：膿毒性腦病進展

最新：膿毒性腦病進展膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）被定義為在沒有直接CNS感染、結(jié)構(gòu)異?；蚱渌X病原因的情況下伴隨膿毒癥的彌漫性腦功能障礙。SAE是膿毒癥最常見的器官衰竭之一，患病率高達60%。雖然SAE大多是可逆的，但它與更高的短期死亡率和更高的生存者發(fā)生長期認知障礙的風險有關(guān)。由于其生理病理學尚未完全了解，并且缺乏特異性治療方法，SAE是一個高度活躍的研究課題，在診斷和治療靶點方面取得了許多新興進展。下面，我們將介紹可能影響未來臨床常規(guī)的有關(guān)SAE的新穎性的最新信息,并討論一些可能已經(jīng)改善臨床實踐的程序。對于出現(xiàn)膿毒癥和精神狀態(tài)改變的患者，尤其是意識和注意力改變,應懷疑SAE。SAE仍通過排除1進行診斷，建議進行徹底的病情檢查，特別是對于鎮(zhèn)靜或昏迷的患者以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查時出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的患者，以排除精神狀態(tài)改變的其他原因（圖1）。有膿毒癥的遣妄患者的研究中，腦容量和白質(zhì)破壞與出院后3個月的澹妄持續(xù)時間以及12個月時的認知障礙相關(guān)。因此，膿毒癥對長期認知的影響可能會持續(xù)一年以上，并且在膿毒癥事件后認知能力下降會加速7倍。腦功能障礙是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥。必須通過臨床檢查對患者進行常規(guī)意識障礙篩查，在鎮(zhèn)靜或昏迷的情況下，通過連續(xù)腦電圖篩查患者，這也是因為它是檢測NCSz和PD的唯一工具。盡管用CA指導的治療方法優(yōu)化腦灌注與非藥物治療方法似乎很有希望，但臨床醫(yī)生仍然缺乏對SAE的有效治療。免疫調(diào)節(jié)可能是膿毒癥治療的未來。然而，對可靠的血液生物標志物和神經(jīng)炎癥成像技術(shù)的研究仍處于起步階段，而這對于確定患者的具體免疫狀況和個性化治療是必要的。膿毒癥相關(guān)腦病(SAE)是膿毒癥常見且嚴重的并發(fā)癥，但迄今為止，尚無特異性治療方法。免疫調(diào)節(jié)似乎是治療SAE的一種有前途的方法，但我們?nèi)匀蝗狈煽康墓ぞ?，例如血漿生物標志物和腦成像，來識別每位患者的神經(jīng)炎癥特征。腦灌注的改變在SAE的發(fā)展中起作用，但基于腦自動調(diào)節(jié)的腦灌注壓優(yōu)化的有益效果仍有待在膿毒癥患者中得到證實。圖1.膿毒癥中腦監(jiān)測的策略。NIRS:近紅外光譜儀；TCD:經(jīng)顱多普勒。重癥監(jiān)護室意識模糊評估法和重癥監(jiān)護謔妄篩查清單是世界上最常用的評估遣妄的臨床量表，在最近的薈萃分析中，它們擁有良好的特異性。4更多最新的評估遣妄嚴重程度的量表（即澹妄評分表、CAM-S和CAM-ICU-7）或預測其發(fā)生（即澹妄預測模型、澹妄早期預測模型和蘭州模型）需要在臨床實踐中使用之前得到進一步驗證。連續(xù)腦電圖（EEG）在檢測腦病方面比臨床標準更敏感，因為至少有50%的患者在沒有SAE的臨床證據(jù)的情況下會出現(xiàn)背景異常（基本上是輕微的背景減慢）0與ICU患者的文獻一致，對外界刺激缺乏反應是與膿毒癥患者的死亡率更一致的EEG模式,與鎮(zhèn)靜無關(guān)。非驚厥性發(fā)作（NCSz）和周期性放電（PDs）在膿毒癥中也會發(fā)生，它們是否會導致腦功能障礙和不良后果，還是僅僅反映基礎(chǔ)疾病的嚴重性，這仍然是一個爭論的問題。雖然文獻中有充分的證據(jù)表明，驚厥性和非驚厥性發(fā)作以及癲癇狀態(tài)均可導致腦損傷，但對PDs的影響仍有爭議。FDG-PET研究顯示,PD頻率依賴性的大腦高代謝活動可能類似于腦電圖狀態(tài)癲癇（SE）的代謝特征。止矽卜，在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者PD超過2Hz的情況下，會出現(xiàn)頻率依賴性的組織氧合降低。這一發(fā)現(xiàn)支持了以前的微透析研究，該研究表明，在腦損傷患者中，與PD相關(guān)的代謝危機發(fā)生在時間上，與頻率有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)是否適用于膿毒癥患者需要進一步調(diào)查。腦電圖是檢測它們的唯一工具。以前對ICU患者的研究顯示，至少30%的患者是膿毒癥患者,NCS與不良后果之間存在關(guān)聯(lián)。只有在其中一項研究中，PDs與死亡率明顯相關(guān)。在兩項只包括膿毒癥患者的研究中，前者的死亡率與NCS和PDs都沒有關(guān)系，而后者只有PDs與結(jié)果有關(guān)系。在最近的一項工作中，患有膿毒癥但沒有已知的急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的PDs發(fā)生率比以前的報告低，并且與死亡率的增加無關(guān)。此外，沒有癲癇發(fā)作的記錄，這表明只有在存在預先存在的腦部病變的情況下，膿毒癥引起的神經(jīng)炎癥可能是癲癇發(fā)作的誘因。然而,一項基于人口的隊列研究顯示，如果與普通人群相比，膿毒癥幸存者，特別是SAE患者，面臨著明顯較高的長期癲癇發(fā)作風險，這表明膿毒癥可能與永久性腦損傷有關(guān)，是遠程癲癇發(fā)作的一個風險因素。盡管腦電圖在降低危重病人的死亡率方面已顯示出它的效用，但在膿毒癥病人中使用它的好處還需要進一步證明。這就是我們支持在臨床實踐中使用它的原因。因此，關(guān)鍵點在于：連續(xù)腦電圖是診斷SAE的一個敏感工具，但不是特異性的，它應該包括在診斷工作中。腦電圖反應性的缺乏是預測SAE不利結(jié)果的唯一一致因素。腦電圖是檢測膿毒癥引起的周期性放電（PDs）和非驚厥性發(fā)作（NCSz）的唯一可用工具。雖然PDs和NCSz的發(fā)病率可能比以前報道的要低，但它們?nèi)匀豢赡軐е耂AE的不利結(jié)果。SAE的病理生理學很復雜（圖2）。NVUDISRUPTIONENDOTHELIALACTIVATIONNEUROINFLAMMATIONNORMALBRAINMicrothrombiAlteredcerebralautoregulationAstrocyteend-feetandpencytesdetachmentLiptdperondationandmithocondrialdysfunctionGlutamateneurotoxiotyandfalseneurotrasmittersAxonalanddendriticinjuryAstrocytesandmicrogliaactivationNeuronNVUDISRUPTIONENDOTHELIALACTIVATIONNEUROINFLAMMATIONNORMALBRAINMicrothrombiAlteredcerebralautoregulationAstrocyteend-feetandpencytesdetachmentLiptdperondationandmithocondrialdysfunctionGlutamateneurotoxiotyandfalseneurotrasmittersAxonalanddendriticinjuryAstrocytesandmicrogliaactivationNeuronAstrocyte圖2.-膿毒癥相關(guān)腦?。⊿AE）的病理生理學。對感染的免疫反應產(chǎn)生高炎癥反應，產(chǎn)生促炎癥細胞因子。細胞因子刺激內(nèi)皮細胞上調(diào)粘附分子，促進免疫細胞在腦實質(zhì)中的浸潤并激活金屬蛋白酶，破壞內(nèi)皮細胞的緊密連接，導致血腦屏障（BBB）功能紊亂。內(nèi)皮細胞的激活和BBB的改變促進了微血管血栓的形成和腦血流調(diào)節(jié)機制的損害。腦血流調(diào)節(jié)機制，導致腦灌注的改變。星形膠質(zhì)細胞端腳和周細胞從血管壁上脫落改變了神經(jīng)血管單元，導致對神經(jīng)元活動的代謝支持不足。在大腦中，炎癥介質(zhì)促進膠質(zhì)細胞激活，導致反應性星形細胞和活化的小膠質(zhì)細胞在腦組織中傳播炎癥（即神經(jīng)炎癥）。增強的神經(jīng)炎癥導致產(chǎn)生的活性氧物種直接損害線粒體和細胞膜，并導致神經(jīng)遞質(zhì)的失衡。神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，即谷氨酸的過度表達，導致神經(jīng)毒性，最終導致細胞死亡。所有這些機制都導致了膿毒癥的急性腦功能障礙。惡性的自我持續(xù)的炎癥級聯(lián)可能在長期內(nèi)導致腦萎縮。SAE:膿毒癥相關(guān)腦?。籖OS:活性氧；NVU:神經(jīng)血管單元。已有人提出了幾種機制。1）膿毒癥引起的微循環(huán)受損，皮質(zhì)灌注血管比例減少，微血管血栓形成，導致自動調(diào)節(jié)功能受損和缺血；2）神經(jīng)遞質(zhì)和腦代謝失衡，導致興奮性中毒；3）神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡功能失調(diào)；4）血腦屏障（BBB）通透性增加導致的神經(jīng)炎癥，造成氧化應激和神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞的損傷。神經(jīng)炎癥是參與SAE發(fā)展的關(guān)鍵因素，它與認知障礙有關(guān)。神經(jīng)炎癥發(fā)展的第一步是血腦屏障（BBB）的完整性受到損害，使全身性炎癥涉及大腦。敗血癥誘發(fā)星形膠質(zhì)細胞末梢和周細胞從血管壁上脫落，導致BBB通透性增加，最終改變了大腦的細胞外環(huán)境，破壞了神經(jīng)血管單元，導致大腦功能障礙。在最近的實驗研究中，BBB通透性的變化似乎發(fā)生在膿毒癥誘導后的24小時內(nèi)，并且在人類大腦中也發(fā)現(xiàn)了緊密連接（TJ）的明顯下調(diào)，這種多蛋白連接復合體有助于腦內(nèi)皮的選擇性通透性。血漿/血清生物標志物和腦成像可能有助于檢測膿毒癥期間在大腦中發(fā)生的病理生理學變化。我們將集中討論在SAE中專門評估這些工具的研究。腦內(nèi)皮細胞TJ蛋白的血液濃度已被評估用于檢測SAE中的BBB損傷。血管細胞粘附分子-1在區(qū)分SAE和非SAE患者方面有較高的預測價值，并且發(fā)現(xiàn)它對SAE的特異性比對其他原因引起的澹妄更強。鈣結(jié)合蛋白S1000反映膠質(zhì)細胞損傷和血腦屏障破壞。一項前瞻性隊列研究表明，數(shù)值超過0.144內(nèi)兒對診斷SAE有很好的特異性，并與死亡率有關(guān)。入院時血漿中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平＞12.5|ig/L,反映了神經(jīng)元損傷和BBB破壞，與SAE發(fā)生和死亡的風險增加有關(guān)。神經(jīng)絲光超NfL）是神經(jīng)軸突損傷的特異性生物標志物，其血樣水平與BBB損傷相關(guān)。最近的一項研究顯示，SAE患者的NfL血漿水平隨時間增加，但非SAE患者的NfL水平?jīng)]有增加，Nf水平與SAE嚴重程度和生存率相關(guān)。在BBB功能障礙的情況下，不太常規(guī)使用的生物標志物的血液水平上升，包括血清tau蛋白水平，這是一種由神經(jīng)元表達的可溶性微管相關(guān)蛋白，在SAE中明顯升高，與嚴重膿毒癥的死亡率相關(guān)。同樣，SAE組的血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）（一種星形膠質(zhì)細胞特異性的細胞骨架蛋白）和泛素C端水漿-L1（幾乎只存在于神經(jīng)元的細胞質(zhì)中）高于無SAE組，高GFAP濃度是不良功能結(jié)局的指標。最后，SAE患者血清中的炎癥因子水平，如IL-6、IL-8、IL-10和C4d,明顯增加，并與死亡率有關(guān)。了解SAE的病理生理學對確定潛在的治療目標至關(guān)重要。最近，一種內(nèi)皮細胞蛋白，炎癥調(diào)節(jié)因子蛋白激酶C-delta（PKCb）被認為是介導盲腸結(jié)扎和穿就CLP）模型中的BBB通透性。抑制PKCb可以防止人腦內(nèi)皮細胞損傷，減少中性粒細胞粘附、TJ降解，從而減少BBB功能紊亂。廣泛用于治療失代償性心力衰竭的重組人腦利鈉肽（rhBNP）顯著降低了CLP小鼠大腦中BBB通透性和神經(jīng)元凋亡的增加，從而提高了存活率。鞘脂類似物芬戈莫德目前已獲準用于治療多發(fā)性硬化癥，它可能會調(diào)節(jié)BBB通透性，并且是另一種有希望穩(wěn)定大腦內(nèi)皮細胞和預防SAE神經(jīng)炎癥損傷的藥物。最后，在CPL模型中，重組人生長激素激活血管內(nèi)皮生長因子2可減少BBB和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膿毒癥誘導的應激。一旦全身性炎癥滲透到大腦中，它就會激活常駐大腦免疫細胞，尤其是小膠質(zhì)細胞,它會介導神經(jīng)炎癥反應，從而導致腦功能障礙的進展。在早期階段，激活的小膠質(zhì)細胞遷移到血管以維持血腦屏障的完整性。相反，持續(xù)的炎癥會導致小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橥淌杀硇?從而導致BBB損傷，并加劇神經(jīng)炎癥。米諾環(huán)素（一種具有免疫調(diào)節(jié)特性的抗生素）對小膠質(zhì)細胞激活的抑制與實驗模型中膿毒癥后腦部炎癥和認知障礙發(fā)展的顯著減少有關(guān)。然而，消融炎癥早期階段的小膠質(zhì)細胞激活會增加BBB通透性并加劇腦部和全身炎癥。缺乏人體數(shù)據(jù)，但正在進行的試驗正在測試米諾環(huán)素降低ICU患者澹妄發(fā)生率的功效。先進的MRI序列，如動態(tài)對比增強、光譜學或自由基靶向分子序列，可用于研究BBB功能障礙和神經(jīng)炎癥，并評估代謝物和自由基種類水平。腦核成像放射性示蹤劑的開發(fā)代表了一個活躍的研究領(lǐng)域，即檢測小膠質(zhì)細胞引起的神經(jīng)炎癥，膿毒癥模型的一些初步結(jié)果令人鼓舞。正如小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)研究所示，控制腦部炎癥需要一種復雜的方法來評估大腦促炎和抗炎介質(zhì)的平衡。然而，我們?nèi)匀蝗狈σ环N可靠的工具來確定單個患者的特定免疫特征，以便進行個體化治療。到目前為止，盡管臨床前研究很有希望，但尚未證明免疫調(diào)節(jié)對SAE患者有效。在膿毒癥動物模型中，同種異體間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞（MSC）已被證明具有抗炎作用，并可減少器官功能障礙和死亡率。最近的一項研究側(cè)重于MSCs的大腦效應，表明在膿毒癥動物模型中炎癥、神經(jīng)元損傷和認知功能障礙顯著減少。由于這種治療對人類似乎是安全的，因此已在一小群膿毒癥患者中對MSC進行了測試,但尚未公布結(jié)果。所以，關(guān)鍵點是：神經(jīng)炎癥在SAE生理病理學中起著關(guān)鍵作用。必須開發(fā)可靠的工具，例如血漿生物標志物和腦成像，以檢測神經(jīng)炎癥。確定每個患者的促炎和抗炎腦組織介質(zhì)之間的平衡將允許個體化免疫調(diào)節(jié)治療。腦組織有很高的代謝需求，但它缺乏有效的底物儲存系統(tǒng)。因此，必須有足夠的腦灌注來支持神經(jīng)元活動。膿毒癥因微循環(huán)衰竭而變得復雜,微循環(huán)衰竭轉(zhuǎn)化為血管對刺激的反應不足，例如血壓或神經(jīng)元活動的變化,使大腦更容易出現(xiàn)低灌注。腦自動調(diào)節(jié)(CA)被定義為大腦抑制血壓(BP)變化以維持穩(wěn)定腦血流(CBF)的能力。盡管CBF的直接量化在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，但經(jīng)顱多普勒(TCD)提供了CBF速度的可靠估計，并且已成功用于評估CA。最近的一項人體研究報告說,TCD測量的CA在膿毒癥中受損,特別是在出現(xiàn)SAE的患者中。由于CA限制因人而異，因此BP的個體化管理以接近自動調(diào)節(jié)指數(shù)定義的最佳值是合適的。因此,我們?nèi)匀蝗狈η罢靶噪S機試驗來回答以最佳血壓為目標是否對膿毒癥患者的預后有積極影響的問題，如創(chuàng)傷性腦損傷所示。最近的研究證實了膿毒癥中神經(jīng)血管耦聯(lián)(NVC)的損傷，表明這可能會導致大腦活動的損傷。實驗室數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明，可以通過分析CBF速度的自發(fā)波動和腦電圖測量的神經(jīng)元活動的一致性來取代刺激誘導的NVC評估，這實際上限制了ICU的評估。因此，有必要對人類進行進一步研究