續(xù)螺圈的距離為5.35?。多肽鏈伸展到最長時相鄰二個肽鍵距離為3.61?。當前第13頁\共有119頁\編于星期六\16點6.模仿藥物每一個新穎結(jié)構(gòu)藥物問世→對其結(jié)構(gòu)進行修飾和改造→具有類似作用的藥物（模仿藥物）省時省錢、不受專利權(quán)限制開發(fā)新藥的重要途徑之一優(yōu)點：低成本、活性或生物利用度超過已上市藥物當前第14頁\共有119頁\編于星期六\16點據(jù)統(tǒng)計，在1975-1994年的20年間共上市的1061個新藥中，“metoo”藥物就占了76%?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。當前第15頁\共有119頁\編于星期六\16點這種開發(fā)新藥的短線策略國外成功的例子很多。如當年尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物時，通過抑制組胺H2受體展開深入研究，花費大量人力物力，歷經(jīng)漫長過程，研制成功了西咪替丁之后不出數(shù)年，一批“me-too藥”紛紛上市，其研究費用遠低于西咪替丁。當前第16頁\共有119頁\編于星期六\16點從結(jié)構(gòu)比較可以看出，蘭索拉唑是奧美拉唑的結(jié)構(gòu)類似物，屬“me-too藥”。從專利的保護范圍可以看出，蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個氟取代的烷基外，幾乎完全相同。說明它是在充分研究奧美拉唑的保護范圍基礎(chǔ)上，在不侵犯專利權(quán)的前提下進行的專利邊緣創(chuàng)新。當前第17頁\共有119頁\編于星期六\16點

1994年默克上市了第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦1996年汽巴-嘉基（諾華）即上市了纈沙坦1997年史克-必成上市了愛普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，美國家庭產(chǎn)品公司的tasosatan也完成了Ⅱ期臨床，等待批準上市。當前第18頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第19頁\共有119頁\編于星期六\16點現(xiàn)在西方上市一個全新結(jié)構(gòu)藥物后3-4年，日本即可上市其“me-too”藥。如葛蘭素1990年上市了5-HT3受體阻斷劑類止吐藥昂丹司瓊?cè)毡炯从?994年上市其“me-too藥”阿扎司瓊1996年又上市了另一個同類藥ramosetron瑞士山道士公司也于1994年上市了“me-too藥”托派司瓊澳大利亞也于1998年上市了多拉司瓊當前第20頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第21頁\共有119頁\編于星期六\16點日本在“me-too藥”的研究上已取得了巨大的成功。以二氫吡啶類鈣拮抗劑為例，自從1975年上市第一個二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平后，日本即積極研究結(jié)構(gòu)類似的藥物，1981年山之內(nèi)公司上市了世界上第二個二氫吡啶類鈣拮抗劑尼卡地平。德國拜爾到1985年才上市尼莫地平。此后，從1989年至1996年，日本幾乎每年上市一個二氫吡啶類鈣拮抗劑，到1997年，全世界共上市二氫吡啶類鈣拮抗劑17個，其中日本公司開發(fā)的占了將近一半。當前第22頁\共有119頁\編于星期六\16點由于日本重視“me-too藥”研究，所以每年上市的新藥數(shù)增加很快。1984年上市新藥數(shù)居世界第四，1985年僅次于美國居第二位，從1986-1995年，日本每年上市新藥數(shù)居世界首位。從引進到模仿，再從模仿到創(chuàng)新，是日本制藥工業(yè)由弱變強的成功經(jīng)驗?！癿e-too藥物”研究中使用的主要技術(shù)手段多為運用先導物優(yōu)化的原理方法和技術(shù)。當前第23頁\共有119頁\編于星期六\16點研究先導物性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機制、藥效、副作用、毒性的類型和大小、體內(nèi)過程、相關(guān)代謝物明確優(yōu)化目的，確定修飾目標——不足→針對性優(yōu)化修飾模仿優(yōu)化前提當前第24頁\共有119頁\編于星期六\16點最小修飾原則：優(yōu)先設(shè)計先導物僅作微小變化的類似物，經(jīng)簡單有機反應獲得運用與先導物相關(guān)的生化知識經(jīng)濟學評估（合成路線、合成原料）非手性改造：去掉手性中心又保持活性的設(shè)計會減少研究工作量。模仿優(yōu)化原則當前第25頁\共有119頁\編于星期六\16點兩個相同的或不同的藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱為孿藥。早在19世紀中葉，人們就設(shè)計將兩個藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，以期獲得毒副作用減少，藥理效應增加的新藥。生物化學、分子藥理學和有機合成化學等相關(guān)學科的發(fā)展，逐漸將這種方法稱之為拼合原理。二、拼合原理當前第26頁\共有119頁\編于星期六\16點定義：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減少各自的毒副作用；或使兩者發(fā)揮各自的活性，協(xié)同地完成治療過程。利用拼合原理形成的新分子，一般在體外無生物活性，而進入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才能發(fā)揮相應的藥理作用。因此，拼合原理從某種意義上講屬前藥的范疇。當前第27頁\共有119頁\編于星期六\16點孿藥的分類同孿藥：由兩個相同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團結(jié)合而成?？墒菍ΨQ分子亦可是不對稱分子。異孿藥：由兩個不同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團結(jié)合而成的孿藥稱為異孿藥。異孿藥是不對稱分子。

當前第28頁\共有119頁\編于星期六\16點孿藥的兩個藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合，相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔基團可以是單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。

結(jié)合形式當前第29頁\共有119頁\編于星期六\16點兩分子的膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)7個亞甲基相連接，得到同孿藥物，其抗膽堿酯酶活性強于他克林1000倍?？烧J為兩個吖啶環(huán)以適宜的距離同時結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個腔內(nèi)

當前第30頁\共有119頁\編于星期六\16點結(jié)構(gòu)對稱的雙-1,4-二氫吡啶類化合物的活性是硝苯地平的10倍。

當前第31頁\共有119頁\編于星期六\16點阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合目的：降低毒副作用當前第32頁\共有119頁\編于星期六\16點目的：避免煙酸顏面潮紅、皮膚瘙癢及刺激胃腸等副作用，增強降血脂活性，延長作用時間。煙酸-肌醇的拼合當前第33頁\共有119頁\編于星期六\16點目的：從不同的環(huán)節(jié)增強殺菌活性頭孢噻肟-氟羅沙星的拼合當前第34頁\共有119頁\編于星期六\16點肼呔嗪-β-受體阻斷劑的拼合肼呔嗪與β-受體阻斷劑（洛爾類藥物）制得的孿藥普齊地洛具有血管擴張和β-受體阻斷的雙重作用。當前第35頁\共有119頁\編于星期六\16點NO-酮洛芬的拼合非甾體抗炎藥長期應用易引起胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促進粘液分泌，調(diào)節(jié)粘膜血流量，直接促進潰瘍愈合。根據(jù)上述原理，在酮洛芬的結(jié)構(gòu)上偶聯(lián)一個能產(chǎn)生NO的部分（引入硝酸酯類NO供體），制成孿藥，所得化合物在體內(nèi)釋放原藥和NO，抗炎活性與原藥相當，但胃腸道的副作用明顯小于原藥。

當前第36頁\共有119頁\編于星期六\16點三、生物電子等排法IrvingLangmuir(1919)Grimm(1925)’sHydrideDisplacementLaw電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團稱為電子等排體。一價電子等排體：H-X--CH3

二價電子等排體：-S--O--CH2-三價電子等排體：-N=-CH=-P=當前第37頁\共有119頁\編于星期六\16點生物電子等排體：凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反的生物活性的原子或基團。分類：經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體當前第38頁\共有119頁\編于星期六\16點BioisosterisminDrugDiscoveryprocessTargetIdentificationandValidationLeadIdentificationLeadOptimizationPreclinicalDevelopmetClinicalDevelopmentBioisosterism當前第39頁\共有119頁\編于星期六\16點

EightParametersShapeElectronicDistributionLipidsolutionWatersolutionpKaChemicalreactivityHydrogenBondingSizeEightParameters當前第40頁\共有119頁\編于星期六\16點Whichparametersareimportant?Structural.Ifthemoietythatisreplacedbyabioisosterehasastructuralroleinholdingotherfunctionalitiesinaparticulargeometry,thensize,shape,andhydrogenbondingwillbeimportant.ShapeHydrogenbindingSizeEightParameters當前第41頁\共有119頁\編于星期六\16點Whichparametersareimportant?2.Receptorinteractions.Ifthemoietyreplacedisinvolvedinaspecificwithareceptororenzyme,thenalloftheparametersexceptlipidandwatersolubilitywillbeimportant.ShapeElectronicDistributionpKaChemicalreactivityHydrogenBondingSizeEightParameters當前第42頁\共有119頁\編于星期六\16點Whichparametersareimportant?3.Pharmacokinetics.Ifthemoietyreplacedisnecessaryforabsorption,transport,andexcretionofthecompound

thenlipophilicity,hydrophilicity,pKa,andhydrogenbondingwillbeimportant.LipidsolutionWatersolutionpKaHydrogenBondingEightParameters當前第43頁\共有119頁\編于星期六\16點Whichparameterisimportant?4.Metabolism.Ifthemoietyreplacedisinvolvedinblockingoraidingmetabolism,thenthechemicalreactivitywillbeimportant.ChemicalreactivityEightParameters當前第44頁\共有119頁\編于星期六\16點1.經(jīng)典的生物電子等排體

a.一價電子等排體當前第45頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第46頁\共有119頁\編于星期六\16點b.二價電子等排體特點：疏水性差別大，鍵角相似，空間排布類似當前第47頁\共有119頁\編于星期六\16點三環(huán)類抗精神病藥物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的變化。雖然安定藥和抗抑郁藥的作用方式從分子水平考察是不同的，但藥物的立體化學及構(gòu)象差異與上述藥理作用的遞變似乎有一定關(guān)系。當前第48頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第49頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第50頁\共有119頁\編于星期六\16點c.三價電子等排體當前第51頁\共有119頁\編于星期六\16點2.非經(jīng)典的生物電子等排體結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。當前第52頁\共有119頁\編于星期六\16點作用強三倍，持續(xù)時間長當前第53頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第54頁\共有119頁\編于星期六\16點四、前藥原理1.基本概念

1958年，Albert在描述需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥理作用的化合物時，提出了前藥的概念，即將本身沒有生物活性，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物，稱為前藥。事實上，前藥是一種古老的藥理現(xiàn)象，早在1788年，德國化學家Hoffman把水楊酸經(jīng)乙?；瞥善淝八帯⑺酒チ郑越档蛯ξ改c道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。

當前第55頁\共有119頁\編于星期六\16點隨著生命科學的發(fā)展和藥物設(shè)計理論、方法和技術(shù)日趨完善，人們利用Albert提出的前藥概念，有意識地將本來具有生物活性但存在某些不足的藥物分子，經(jīng)化學結(jié)構(gòu)修飾，連接一個或數(shù)個修飾性載體基團，使之成為前體藥物，簡稱前藥。

當前第56頁\共有119頁\編于星期六\16點目前臨床上應用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題:--有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；--有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導致疼痛；--有些藥物還由于首過效應被代謝破壞，或在轉(zhuǎn)運過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半衰期縮短等等。當前第57頁\共有119頁\編于星期六\16點

在某些場合，運用制劑技術(shù)可解決一些問題，但有時亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因，無不與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，對藥物的化學結(jié)構(gòu)進行適當修飾，將其制成前藥（prodrugs），以改善藥動學行為，可不同程度地克服上述所提及的問題。當前第58頁\共有119頁\編于星期六\16點定義：前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。

化學修飾體內(nèi)代謝D＋T DT D＋T母體載體前藥 母體載體 （無活性） （活性）當前第59頁\共有119頁\編于星期六\16點有時為了某種特殊要求，常在母體與載體之間加一連體，甚至多個連體，以實現(xiàn)多級生物轉(zhuǎn)化達到作用靶點之目的。當前第60頁\共有119頁\編于星期六\16點2.前藥設(shè)計的目的與方法

前藥設(shè)計的主要目的是為了改變藥物的物理化學性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度；提高藥物對靶部位作用選擇性；去除或降低毒副作用；改善藥物的不良氣味等。當前第61頁\共有119頁\編于星期六\16點前藥設(shè)計的中心問題是選擇恰當?shù)妮d體和原藥中鍵合載體分子的最適宜官能團，使在生物體內(nèi)經(jīng)酶或非酶水解能釋放出原藥分子，并根據(jù)機體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使原藥的釋放有特異性。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。當前第62頁\共有119頁\編于星期六\16點在前藥設(shè)計時一般應考慮以下因素：1、原藥分子與載體的鍵合一般是共價鍵，原藥與載體的鍵合部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應可被裂解。由于大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶（如各種酯酶或酰胺酶）水解而釋放原藥分子。因此，應注意前藥在體內(nèi)的活化機理。2、前藥本身應無活性或活性低于母藥，其制備應簡單易行。當前第63頁\共有119頁\編于星期六\16點3、載體分子應無毒性或無生理活性，且廉價易得。4、前藥應當在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應動力學，以保證作用部位生成的原藥有足夠的有效濃度，并且應盡量降低前藥的直接代謝失活。當前第64頁\共有119頁\編于星期六\16點方法:

利用母體藥物和相應載體中的-COOH、-OH、-NH2功能基相互成酯或酰胺等

常見的形式：

R-COOR’，R-OOCR’，R-CONHR’，R-NHOCR’

注意：

載體部分對母體藥物的影響。最好選擇與母體藥物有協(xié)同作用的載體。

當前第65頁\共有119頁\編于星期六\16點3.前藥原理在新藥設(shè)計中的應用

1）改善藥物的體內(nèi)動力學特性

其方法主要有：①通過引入親脂性基團，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長效化．②通過引入保護性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變化的功能基團，以增強藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃．③通過引入親水性載體基團，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。當前第66頁\共有119頁\編于星期六\16點a.促進藥物的吸收

藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，對于極性大、脂溶性差的藥物，通過結(jié)構(gòu)修飾增加其脂溶性，促進在胃腸道的吸收是前藥策略的常用手段。

許多青霉素類藥物當口服給藥時吸收不完全，它們的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素類簡單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無活性的，活化了的酯需要從無活性的前藥酯釋放活性青霉素。當前第67頁\共有119頁\編于星期六\16點氨芐西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林當前第68頁\共有119頁\編于星期六\16點R＝COOH 諾氟沙星R＝CHO 醛基前藥副作用低,耐受性大大提高

當前第69頁\共有119頁\編于星期六\16點

貝那普利拉分子極性太大影響口服吸收

貝那普利在體內(nèi)代謝水解游離出原藥，可增加與ACE的結(jié)合能力而發(fā)揮強效作用。

當前第70頁\共有119頁\編于星期六\16點值得注意的是，在設(shè)計增加脂溶性，促進吸收的前藥時，同時要保證前藥有足夠的水溶性，否則口服生物利用度會受到很大影響。另一方面，必須注意載體潛在的毒性。最近，酯類前藥中常用的新戊酸被證明與某些毒性有關(guān)；由亞甲基相連的雙酯前藥水解時可釋放有毒性的甲醛，某些載體可增加原藥分子的手性數(shù)而導致活性的改變。

當前第71頁\共有119頁\編于星期六\16點b.增加水溶性水溶性差的藥物不僅影響其經(jīng)皮給藥或口服生物利用度，而且不便制成注射劑。

當前第72頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第73頁\共有119頁\編于星期六\16點甲硝唑磷酸酯鉀鹽無環(huán)鳥苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸鈉當前第74頁\共有119頁\編于星期六\16點

伐他昔布口服生物利用度低，靜脈注射給藥會引起劇痛和注射部位炎癥。

帕瑞昔布

顯著增加水溶性（約15mg/mL）和生物利用度，口服給藥后經(jīng)肝臟首過效應消除丙?；尫懦鲈帯?/p>

當前第75頁\共有119頁\編于星期六\16點

紫杉醇

高效微管穩(wěn)定劑，用于癌癥的治療。盡管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（<0.004mg/mL）妨礙了它的臨床應用。人們設(shè)計了水溶性前藥（1.2mg/mL）

，以提高其水溶性。當前第76頁\共有119頁\編于星期六\16點c.提高穩(wěn)定性，延長作用時間

對于易被機體迅速代謝消除的藥物，可運用前藥設(shè)計的方法，遮蔽或掩蓋代謝易變的藥效團，改變其生物轉(zhuǎn)化方式，并減慢代謝降解速率，延長作用時間。

當前第77頁\共有119頁\編于星期六\16點

多巴胺

兼具有α-、β-受體激動作用，是一良好的抗休克藥，但只能靜脈滴注給藥。

多卡巴胺口服生物利用度高，作用時間延長。

當前第78頁\共有119頁\編于星期六\16點

普萘洛爾首過效應口服給藥生物利用度差，分子中的羥基易與葡萄糖醛酸結(jié)合而排泄。

血藥濃度較原藥可提高8倍。

當前第79頁\共有119頁\編于星期六\16點

海他西林可防止由于側(cè)鏈氨基可與β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基發(fā)生分子內(nèi)的相互作用而導致β-內(nèi)酰胺環(huán)的開裂這一分解反應的發(fā)生，而且能提高對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。

當前第80頁\共有119頁\編于星期六\16點R肌注后作用時間H6～8h－COC6H1314d－COC9H1928d當前第81頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第82頁\共有119頁\編于星期六\16點

納曲酮

口服給藥首過效應嚴重，生物利用度差。

生物利用度為原藥的45倍。當前第83頁\共有119頁\編于星期六\16點d.用酶系差異的前藥設(shè)計

當前第84頁\共有119頁\編于星期六\16點

利用腫瘤細胞水解酶與正常細胞水解酶的立體選擇性差異當前第85頁\共有119頁\編于星期六\16點羧肽酶G2（細菌）能使還原的和未還原的葉酸水解斷裂成喋酸或二氫喋酸和L-谷氨酸，而人體內(nèi)不具有這種酶。利用這一差異，可將苯甲酸氮芥通過酰胺鍵與L-谷氨酸連接，使成為2-186。在治療腫瘤時，先給予單克隆抗體-CPG2結(jié)合物，再給予（2-186），在靶部位后者被特異性的羧肽酶裂解，釋出的（2-185）起抗癌作用，從而降低了原藥的毒副作用。當前第86頁\共有119頁\編于星期六\16點e.克服首過效應的前藥

當前第87頁\共有119頁\編于星期六\16點f.用于定位到達靶器官的前藥

一個理想的藥物進人機體后，應能按治療要求轉(zhuǎn)運到預定的部位產(chǎn)生療效。目前臨床使用的藥物大多缺乏這種靶向性：1）有的在到達靶部位之前，由于受到各種酶的攻擊，過早地被代謝、排泄掉；2）有的因為脂溶性太小，不能透過血腦屏障，影響腦部疾病的治療；3）有的雖能自由轉(zhuǎn)運，遍布全身，但其不僅在期望的靶組織、靶器官起作用，而且亦在非靶部位發(fā)生作用，結(jié)果產(chǎn)生不同程度的毒副作用。當前第88頁\共有119頁\編于星期六\16點采用前藥方法，一般可改變藥物的藥動學行為，但有局限性，因為只有能被特定靶組織中的特異酶轉(zhuǎn)成原來母藥的前藥，才能獲得預期的療效。當前第89頁\共有119頁\編于星期六\16點低氧是實體瘤發(fā)展過程中必須要經(jīng)歷的環(huán)境條件之一，也是實體瘤對放療、化療產(chǎn)生耐受性的重要原因之一。低氧腫瘤細胞多存在于易引發(fā)生物還原性反應的環(huán)境中，對生物還原性藥物特別敏感。利用實體瘤低氧的生理特征，設(shè)計抗腫瘤前藥可提高其選擇性。當前第90頁\共有119頁\編于星期六\16點N-氧化合物是近年來發(fā)展比較快的一類生物還原藥物，替拉扎明已經(jīng)處于Ⅲ期臨床。在低氧腫瘤細胞中，替拉扎明在還原酶作用下，經(jīng)一或二電子還原而變成一氧化物或無氧化物，并釋放出羥基自由基，該羥基自由基插入到DNA雙螺旋鏈中，使DNA鏈斷裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。正常細胞無此過程，故提高了作用選擇性。當前第91頁\共有119頁\編于星期六\16點藥物難于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在于機體具有先天保護中樞免受侵害的機制。血腦屏障與外周毛細血管的區(qū)別是前者含有高活性的水解酶，容易降解來自血液中的藥物。而且，親脂性藥物雖然可以穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中P-糖蛋白的底物，促使進入到血腦屏障的藥物又回到血液中，許多脂溶性物質(zhì)被P-糖蛋白的排除速率比穿越血腦屏障的速率快。當前第92頁\共有119頁\編于星期六\16點為了增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，并使轉(zhuǎn)入藥物被封閉在中樞，Bodor等應用N-甲基-二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作為載體，制成能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥。

當前第93頁\共有119頁\編于星期六\16點二氫吡啶吡啶鎓鹽為載體的氧化-還原轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)當前第94頁\共有119頁\編于星期六\16點進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺前藥作用途徑

當前第95頁\共有119頁\編于星期六\16點5－氨基水楊酸偶氮水楊酸柳氮磺吡啶當前第96頁\共有119頁\編于星期六\16點為解痙藥，是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，為作用于脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮(zhèn)靜劑。當前第97頁\共有119頁\編于星期六\16點五、軟藥設(shè)計藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）來表示。設(shè)法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同樣重要。當前第98頁\共有119頁\編于星期六\16點藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化示意圖：

當前第99頁\共有119頁\編于星期六\16點試圖設(shè)計一類不受任何酶攻擊的有效藥物，并稱之為“硬藥”，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。然而，并未取得應有的效果。當前第100頁\共有119頁\編于星期六\16點

軟藥(softdrugs)

根據(jù)藥物的代謝機理，使所設(shè)計的藥物在完成治療作用后，可按預先規(guī)定的代謝途徑和可控的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無毒或幾乎無毒性，并不再在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開。當前第101頁\共有119頁\編于星期六\16點1.軟類似物的設(shè)計軟類似物：結(jié)構(gòu)上與己知的有效藥物相似，但存在有特定的代謝敏感點。一旦呈現(xiàn)作用后，能迅速經(jīng)一步代謝成無活性的化合物，避免了不良反應。當前第102頁\共有119頁\編于星期六\16點軟類似物設(shè)計的基本原則整個分子是先導物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相類似易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、親和力及活性的影響很小，或幾無影響。易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。代謝過程不產(chǎn)生高度反應活性的中間體。當前第103頁\共有119頁\編于星期六\16點抗微生物藥物t1/28-10min當前第104頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第105頁\共有119頁\編于星期六\16點軟季銨型抗膽堿藥物當前第106頁\共有119頁\編于星期六\16點當前第107頁\共有119頁\編于星期六\16