體內(nèi)藥物分析的相關(guān)基礎(chǔ)理論概述

第一節(jié)

藥物體內(nèi)過程當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)一.藥物的吸收：

1.給藥途徑：血管內(nèi)和血管外

2.藥物吸收的影響因素（1）藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度（2）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)類型（3）藥物的劑型（4）吸收部位的血流狀況（5）給藥途經(jīng)當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

3.藥物吸收的部位

3.1胃腸吸收（1）胃吸收A:崩解后溶于胃酸才能吸收B:胃酸pH低，有機(jī)弱酸性藥物易在胃中吸收C:pKa相近的情況下，分子狀態(tài)藥物中脂溶性大者吸收快D:藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間短，吸收有限E:有些藥物胃刺激性大，胃內(nèi)易分解當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）小腸吸收

A:藥物在小腸停留時(shí)間長，小腸吸收面積大，為藥物主要吸收部位

B:有機(jī)弱堿性藥物易在小腸中吸收

C:腸溶片、腸溶膠囊到達(dá)腸道后崩解、溶解、吸收，避免了藥物的胃刺激當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（3）胃腸吸收的影響因素

A:劑型及理化特性

B:食物（延緩藥物的吸收，不影響最終吸收總量）

C:胃腸道的功能

D:藥物的首關(guān)效應(yīng)

E:藥物的相互作用當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

3.2注射部位的吸收（1）優(yōu)點(diǎn)A:適于胃腸中易降解的藥物B:大量而迅速地在肝臟首過代謝的藥物C:促進(jìn)藥物的藥理作用盡快發(fā)生D:保證患者用藥的依從性（2）特點(diǎn)

A:脂溶性藥物必須有一定的水用性B:脂溶性藥物對其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有幫助C:注射部位血液循環(huán)狀態(tài)影響藥物吸收D:不同的肌肉群吸收藥物的速度不同當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

3.3黏膜與皮膚吸收（1）黏膜吸收A:藥物吸收量少，主要發(fā)揮局部作用B:適合首過效應(yīng)顯著的藥物（2）皮膚吸收

A:脂溶性藥物易自皮膚吸收B:炎癥、創(chuàng)傷性皮膚和單薄部位的皮膚易于藥物吸收C:除產(chǎn)生局部作用外，有些藥物也能產(chǎn)生全身作用當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)3.4其他部位的吸收（1）直腸給藥的吸收A:防止藥物對消化道的刺激B:直腸給藥不能避免首過效應(yīng)C:直腸給藥通常為液體制劑或栓劑D:吸收表面積小，吸收的量小，不規(guī)則當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）肺部藥物的吸收

A:揮發(fā)性、氣體性藥物亦被動(dòng)擴(kuò)散的方式吸收

B:顆粒越小吸收越快，大于20μm易在支氣管沉積，小于1μm顆粒直接達(dá)到肺泡吸收

C:適合麻醉藥和平喘藥當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)二

藥物的分布1.藥物分布的影響因素（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

A:有機(jī)弱酸性藥物分布細(xì)胞外液（pH7.4）B:有機(jī)弱堿性藥物分布細(xì)胞內(nèi)液（pH7.0）C:蛋白結(jié)合率高的藥物主要分布于細(xì)胞外液D:游離型、未解離的脂溶性藥物分布于細(xì)胞內(nèi)E:能與細(xì)胞內(nèi)組分結(jié)合的藥物分布于細(xì)胞內(nèi)當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）血流量與膜通透性A:灌注速度

組織灌注速度差異大（10-0.02ml/min），藥物在血流豐富的組織的分布比血流少的組織迅速。B:膜的通透性

藥物穿越的屏障可為單層的細(xì)胞，也可為數(shù)層細(xì)胞。小分子藥物（100-200）外，大多數(shù)藥物不能通過細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)，而以一定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制通過細(xì)胞。當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（3）體內(nèi)的特殊屏障

A:血腦屏障缺少細(xì)胞間隙孔道，缺少具有吞噬功能的的囊泡，全部由星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。是由毛細(xì)血管壁和神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞形成的屏障。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主，高解離度、非脂溶性、蛋白結(jié)合率高的藥物難于進(jìn)入腦組織。反之易進(jìn)入腦組織。炎性病變可以改變其通透性。當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

B:胎盤屏障藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主母體中的藥物多數(shù)能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)脂溶性藥物易通過胎盤分子量大小影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素注意藥物的致畸作用當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（4）藥物與蛋白結(jié)合

A:游離型與結(jié)合型藥物藥物和蛋白結(jié)合是可逆的平衡血漿蛋白：白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白藥物總濃度（Ct）藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物與蛋白結(jié)合是以非共價(jià)鍵的形式

B:蛋白結(jié)合的影響因素

藥物的濃度和蛋白的含量藥物與蛋白結(jié)合點(diǎn)的的親和力蛋白結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)C:競爭性血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率是新藥審批時(shí)必須申報(bào)的研究資料

藥物在蛋白同一結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合是非選擇性的

理化性質(zhì)相近的藥物可競爭性結(jié)合相同的位點(diǎn)

被置換下來的藥物的游離濃度顯著增高有意義的情況是被置換藥物蛋白結(jié)合率大于90%。當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)三.藥物的生物轉(zhuǎn)化：

1.藥物代謝的反應(yīng)類型及過程（1）藥物代謝的化學(xué)途徑及部位

A:主要在肝臟進(jìn)行

B:血液、胃腸道、肺、皮膚、腎臟等也發(fā)生

C:亞細(xì)胞水平：藥物代謝酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液等內(nèi)

D:最重要的藥物代謝酶為微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)

E:許多藥物均可通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）藥物代謝的反應(yīng)類型及特征A:藥物代謝反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)、Ⅱ相反應(yīng)

B:氧化反應(yīng)常見的碳原子氧化C:還原反應(yīng)分子中的酮基被還原成醇基

D:水解反應(yīng)酯酶和酰胺酶水化和分解酯類和酰類化合物

E:結(jié)合反應(yīng)藥物經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)，分子中增加了極性基團(tuán)，然后再發(fā)生Ⅱ相反應(yīng)，從尿液中排出。F:Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)合劑葡萄糖醛酸等

G:乙?；磻?yīng)類似于結(jié)合反應(yīng)，是異煙肼、磺胺類等代謝的主要途徑，是一種特殊的代謝形式，代謝物的極性低于母體藥物當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)2.藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

A:代謝產(chǎn)物失去藥理活性B:原來無活性轉(zhuǎn)化成有活性C:藥理作用類型發(fā)生改變D:產(chǎn)生有毒性物質(zhì)當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)3.影響藥物代謝產(chǎn)物的因素A:藥物代謝的個(gè)體差異不同種族之間；遺傳因素（多態(tài)性，快代謝和慢代謝）；環(huán)境因素B:年齡和性別對藥物代謝的影響

C:藥物相互作用對藥物代謝的影響

主要表現(xiàn)在肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制作用

D:疾病對藥物代謝的影響當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)三.藥物的排泄：器官（腎臟、肝膽、腸道等）。

1.腎排泄腎臟是排泄藥物和代謝物的重要器官。藥物的排泄率=腎小球?yàn)V過率+腎小管分泌率-腎小管重吸收率

（1）腎小球?yàn)V過

A:臨床以內(nèi)源性肌酐清除率為腎小球?yàn)V過率指標(biāo)125ml/min。

B:腎小球?yàn)V過率代表腎功能

C:能濾過游離型藥物或代謝物，結(jié)合型藥物不能濾過當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）腎小管的主動(dòng)分泌

A:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程

B:分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用，競爭性抑制藥物分泌

C:藥物的排泄率大于濾過率，腎小管主動(dòng)分泌參與藥物代謝（3）腎小管的重吸收

A:藥物的排泄率小于腎小球?yàn)V過率，腎小管重吸收

B:主動(dòng)重吸收將腎小管內(nèi)溶質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管外的組織

C:被動(dòng)重吸收當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

2.膽汁排泄

是排泄藥物消除的另一重要途徑。原型藥物的排泄較少，代謝物排泄多。

A:水溶性大的藥物和代謝物易通過此途徑排泄

B:血藥濃度與膽汁藥濃度相等為被動(dòng)排泄

C:血藥濃度低于膽汁藥濃度主動(dòng)排泄

D:膽清除率=膽汁流量X膽汁濃度/血漿藥物濃度

E:但藥物排泄具有腸肝循環(huán)特點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

3.其他排泄途徑

呼吸道、外分泌腺等

A:揮發(fā)性和醇類藥物可經(jīng)非呼出排泄，次要

B:乳汁藥物排泄注意對新生兒的影響

C:影響藥物乳汁分泌的因素

母體血漿穩(wěn)態(tài)濃度藥物分子量大小藥物血漿蛋白結(jié)合率藥物的脂溶性

當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)一.藥物效應(yīng)的個(gè)體差異

1.藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系A(chǔ):藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體作用的性質(zhì)、作用的機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。B:血藥濃度的變化與藥理作用的“量”有密切關(guān)系。當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（1）時(shí)效關(guān)系和時(shí)效曲線

時(shí)-效關(guān)系：用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用動(dòng)態(tài)變化的過程。時(shí)-效曲線：時(shí)間為縱坐標(biāo)，藥物作用強(qiáng)度為橫坐標(biāo)作圖

A:起效時(shí)間

B:最大效應(yīng)時(shí)間

C:療效維持時(shí)間

D:作用殘留時(shí)間當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（2）時(shí)效曲線與血漿藥-時(shí)曲線

藥-時(shí)曲線：

藥物濃度-藥物效應(yīng)曲線：

A:最小有效血濃度

B:最大效應(yīng)血濃度

C:療效維持血濃度范圍

D:作用維持時(shí)間

E:有效血藥濃度范圍

F:特殊情況代謝物發(fā)揮藥理作用；藥物濃度增高藥效不增高等；代謝產(chǎn)物T1/2較長，且有活性，原形藥物濃度降低，仍保持藥理作用當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)（3）藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)

藥物蓄積：在前次給藥的體內(nèi)藥物尚未完全消除之前第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積。

作用蓄積：在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生藥物作用蓄積。

中毒反應(yīng)：藥物蓄積或作用蓄積達(dá)到一定程度就會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)

當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

2.藥物臨床效應(yīng)的個(gè)體差異

A:藥物方面

B:機(jī)體方面

C:遺傳方面

D:環(huán)境方面當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)二.游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

目前，血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)研究都是通過測定總濃度，一般總濃度能反映藥效，有時(shí)不能反映藥效。

A:與血漿蛋白有高親和力的，血漿蛋白結(jié)合呈明顯的濃度依賴性，可導(dǎo)致游離形藥物的非線性藥代動(dòng)力學(xué)。

B:疾病（肝、腎疾?。└淖兯幬锱c血漿蛋白的結(jié)合率

D:有些藥物血漿蛋白結(jié)合率存在個(gè)體差異

E:藥物作用強(qiáng)弱與細(xì)胞外液濃度相關(guān)，細(xì)胞外液濃度與血液濃度相關(guān)當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)三.活性代謝物與藥效的關(guān)系A(chǔ):許多藥物在體內(nèi)形成具藥理活性的代謝產(chǎn)物；B:全部的藥效和毒性均有特定的代謝物產(chǎn)生時(shí)，應(yīng)闡明藥理效應(yīng)與代謝物濃度之間的關(guān)系。C:原形藥物和代謝物均有藥理活性

效應(yīng)可能是兩者相加也可能是更復(fù)雜的關(guān)系。當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

四.有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)結(jié)論，對絕大多數(shù)患者適用，應(yīng)具體情況具體分析

A:患者的病理生理、年齡、聯(lián)合用藥等判斷

B:藥物治療幾種疾病，有效血藥濃度會(huì)隨病種改變

C:病人間存在著顯著的個(gè)體差異，可能表現(xiàn)在療效和毒性反應(yīng)中地高辛

有效濃度范圍：0.8-2.2ng/ml（與年齡和疾病相關(guān)）

當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)第三節(jié)血藥濃度與治療藥物監(jiān)測當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)一.與血藥濃度相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

1.藥-時(shí)曲線反映了藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程

2.藥-時(shí)曲線下面積（AUC）反映藥物吸收的總量和程度

3.峰值血藥濃度（Cmax）常用于闡述血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系

4.達(dá)峰濃度時(shí)間（Tmax）機(jī)體對藥物的吸收快慢

5.生物利用度（F）是藥物吸收速度和程度的量度當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

6.表觀分布容積（Vd）

t時(shí)體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值Vd=Dt/Ct，用于推測藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度和組織對藥物的攝取量。2.5-36L組織分布少；=36L均勻；﹥36L分布強(qiáng)。

7.半衰期（T1/2）

藥物消除一半需要的時(shí)間（T1/2ke、T1/2β）是判斷藥物在體內(nèi)殘留的重要參數(shù)8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）

以一定的時(shí)間間隔，用相同的劑量給藥，則血藥濃度疊加，當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率相等時(shí)，血藥濃度在一定水平波動(dòng)。Cssmax；Cssmin當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)二.根據(jù)T1/2確定給藥次數(shù)

1.超快速消除類藥物（T1/2≤1h）藥物的吸收、消除快不宜在體內(nèi)蓄積。日多次給藥

2.快速消除類藥物（T1/2=1-4h）藥物的吸收和消除偏快往往忽視體內(nèi)蓄積。長期使用毒性增加

3.中速消除類藥物（T1/2=4-8h）3-4次/日

4.慢速消除類藥物（T1/2=8-12h）2-3次/日

5.超慢速消除類藥物（T1/2=12-24h）1次/日或1次/隔日當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)

6.非線性藥代動(dòng)力學(xué)類藥物血藥濃度檢測確定給藥劑量

7.T1/2和抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）與臨常用藥間隔抗菌藥物的T1/2短，2-3次/日。對PAE認(rèn)識，給要間隔根據(jù)MIC、

MBC、PAE綜合

8.通過T1/2估算體內(nèi)藥物濃度

A:一次用藥或長期用藥后停藥5個(gè)半衰期消除97%

B:連續(xù)用藥5個(gè)半衰期，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，這時(shí)可檢測血藥濃度當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)三、治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM）又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測（clinical

pharmacokineticmornitoring，CPM）。當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期二\2點(diǎn)TDM的定義

通過靈敏可靠