腫瘤遺傳(中山大學附屬腫瘤醫(yī)院關新元)

碩士研究生《腫瘤學研究進展》腫瘤遺傳關新元2014年10月22日

當前第1頁\共有27頁\編于星期日\13點

腫瘤與遺傳的關系腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個漫長的多步驟過程，其中每一步都是由于遺傳物質的改變而引起的。當前第2頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Oncogene,2004當前第3頁\共有27頁\編于星期日\13點根據(jù)基因突變發(fā)生在不同的細胞，腫瘤可以分為散發(fā)性腫瘤和家族性腫瘤。如基因突變發(fā)生在體細胞，可導致相應部位的腫瘤，這些腫瘤都屬于散發(fā)性腫瘤。如基因突變發(fā)生在生殖細胞，則可導致家族性腫瘤。絕大多數(shù)的惡性腫瘤（>95%）是散發(fā)性腫瘤。目前所確定的家族性腫瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及結直腸癌。另外，食道癌和肝癌也有較強的遺傳傾向。當前第4頁\共有27頁\編于星期日\13點

遺傳物質的改變1、癌基因的激活癌基因的激活可以因基因拷貝擴增或基因調控的改變而引起。當前第5頁\共有27頁\編于星期日\13點基因拷貝擴增（hsr）當前第6頁\共有27頁\編于星期日\13點Guanetal.CancerResearch

61:3806-9,2001基因拷貝擴增（DM）

當前第7頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Int.J.Cancer,2004基因拷貝擴增引起癌基因表達增高

當前第8頁\共有27頁\編于星期日\13點cDNAMicroarrayResultsRatio>2meansOVER-expressioninH2MagainstH2P14q32.10.240.380.47PABPC1Poly(A)bindingprotein,cytoplasmic1Hs.1721827q320.170.360.22CPA4CarboxypeptidaseA4Hs.9376414q320.120.230.10IFI27Interferon,alphainducibleprotein27Hs.27861314q32.12.053.493.94SERPINA1Serine(orcysteine-1,Hs.2976816p21.33.233.382.68C4BComplementcomponent4BHs.2786253.654.6013.95ORM1Orosomucoid1Hs.5725p14-p134.083.002.78NPR3NatriureticHs.1236558p21-p124.373.832.20CLUClusterinHs.7510610p136.496.252.61VIMVimentinHs.297753Chr.LocationTrial3Trial2Trial1SymbolDescription(Genes/EST)UnigeneNo.Serine(or)proteinaseinhibitorA1,3.231peptidereceptorCChrTrial2UnigeneNo.Ratio<0.5meansUNDER-expressioninH2MagainstH2PHuetal.Oncogene,2004基因調控的改變引起癌基因表達增高

當前第9頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Oncogene,2004基因調控的改變

當前第10頁\共有27頁\編于星期日\13點PrimaryHCC: 6/53cases(11%)MetastaticHCC: 24/53(45%)Huetal.,Oncogene,2004當前第11頁\共有27頁\編于星期日\13點

遺傳物質的改變2、抑癌基因的失活

抑癌基因的失活可以因基因突變、基因拷貝缺失、啟動子甲基化關閉基因表達及miRNA抑制基因表達等引起。當前第12頁\共有27頁\編于星期日\13點DetectionofDNAcopylossbyCGHandarray-CGH當前第13頁\共有27頁\編于星期日\13點Fuetal.Cancerresearch2007Down-regulationofPLCD1isfrequentlydetectedinESCC當前第14頁\共有27頁\編于星期日\13點InactivationofPLCD1inKYSE30cellswascausedbyDNAcopylossandmethylationinPLCD1promoterregion當前第15頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性癌綜合癥視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）1971年，Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)生，提出了“兩次擊中理論”。1978年，Yunis根據(jù)13q14區(qū)帶在視網(wǎng)膜母細胞瘤中的缺失，將Rb基因定位于13q14。1986年Friend等克隆了Rb基因。著色性干皮?。╔P）XP是一種核苷酸切除修復缺陷所致的疾病，7個與其發(fā)病相關的基因已被克隆。當前第16頁\共有27頁\編于星期日\13點家族性腺瘤性息肉?。‵AP）一般在20歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤，如不治療，部分腺瘤會惡變。1987年，Bodmer等通過遺傳連鎖分析將FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。當前第17頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性非息肉型結直腸癌（HNPCC）病人對大腸癌的易感性與MMR的基因突變有關。MMR基因主要功能是對錯配的堿基進行修復。MSH2是第一個被克隆的HNPCC相關的基因。當前第18頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遺傳性乳腺癌相關的基因有BRCA1和BRCA2。

當前第19頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性鼻咽癌遺傳性鼻咽癌相關的易感基因已被曾益新院士科研組定位在4p15.1-4q12區(qū)。當前第20頁\共有27頁\編于星期日\13點當前第21頁\共有27頁\編于星期日\13點Genome-WideAssociationStudy(GWAS)當前第22頁\共有27頁\編于星期日\13點6phasbeenfoundtobeassociatedwithNPC當前第23頁\共有27頁\編于星期日\13點腫瘤易感基因與腫瘤發(fā)生的關系1、DNA修復缺陷與基因組不穩(wěn)定性2、G1/Scheckpoint調控失調3、細胞凋亡機制缺陷4、啟動子甲基化與基因關閉當前第24頁\共有27頁\編于星期日\13點如何區(qū)別散發(fā)性和家族性腫瘤家族史發(fā)病年齡明顯提前易感基因突變當前第25頁\共有27頁\編于星期日\13點45387477家族一