內(nèi)科學(xué)課件：再生障礙性貧血

再生障礙性貧血

aplasticanemia，AA2歷史1888年：Ehrlich首先報(bào)道一青年女性，嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、牙齦潰瘍和月經(jīng)過(guò)多。死檢骨髓為黃色脂肪髓。1904年：Chauffard提出AA的名稱。1934年：認(rèn)識(shí)AA是一種獨(dú)立的疾病。3定義原發(fā)骨髓造血功能衰竭癥全血細(xì)胞減少貧血、出血、感染綜合征免疫抑制劑治療有效4流行病學(xué)歐美：0.47-1.37/10萬(wàn)人口日本：1.47-2.40/10萬(wàn)人口中國(guó)：0.74/10萬(wàn)人口老年人較高，男、女無(wú)明顯差異5病因病因不明，可能為：化學(xué)因素藥物：與劑量有關(guān)（如各種抗癌藥物）與劑量無(wú)關(guān)（氯霉素、保泰松等）化學(xué)毒物：苯、砷、染發(fā)劑等物理因素：各種電離輻射，如X射線、γ射線生物因素：多種病毒感染，如肝炎相關(guān)性再障（HAAA）6分類

據(jù)病因可分為遺傳性和獲得性：遺傳性：Fanconi貧血、家族性增生低下性貧血胰腺功能不全性AA

獲得性：無(wú)誘因—原發(fā)性有誘因—繼發(fā)性如肝炎病毒

7發(fā)病機(jī)制891.造血干細(xì)胞缺陷：

CD34+細(xì)胞及長(zhǎng)期培養(yǎng)起始細(xì)胞（LTCIC）明顯減少或缺如2.異常免疫反應(yīng)損傷造血干（祖）細(xì)胞：

部分的AA患者的活化T淋巴細(xì)胞增高對(duì)正常骨髓的CFU-E和CFU-C（S）有抑制作用；AA患者的血清存在抑制CFU-S的生長(zhǎng)分化因子。3.造血微環(huán)境缺陷和造血生長(zhǎng)因子異常：微環(huán)境=基質(zhì)細(xì)胞+細(xì)胞因子+細(xì)胞外基質(zhì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)差，分泌的造血調(diào)控因子與正常人不同；骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α及IL-2水平升高。10臨床表現(xiàn)

快速進(jìn)展的貧血感染、發(fā)熱廣泛出血，甚至顱內(nèi)出血重型再障非重型再障：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型輕

11再生障礙性貧血臨床表現(xiàn)：出血一例患者因再生障礙性貧血致血小板減少而牙齦出血12實(shí)驗(yàn)室檢查14血象全血細(xì)胞減少：白細(xì)胞分類中中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞比例相對(duì)增高網(wǎng)織紅細(xì)胞減少：多數(shù)<1%甚至為0，絕對(duì)值小于24×109/L貧血一般為正細(xì)胞正色素性15再障血象（低倍鏡）全血細(xì)胞減少，L↑16骨髓象1、脂肪滴增多，骨髓顆粒減少

2、多部位骨髓穿刺增生減低或重度減低

3、三系造血有核細(xì)胞均減少

4、非造血細(xì)胞增多，如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞17再障骨髓象（低倍鏡）骨髓非造血細(xì)胞明顯增多，如網(wǎng)、漿、肥大細(xì)胞等18再障骨髓象1.網(wǎng)狀細(xì)胞2.漿細(xì)胞3.淋巴細(xì)胞19SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見造血細(xì)胞NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣20骨髓活檢特征性病理改變：骨髓脂肪變，三系造血細(xì)胞和有效造血面積均減少（<25%)；呈向心性損害：首先累及髂骨，后波及脊椎和胸骨；能避免骨髓穿刺過(guò)程中因血液稀釋造成的假性減低，與骨穿結(jié)合能提高診斷準(zhǔn)確性。2122左：正常細(xì)胞的骨髓活檢組織（低倍鏡）右：重度增生低下的骨髓活檢組織23其他實(shí)驗(yàn)室檢查體外造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-GM、CFU-E、BFU-E均明顯減少，甚至為0免疫功能檢查：T淋巴細(xì)胞亞群異常、造血負(fù)調(diào)控因子TNF-α和IFN-γ水平增高其他：NAP強(qiáng)陽(yáng)性，血EPO水平升高,AA骨髓細(xì)胞染色體核型正常,溶血檢查均陰性（－）

24診斷1、全血細(xì)胞減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少2、一般肝脾不大3、骨髓至少有一個(gè)部位增生減低或者重度減低（如增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少）4、能除外其他全血細(xì)胞減少的疾病5、一般抗貧血治療無(wú)效25重型再障（severeaplasticanemia,SAA）AA非重型再障（non-severeaplasticanemia,NSAA）分型極重型再障VSAA26急性再障(acuteaplasticanemia,AAA）AA慢性再障（chronicaplasticanemia,CAA）分型重型再障-Ⅰ型(SAA-Ⅰ)重型再障-Ⅱ型(SAA-Ⅱ)慢性再障病程中病情惡化與急性再障相同27SAA:具備以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109/L；ANC＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L２.多部位增生重度減低，巨核細(xì)胞缺乏，淋巴細(xì)胞、非造血細(xì)胞比例↑，未見骨髓小粒(骨髓細(xì)胞構(gòu)成＜25%或25-50%伴＜30%殘留造血細(xì)胞)

VSAA:ANC

<0.2×109/LNSAA：１.骨髓象三系或兩系減少，至少一個(gè)部位增生不良，如增生活躍，巨核細(xì)胞明顯減少或缺乏，骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多２.病程中可病情惡化，如同AAA，稱為SAAⅡ型28兩型再障的主要區(qū)別主要區(qū)別重型非重型起病多急性多慢性出血癥狀部位多，程度重，內(nèi)臟出血多見部位少，程度輕，多限于體表感染多見，且較嚴(yán)重，常合并敗血癥少見，且較輕血象全血細(xì)胞減少嚴(yán)重，網(wǎng)織紅細(xì)胞＜15×109/L，N＜0.5×109/L，BPC＜20×109/L全血細(xì)胞減少輕，網(wǎng)織紅細(xì)胞可正常骨髓象多部位增生減低，非造血細(xì)胞增加有的部位增生活躍，有的部位增生減低，伴有巨核細(xì)胞減少預(yù)后病程短，死亡率９０％病程較長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)治療治愈或緩解，１／３遷延不愈，少數(shù)死亡。29鑒別診斷1、Fanconi貧血（FA）

2、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）

3、骨髓增生異常綜合征（MDS）

4、急性白血?。ˋL）30鑒別診斷1.

Fanconi貧血（FA）

遺傳性干細(xì)胞質(zhì)異常一系或兩系、三系減少，伴發(fā)育異常（皮膚色素、骨骼畸形、器官發(fā)育不全)

會(huì)發(fā)展為MDS及其它腫瘤染色體異常，在絲裂霉素作用下易斷裂2.陣發(fā)性睡眠性Hb尿（PNH）

Hb尿發(fā)作

Ham’s試驗(yàn)陽(yáng)性蛇毒因子溶血試驗(yàn)＋微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)（MCLST）＋

CD55＋、CD59＋細(xì)胞↓↓31３.MDS

病態(tài)造血細(xì)胞染色體核型異常（常見）４.自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少

Evans綜合征免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少32５.急性造血功能停滯

各種原因使全血細(xì)胞突然減少,具自限性６.低增生性急性白血病

早期無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大骨髓中原始細(xì)胞、早幼細(xì)胞多見染色體t(15;17)、PML－RARa基因（＋）７.惡性組織細(xì)胞病

高熱，進(jìn)行性衰竭，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸，出血全血細(xì)胞減少，多部位骨穿可找到異常組織細(xì)胞。33鑒別診斷應(yīng)做的檢查：再生障礙性貧血治療35綜合治療：包括支持對(duì)癥治療、促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施。病因治療早期治療分型治療36支持及對(duì)癥治療

貧血：輸血指征。盡量避免長(zhǎng)期反復(fù)輸血，減少同種免疫輸血反應(yīng)和血色病；出血：血小板<20×109/L，輸注血小板懸液；感染：進(jìn)行可疑部位的培養(yǎng)藥敏，同時(shí)予經(jīng)驗(yàn)性治療37免疫抑制治療

（1）ALG／ATG,皮試馬ALG10～15mg/kg/d×5天兔ATG3～5mg/kg/d×5天注：靜滴ATG宜慢，維持滴12～16小時(shí)，可與環(huán)胞素聯(lián)合，有效率70％，副作用過(guò)敏反應(yīng)、血清病、血小板減少

（2）環(huán)孢素A（cyclosporinA）6mg/kg/d血濃度300-500ug/l,有效率50-60％注意肝、腎損害，及時(shí)調(diào)整劑量（3）CTX；CD3單克隆抗體；甲基潑尼松龍等38促進(jìn)造血治療

（1）雄激素治療：康力龍（stanozolol）2mgtid

安雄40mgtid

（2）造血生長(zhǎng)因子（免疫抑制治療后）：

特別適用于SAA

EPO不做推薦

G-CSF/GM-CSF不做推薦嚴(yán)重感染應(yīng)用抗生素/抗真菌藥物，無(wú)效推薦短期應(yīng)用

G-CSF5ug/kg/d，一周無(wú)效則停用。（3）造血干細(xì)胞移植（4）中藥治療39GuidelineforSAA40GuidelinforNSAA41治療進(jìn)展麥考酚嗎乙酯（MMF），他克莫司（FK506）抗T淋巴細(xì)胞單克隆抗體（McAb-T）：近年來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)告用CD3、CD8等McAb-T治療SAA，臨床治療顯著，總有效率79.2%。42預(yù)后