一位業(yè)內(nèi)人士對(duì)基因檢測的看法

一位業(yè)內(nèi)人士對(duì)基因檢測的看法YUKIwascompiledonthemorningofDecember16,2020位業(yè)內(nèi)人士對(duì)基因檢測相關(guān)認(rèn)識(shí)人體和幾乎所有生命體（某些RNA病毒和骯病毒除外）每一個(gè)細(xì)胞里面都有一套完整的基因組DNA,好比是一本完整的藍(lán)圖+施工手冊(cè)。從受精卵開始，生命體就從這套手冊(cè)選擇不同的章節(jié)搭建不同功能的細(xì)胞，并讓它們執(zhí)行相應(yīng)的功能。每個(gè)人的這套手冊(cè)都略有不同（大多數(shù)就是前述的SNP），這些不同之處定義了人種、皮膚頭發(fā)眼睛顏色等所有性狀，也定義了對(duì)疾病的敏感性。上述三個(gè)公司代表的基因健康咨詢產(chǎn)業(yè)，說白了就是試圖找到一些與疾病相關(guān)的SNP位點(diǎn)，檢測它們的狀態(tài)，然后計(jì)算出一個(gè)概率，最后交到被檢測者的手里。但是問題就出在這個(gè)原理上面：首先什么樣的SNP位點(diǎn)是真的與疾病相關(guān)的其次它的相關(guān)性到底有多少前一個(gè)問題基本是靠大規(guī)模的關(guān)聯(lián)性分析，其實(shí)是個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)的概念。打個(gè)最極端的比方，找一千個(gè)身高2米的小明，再找一千個(gè)1米4的小明，假定他們的人種、營養(yǎng)這些背景都一致，然后找一個(gè)SNP位點(diǎn)（假定這個(gè)位點(diǎn)有A、B兩種狀態(tài)），在這兩千人里面看一看有多少人在這個(gè)位點(diǎn)上是A，多少人是B，如果1000個(gè)高個(gè)子在這個(gè)位點(diǎn)上都是A，而1000個(gè)矮個(gè)子都是B，那么我們就可以比較肯定地說這個(gè)位點(diǎn)與身高的相關(guān)性非常強(qiáng)，一個(gè)嬰兒剛生出來，就檢查到他這個(gè)位點(diǎn)是A狀態(tài)，那他長大后就有很大的幾率長成高個(gè)子。但這是非常理想非常極端的假設(shè)，實(shí)際上只有很少量單基因疾?。ū热缒撤N先天性耳聾）有這樣斬釘截鐵的結(jié)論，身高、體重、高血壓、糖尿病、癌癥，都是幾百種基因相互糾結(jié)、再加上環(huán)境因素累加影響，再加上時(shí)間因素，才會(huì)表現(xiàn)出最后的差異。所以現(xiàn)在的人類遺傳學(xué)里面，其實(shí)大家都是在盡可能地加大統(tǒng)計(jì)的人群，盡可能地尋找人種和背景條件一致的人群，盡可能地提高自己研究的統(tǒng)計(jì)力和概率的有效性。即使如此，不同的研究小組之間出來的結(jié)論也往往千差萬別，而且由于他們選取的統(tǒng)計(jì)人群樣本是不太會(huì)互相共享的，這種結(jié)論也就很少有條件由其他小組獨(dú)立地重復(fù)核實(shí)。到了這個(gè)時(shí)候，你就可以明白為什么這些基因遺傳咨詢公司給出的報(bào)告差異這么大。首先，他們選擇的SNP位點(diǎn)可能來自于不同研究報(bào)告的結(jié)論，這些結(jié)論有的經(jīng)過反復(fù)的檢驗(yàn)，形成了金標(biāo)準(zhǔn)，但是還有一些并沒有那么的靠譜；其次他們采用的檢測技術(shù)和分析方案各有不同，同一個(gè)SNP位點(diǎn)的同一種狀態(tài)，根據(jù)不同的分析方法也許就會(huì)出現(xiàn)不同的概率；最后他們?cè)诮o出報(bào)告的時(shí)候，對(duì)人種、生活方式、環(huán)境因素的考量方式不同，也就會(huì)出現(xiàn)不同的概率。那么現(xiàn)在基因檢測里面有沒有特別有臨床意義，值得一做的呢？有！試列幾個(gè)：.乳腺癌易感基因BRCA1/2突變，其重要性已經(jīng)被很多研究反復(fù)證實(shí)過，算是不多的可靠位點(diǎn)了。但是AngelinaJulie是不是應(yīng)該馬上動(dòng)刀切掉，個(gè)人意見是不以為然，實(shí)際上不如加強(qiáng)早期篩查，改善生活方式。.癌癥化療藥物的耐藥基因，其中大多數(shù)都是經(jīng)過大量臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的，針對(duì)特定癌癥、特定藥物，其關(guān)聯(lián)性是比較高的。在確定化療方案之前先選擇相關(guān)藥物耐藥基因進(jìn)行篩查，可以有效提高化療方案的成功概率。.通過采集母體血液進(jìn)行胎兒染色體異常疾?。ㄈ缣剖暇C合癥）無創(chuàng)篩查，準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到羊水穿刺等傳統(tǒng)方法相同的水平?；驒z測具體實(shí)例1）文章提到的基因檢測，其實(shí)確切的說是directtoconsumergeneticstesting（直接面向用戶的基因檢測）。通常使用的方法是通過檢測某些基因位點(diǎn)（這里不是對(duì)基因（組）進(jìn)行測序）然后對(duì)一些常見病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，給出一個(gè)患病的百分比，然后用戶根據(jù)檢測結(jié)果，在日后的生活中對(duì)飲食，生活方式以及相關(guān)的方面進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)。這種檢測，個(gè)人認(rèn)為更具“娛樂”性質(zhì)，不太具有臨床指導(dǎo)意義。為什么呢？首先給出一個(gè)百分比就是一個(gè)很難解讀的結(jié)果。比如，患二型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)26%，相比于平均人群的風(fēng)險(xiǎn)24%高出2個(gè)百分點(diǎn)，這個(gè)2個(gè)百分點(diǎn)之于一個(gè)個(gè)體而言意義幾乎為零。其次，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的疾病大部分是一些常見病。不同于罕見?。ù蠖鄶?shù)是單基因或少數(shù)基因造成，且基因型和疾病表型的關(guān)系比較簡單明了）的是常見病大多數(shù)是多基因，以及基因和環(huán)境的相互作用造成，致病機(jī)理也相對(duì)復(fù)雜。目前，通過6亞人5研究找到的和常見病相關(guān)的基因位點(diǎn)（具體方法原理參見火焰之河的回答里面關(guān)于2米小明的例子），很多只是證明的相關(guān)性，但是對(duì)造成疾病的作用（effect）有多大，有的還沒有很好的功能性實(shí)驗(yàn)的證據(jù)。所以說，對(duì)常見病的患病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估本身是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的工作，目前的基因檢測也只能做到靠大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算一個(gè)百分比的程度，生物學(xué)意義和臨床意義都不大。2）這種直接面向用戶的基因檢測其實(shí)是基因檢測發(fā)展到近期，努力市場化的一個(gè)產(chǎn)物。但是這并不代表基因檢測的全部應(yīng)用。很多消費(fèi)者其實(shí)不了解基因檢測的應(yīng)用，錯(cuò)誤的認(rèn)為基因檢測就是用來預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)的，這樣誤解加上newyorktimes上這樣的報(bào)道，很容易讓人們產(chǎn)生基因檢測“不靠譜”的錯(cuò)誤印象。事實(shí)上，基因檢測還大量運(yùn)用在臨床檢測方面（不同于直接面向用戶的基因檢測，這樣的服務(wù)可以稱作面向醫(yī)生/病人的基因檢測），這也是我一直強(qiáng)調(diào)的具有臨床意義的基因檢測。個(gè)人認(rèn)為，目前的技術(shù)水平將基因檢測使用在確切的具有臨床指導(dǎo)意義的醫(yī)學(xué)檢測更實(shí)際，也更加“靠譜”。那么臨床上如何應(yīng)用基因檢測的呢？這里舉幾個(gè)例子本人工作的地方是美國一家大學(xué)附屬醫(yī)院下面的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，主要提供罕見病的基因檢測。這里檢測的大部分樣本不是來自于“健康人群”，而是來自于病人的。這些病人因?yàn)槌霈F(xiàn)某些罕見病的癥狀，去看醫(yī)生，然后醫(yī)生根據(jù)身體檢查，做一些基本的檢測，懷疑某種罕見病。于是，為了幫助確診，醫(yī)生將病人refer到實(shí)驗(yàn)室做基因檢測。向我上面提到的，罕見病一般是單基因或者少數(shù)基因的突變?cè)斐傻募膊?，并且基因和疾病的關(guān)系比較明確，所以這類針對(duì)罕見病的檢測，一般不會(huì)檢測整個(gè)基因組，而只是針對(duì)可能的一個(gè)或幾個(gè)致病基因進(jìn)行深度的測序和分析。一旦找到明確的致病基因，那么該疾病的診斷便可以確立。再加上大部分罕見病也是遺傳病，所以基因檢測的同時(shí)，還為病人及家屬提供遺傳咨詢服務(wù)，比如顯性隱性的遺傳概率多大；父母能否生育正常的孩子；病人將來生育遺傳疾病給下一代的概率多大，等等之類。關(guān)于罕見病，目前還有個(gè)應(yīng)用就是：有少數(shù)的病人患了病后，根據(jù)臨床癥狀連醫(yī)生都沒辦法確切地知道是什么疾病，通常這個(gè)叫做undiagnoseddisease（未確診的疾病）。這樣的病人現(xiàn)在有一個(gè)選擇，就是做全基因組或者全外顯子組測序，試圖通過這樣的基因檢測，找到致病基因，然后把基因以及已知基因的功能和臨床癥狀聯(lián)系起來，看看能不能試圖找到治療方案。目前美國有實(shí)驗(yàn)室和公司都有提供這樣的服務(wù)，也的確有病人通過這樣的基因檢測最后確診了疾病，并且得到有效的治療。不過這個(gè)技術(shù)目前更多使用在比較棘手的病人身上，因?yàn)闇y序尤其是數(shù)據(jù)的分析和解讀非常困難且耗時(shí)，需要有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員來做?；驒z測目前還用于癌癥的診斷和治療，主要在指導(dǎo)靶向藥物的使用。比如病人患了癌癥，可以對(duì)其癌變的組織進(jìn)行檢測，察看是哪個(gè)突變基因造成的癌癥。肺癌白血病等都有針對(duì)某一個(gè)突變基因的靶向抗癌藥物。如果病人剛好攜帶那個(gè)突變的基因，便可以使用對(duì)應(yīng)的靶向藥。這樣的治療不同于化療，對(duì)病人的傷害比較小。但臨床上有時(shí)候是和傳統(tǒng)方法結(jié)合起來使用。但是，目前的靶向藥物不多，如果病人即便得了癌癥，但是不攜帶靶向藥物針對(duì)的突變基因，那么靶向藥物就起不到作用。同樣還是癌癥，最近有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于癌癥的劃分可以不再遵循發(fā)病的器官，比如乳腺的癌變就是乳腺癌，結(jié)腸的癌變就是結(jié)腸癌。而根據(jù)基因檢測的結(jié)果，可以把癌癥按照致病的突變基因來劃分。比如兩個(gè)不同的病人，一個(gè)乳腺癌，一個(gè)宮頸癌，看似不同的疾病，但是可能是同樣的基因突變?cè)斐傻模野┳兘M織里的其他分子特征都非常類似。那么這種情況下，可以把用于該突變基因的靶向藥物同時(shí)使用在不同的癌癥病人身上。這種做法已經(jīng)在一些臨床案例中證明有效的。去年大概CNN還是某個(gè)知名媒體就報(bào)道了一個(gè)神奇的案例，那個(gè)病人患白血病，不斷地化療但是復(fù)發(fā)，后來通過基因檢測和基因表達(dá)譜的檢測，找到異?；蚴且粋€(gè)經(jīng)常造成腎癌的突變基因。于是醫(yī)生大