抗血管生成靶向治療

抗血管生成靶向治療醫(yī)學事務部鐘孝正2014-09-29南京--扼住腫瘤生長的命脈!僅供內部參考使用腫瘤細胞的十大特征Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2000.100:57-70Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74持續(xù)血管生成侵襲&轉移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物及其局限性1、對腫瘤細胞和增殖較快的細胞無選擇性，易造成很大的毒副作用2、雖然能殺傷腫瘤細胞，但對腫瘤細胞賴以生存的微環(huán)境幾乎沒有作用腫瘤分子靶向治療的定義就是針對性地瞄準一個靶位進行治療“有的放矢的治療”腫瘤分子靶向治療：針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式分子靶向四大里程碑事件分子靶向治療的靶標Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74分子靶向治療藥物的分類按作用特點分類代表藥物小分子化合物表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、埃羅替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑舒尼替尼多激酶抑制劑IGFR-1、mTOR、AuroraNVP-AEW541、CCI-779、依維莫司單克隆抗體抗EGFR的單抗西妥昔單抗抗HER-2的單抗曲妥珠單抗抗CD20的單抗利妥昔單抗抗VEGF的單抗貝伐珠單抗腫瘤細胞靶向治療局限性腫瘤細胞靶向藥物的局限性：僅能殺傷腫瘤細胞，對腫瘤細胞賴以生長的微環(huán)境幾乎沒有作用難以長期穩(wěn)定維持療效（腫瘤易復發(fā)難控制的難題、耐藥）抗血管生成靶向治療：主要作用于腫瘤微環(huán)境腫瘤靶向藥物以腫瘤特異性的基因、蛋白或激素為靶點，抑制腫瘤細胞生長和增殖過程，不僅提高了抗腫瘤治療的療效，而且減少了不良反應小結血管靶向給藥為腫瘤治療提供了嶄新的治療策略血管生成理論的研究進展最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的1971Endostatin（內皮抑素）：一個血管生成和腫瘤生長的內源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D1997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis腫瘤生長與新生血管生成息息相關FolkmanJ.NEnglJMed.

1971

Nov18;285(21):1182-6.一旦腫瘤發(fā)生，任何數(shù)量的腫瘤細胞增加，都必將伴有新毛細血管的形成;新生血管通過灌注形式為腫瘤細胞生長提供營養(yǎng)供給，同時它也是腫瘤細胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑；在沒有血管形成的情況下，腫瘤的營養(yǎng)供給及代謝物排泄僅能靠簡單的物理彌散。這就嚴重地限制了腫瘤細胞的生長。新生血管生成與腫瘤生長、轉移的關系PoonRTetal.JClinOncol2001;19:1207–25.新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程中不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內)微轉移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移腫瘤血管生成的基本過程血管生成因子與EC受體結合(VEGF,FGF)缺氧蛋白水解酶激活，釋放血管生成激動劑;促進EC遷移促進Ec粘附,遷移間充質細胞釋放血管生成素I與tie-2結合發(fā)芽？招募周皮細胞？EC釋放招募周皮細胞的血小板源性生長因子(PDGF-BB)

PH值低厭氧新陳代謝PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.“血管生成開關”啟動：血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導致內皮細胞激活，產(chǎn)生血管生成表型；血管部位細胞外基質改變、基底膜降解，內皮細胞芽生、增殖和遷移；新生內皮細胞索形成管狀毛細血管及管腔；新生血管管腔的貫通。腫瘤血管生成的四個基本步驟PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005BMCPDGF-B其它血管生成因子，如bFGFVEGF-AVEGF-ABMCBMCHGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFb周皮細胞C毛細血管芽內皮細胞A腫瘤細胞B基質細胞多種細胞和因子參與腫瘤血管生成針對促血管生長因子的藥物如Avastin針對新生血管內皮細胞的藥物如恩度針對金屬蛋白酶MMP的藥物如marimastat針對整合素的藥物如抗體VitaxinVEGF（R）bFGFPDGF血管內皮細胞活化內皮細胞增殖遷移內皮細胞出芽形成新生血管腫瘤血管靶向治療策略VEGF-VEGFR信號傳導系統(tǒng)VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化，通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途徑，使轉錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。VEGF-VEGFR傳導系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGF概述VEGF（也被稱為VEGF-A或血管滲透因子）是一種肝磷脂結合糖蛋白（分子量為34～46kDa），由Farrare等于1989年首次從小牛垂體濾泡細胞體外培養(yǎng)液中純化提取。是一種高度特異性地作用于血管內皮細胞的因子，刺激內皮細胞的生長，發(fā)揮中心調控作用。已經(jīng)證實腫瘤細胞能合成并周期性分泌VEGF，所分泌VEGF與血管內皮細胞上的VEGF受體結合，促進腫瘤新生血管形成。MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.VEGF的分子結構VEGF家族及其受體血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.VEGF在腫瘤中的作用

HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導致纖維基質沉積，誘發(fā)結締組織增生VEGF增強腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細胞作用VEGF具有招募調節(jié)性T細胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應VEGF信號在腫瘤干細胞中的自分泌調節(jié)作用b:VEGF自分泌信號可促進去分化、上皮細胞-間質細胞表型轉化（EMT），增強基質遷移和浸潤能力。a:VEGFR2和NRPs所調控的信號維持干細胞池大小和保持干細胞的自我更新，可能是腫瘤干細胞發(fā)揮功能所必需的。HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGFR-TKI作用機制HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.傳統(tǒng)化療縮小腫瘤體積腫瘤對治療應答減弱或增強VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供腫瘤生長必需的養(yǎng)分B.VEGFR-TKI導致血管內皮細胞形態(tài)改變，與底層血管壁分離C.血管內皮細胞功能喪失導致血管阻塞，血流減少D.腫瘤細胞缺乏養(yǎng)分，導致腫瘤中央發(fā)生壞死SandrineF,etal.Nature,2007.VEGFR-targetedendothelialcellsVEGFR-TKI導致腫瘤壞死的作用機制小結VEGF/VEGFR信號通路是腫瘤血管生成的關鍵環(huán)節(jié)VEGF/VEGFR信號通路是腫瘤治療的重要靶點作用于VEGF/VEGFR的藥物制劑類型作用主要靶點代表制劑抗VEGF抗體結合和中和游離的VEGFVEGF貝伐珠單抗抗VEGFR抗體通過與受體結合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結合和中和游離的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept）小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-?,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008.貝伐珠單抗簡介通用名稱：

Bevacizumab商品名稱：阿瓦斯?。ˋvastin）分子式：C6638H10160N1720O2108S44

作用機制：結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體結合適應癥：適用于轉移性結直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療AVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單抗

III期臨床試驗主要終點：OS次要終點：PFS,TTP,ORR,緩解持續(xù),安全性,QoL,生物標志物*如卡培他濱禁忌則可用5-FU卡培他濱1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息順鉑80

mg/m2d1；貝伐珠單抗7.5mg/kgd1最多6周期順鉑；卡培他濱/貝伐珠單抗與安慰劑持續(xù)直至PD分層因素：1.地理區(qū)域2.FU類型3.疾病狀態(tài)卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐珠單抗

q3w局部晚期或轉移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘AVAGAST：沒有達到主要終點OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰劑(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612時間(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OSAVAGAST抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益有差異KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亞洲歐洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亞洲歐洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———REGARD：Ramucirumab二線治療

轉移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進展的轉移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉移性病灶后4個月內或 輔助治療后6個月內疾病進展N=355q2w，直至疾病進展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰劑REGARD：OS有獲益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW研究篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分層因素：地理區(qū)域可測量vs.不可測量疾病一線治療TTP(<6vs.6個月)主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、藥效學和免疫原性、藥代動力學比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療一線含鉑與含F(xiàn)U聯(lián)合治療后疾病進展的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的全球、隨機、雙盲、III期研究主要研究終點：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時間(月)Ramucirumab簡介通用名稱：

ramucirumab商品名稱：雷莫蘆單抗（Cyramza）分子式：

C6638H10160N1720O2108S44作用機制：特異性地與VEGFR-2結合和阻斷VEGFR配體，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D與受體的結合Ramucirumab所開展研究適應證：晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌，作為單藥既往氟嘧啶-或含鉑化療后

索拉非尼簡介通用名稱：多吉美商品名稱：甲苯磺酸索拉非尼片分子式：

C21H16ClF3N4O3.C7H8O3S分子量：637.0作用機制：抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性索拉非尼化學結構式索拉非尼臨床研究進展2007-2014年索拉菲尼每年發(fā)表III、IV期臨床研究文獻的癌種適應癥：治療不能手術的晚期腎細胞癌治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌舒尼替尼簡介通用名稱：蘋果酸舒尼替尼膠囊商品名稱：索坦/SUTENT分子式：C22H27FN4O2.C4H6O5分子量：532.6作用機制：中止向腫瘤細胞供應血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤舒尼替尼化學結構式舒尼替尼臨床研究進展2007-2014年舒尼替尼每年發(fā)表III、IV期臨床研究文獻的癌種適應癥：甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）阿帕替尼簡介通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機制：高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學結構式阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比