質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定_第1頁
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定_第2頁
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定_第3頁
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定_第4頁
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定_第5頁
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文檔簡介

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定求實(shí)創(chuàng)新第一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新第一節(jié)概述一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及其制訂第二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品標(biāo)準(zhǔn)(specification):是對藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。生產(chǎn)工藝安全性用藥者生命安全技術(shù)水平影響

決定設(shè)備條件

藥品質(zhì)量

必須統(tǒng)一藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)貯運(yùn)

決定保存 有效性

健康第三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(一)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))國家藥品(質(zhì)量)標(biāo)準(zhǔn):是國家對藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定,是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)(經(jīng)營)、使用、檢驗(yàn)和行政、技術(shù)監(jiān)督管理部門共同遵循的法定技術(shù)依據(jù)。是強(qiáng)制性的法定計(jì)術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。(二)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(三)暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及其制訂(四)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn):

藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂

并用于控制其藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)[內(nèi)部(In-house)或非法定標(biāo)準(zhǔn)](1)檢驗(yàn)方法尚不夠成熟,但能達(dá)到某種程度的質(zhì)量控制。(2)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求增加檢驗(yàn)項(xiàng)目;提高限度標(biāo)準(zhǔn)第四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新三、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則

1安全有效2先進(jìn)性3針對性(毒副反應(yīng),療效)規(guī)定檢測項(xiàng)目(1)

本身允許情況下,盡可能(生產(chǎn)工藝、流通、(2)

雜質(zhì)采用較先進(jìn)的方法與使用各個環(huán)節(jié),(降解產(chǎn)物、中間體)技術(shù)了解影響藥品質(zhì)量的因素)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很重要的例:TLCHPLC嚴(yán);更嚴(yán);稍寬就是有關(guān)物質(zhì)檢查。(內(nèi)服)(注射用藥;(外用藥)麻醉用藥)

4規(guī)范性

第五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(一)文獻(xiàn)資料的查閱及整理(二)對有關(guān)研究資料的了解

四、研究及制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)第六頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

臨床前臨床試生產(chǎn)生產(chǎn)必需研究資料:藥效學(xué);毒理學(xué);臨床研究資料;藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(取得生產(chǎn)文號必須)

取得生產(chǎn)文號,存檔備用。

“終身”

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是一項(xiàng)長期的不斷完善的研究工作。

五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長期性第七頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新第二節(jié)

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

1.

藥品名稱:科學(xué)、明確、簡短

同類藥物應(yīng)盡量采用已確定的詞干命名,使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。藥品名稱經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)法定藥品名稱(通用名稱)一、名稱第八頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新2.避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱。3.外文名(拉丁名或英文名):盡量采用WHO編訂的國際非專利藥名(InternationalNamesforPharmareuticalSubstances,簡稱INN)不定期刊物主要推薦和介紹非專利藥品名(英、拉、法、俄、西班牙五國文字的名稱),介紹幾個發(fā)達(dá)國家藥典或有關(guān)資料的名稱,并介紹命名的詞干,詞根等名稱制訂一類新藥的名稱時可以參考。制訂二類以下新藥名稱時,應(yīng)查閱該書收集的藥名加以應(yīng)用。第九頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

4.中文名:盡量與外文名相對應(yīng):音對應(yīng),意對應(yīng)。

中文正式名,查閱衛(wèi)生部藥典委員會編訂的《藥名詞匯》中列的一些藥物基團(tuán)的通用詞干,如已收載,應(yīng)采用。

5.

化學(xué)名:

科學(xué)出版社:《化學(xué)命名原則》中國化學(xué)會,1984年

IUPAC:《NomenclatureofOrganicChemistry》

有機(jī)化學(xué)命名原則,1979年。如有新版應(yīng)按新版命名。第十頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

6.無機(jī)化學(xué)藥品

7.有機(jī)化學(xué)藥品:化學(xué)名(簡短)音譯名

8.

天然藥物提取物:根據(jù)植物來源命名,屬種。音譯

9.鹽類藥品:酸名列前,鹽基列后。

10.酯類藥品:

酯,拉丁文—atum,英文—ate第十一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

11.

季銨類藥品:氯、溴置于銨前。

12.放射性藥品:碘[125I]化鈉

13.沿用已久的藥名: 不得輕易變動;必須改動,原用名副名過渡

14.藥品可有專用的商品名:但不得作為藥品通用名。

15.藥品中的基團(tuán)關(guān)系,盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn)。第十二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

藥品質(zhì)量的重要表征:外觀、臭味、溶解、理化常數(shù)

(一)

外觀與臭味

色澤,外表藥品本身固有的感觀規(guī)定二.

性狀第十三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(二)

理化常數(shù)溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。應(yīng)用精制品測說明精制方法、純度,并列試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的理化常數(shù):

以臨床用藥品測得訂出。測定:對藥品進(jìn)行鑒別及純度檢查第十四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

1.溶解度:

準(zhǔn)確稱取(量?。┕┰嚻芬欢浚?zhǔn)確度為2%),加入一定量的溶劑在252℃,每隔5分鐘振搖30秒鐘,30分鐘內(nèi)觀察溶解情況,具體見藥典凡例。

2.熔點(diǎn):

多數(shù)固體有機(jī)藥物的重要物理常數(shù)。測定熔點(diǎn)可作為最簡單而可靠的鑒別手段和純度情況的反映。中國藥典的法定方法:毛細(xì)管測定法。第十五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(1)

熔點(diǎn)判斷:熔化過程:“發(fā)毛”“收縮”“軟化”“軟質(zhì)柱狀物”局部液化(明顯液滴)

藥典的化學(xué)藥品的熔點(diǎn)范圍:3~4℃

第十六頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新3.比旋度:手性物質(zhì)特有的物理常數(shù)取決于手性物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)特征

區(qū)別、檢查某些藥品的純雜程度,含量測定

旋光

生物活性左右旋體的生物活性不同第十七頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新4.晶型:不同,生物利用度有很大差異

規(guī)定:一、二類新藥必須每批作,X—射線衍射圖。第十八頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新5.吸收系數(shù):

,屬我國創(chuàng)制的,或國外藥典未收載的藥品,吸收系數(shù)應(yīng)用數(shù)臺儀器測定,并統(tǒng)計(jì)處理其測定結(jié)果(1)

儀器校正(2)

溶劑檢查(3)最大吸收波長的校對(4)對吸收池及供試品溶液的要求:0.6~0.8

稀釋一倍0.3~0.4第十九頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

6.相對密度:在相同溫度條件下,某液體藥品的密度與水的密度之比,20℃。

7.餾程:檢查液體藥品的純雜程度

8.

凝點(diǎn):

9.折射率:10.其他:粘度第二十頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)危?/p>

(一)可選用的方法:

1.化學(xué)法:呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。

2.理化常數(shù)測定法:溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對密度等一定程度上反映藥物的純度。

三.鑒別第二十一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

3.儀器分析法:薄層色譜法、紙色譜法、氣相色譜法、HPLC、UV、IR、

譜儀法、NMR、MS、AA、X—衍射法、熱分析法、氨基酸分析法。例子:見講義or藥典。

第二十二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

4.生物檢定法:肝素生物檢定法、胰島素生物檢定法、洋地黃生物檢定法。見中國藥典附錄

(二)常用鑒別方法的特點(diǎn)及選擇的基本原則(自學(xué))

第二十三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(有效性、均一性、純度要求、安全性)雜質(zhì)檢查

(一)雜質(zhì)檢查的內(nèi)容與方法四.檢查第二十四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

1.一般雜質(zhì)的檢查與方法:

氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、灼燒殘?jiān)?、易炭化物、有機(jī)溶劑殘留量第二十五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

2.特殊雜質(zhì)的檢查與方法:

指在某藥的生產(chǎn)和貯藏過程中,有可能引入的僅屬某藥特有的一些雜質(zhì)。第二十六頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

有關(guān)物質(zhì):通常是在某藥的生產(chǎn)和貯存過程中,有可能引入的特殊雜質(zhì)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)往往與主藥相似,但不甚明確或雖結(jié)構(gòu)明確,但難以獲得標(biāo)準(zhǔn)品。 檢查方法:TLC、HPLC、GC、電泳法。第二十七頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(二)

雜質(zhì)檢查方法的基本要求:要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化,色譜法,還要研究其分離能力。第二十八頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(三)

確定雜質(zhì)檢查極其限度的

基本原則

1.針對性:

一類新藥:按新藥報(bào)批的要求,逐項(xiàng)進(jìn)行研究并將試驗(yàn)結(jié)果整理上報(bào)。

第二十九頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

一般雜質(zhì)的檢查:盡可能多做幾項(xiàng)(針對劑型及生產(chǎn)工藝)

特殊雜質(zhì)、有關(guān)雜質(zhì):1~2個進(jìn)行研究(針對工藝及貯藏過程)毒性較大的雜質(zhì):砷、氰化物,嚴(yán)格控制。第三十頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

2.合理性: 在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段,檢查的項(xiàng)目應(yīng)盡可能的多做,制訂時應(yīng)合理確定。第三十一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新例:砷,研究階段,肯定要進(jìn)行檢查實(shí)際上,許多藥的檢查項(xiàng)下,沒有砷的檢查。

原因:該藥不含砷,或含量極低(百萬分之一)對于該藥,對砷的檢查項(xiàng)不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更為合理。第三十二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新五.含量測定(有效成分的含量測定)

(一)藥品含量測定常用的法定方法及其特點(diǎn)第三十三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

1.容量分析法:非水滴定法(含電位滴定法)、酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸鈉法、絡(luò)合滴定法、定氮法、兩相滴定法、高錳酸鉀法、溴酸鉀法、碘酸鉀法及高碘酸鉀法。第三十四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新優(yōu)點(diǎn):準(zhǔn)確度高,精密度好,儀器設(shè)備簡單,試驗(yàn)成本低,操作簡便、快速,廣泛用于原料藥的含量測定。缺點(diǎn):專屬性不高。第三十五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

2.重量分析法: 準(zhǔn)確度高,精密度好。缺點(diǎn):繁、耗時、樣品用量較多。第三十六頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新3.分光光度法:(1)

紫外分光光度法:優(yōu)點(diǎn):準(zhǔn)確度較高,精密度較好,操作簡便、快速。

原料藥,單方制劑的含量測定。含量均勻度與溶出度的檢查。缺點(diǎn):專屬性不太好第三十七頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(2)熒光分析法:專屬性比UV法高(3)原子吸收分光光度法:含金屬元素的藥物沒有更為簡便、可靠的定量方法時特點(diǎn):專屬性、靈敏度均較高。第三十八頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

4.色譜法:(1)氣相色譜法(GC):

缺點(diǎn):許多樣品難以氣化,不如HPLC應(yīng)用廣泛。色譜柱:填充柱第三十九頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(2)高效液相色譜法(HPLC)廣泛用于藥物制劑及多組分抗生素的含量測定。固定相:ODS,硅膠,氨基硅膠(首選)第四十頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(3)薄層色譜法(TLC):含量測定方面與GC差不多,遠(yuǎn)沒有HPLC法應(yīng)用廣泛。原因:TLC分離能力、準(zhǔn)確度、靈敏度均比HPLC法低。第四十一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

5.

其他方法:(1)抗生素微生物檢定法:測定供試品效價(jià)的一種方法??股氐闹饕繙y定法之一以抗生素的抗菌活力為指標(biāo)第四十二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(2)酶分析法:

本身是酶的藥品 靡蛋白酶,凝血酶優(yōu)點(diǎn):專屬性高,準(zhǔn)確度及精密度也較好。(3)

放射性藥品檢定法:(4)

氮測定法第四十三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(1)

旋光度測定法:

C,不是消旋體的藥物或制劑。葡萄糖注射液,(2)

電泳法:第四十四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

(二)選擇含量測定法的基本原則

1.原料藥(西藥)的含量測定:首選容量分析法滴定終點(diǎn)的確定:應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域。例:酸堿滴定電位滴定法第四十五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新無合適的容量分析法

重量法

兩法均不適合

紫外分光光度法

選擇,E1cm1%

100

并用對照品法測定

定氮法,其他

第四十六頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

2.制劑的含量測定:首選色譜法輔料不干擾測定時,可選UV法。復(fù)方制劑:HPLC,GC法。第四十七頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

3.酶類:首選酶分析法

抗生素首選HPLC法,微生物法放射性藥品首選放射性測定法生理活性強(qiáng)的藥品首選生物檢定法

4.上述方法均不適合:可考慮計(jì)算分光光度法

例:VitA,三點(diǎn)校正法祥見藥典第四十八頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新5.一類新藥:含量測定應(yīng)選用原理不同方法進(jìn)行對照性測定

特例:疫苗類,血液制品類沒有合適的含量測定法

參照《中國藥典》(三部)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定第四十九頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新(三)

含量限度的確定:

依據(jù):1.根據(jù)不同的劑型:一般而言:注射用無菌粉末含量不得小于99.0%片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%注射劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%~107.0%第五十頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

2.根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平

3.根據(jù)主藥含量的多少

高,嚴(yán)5g

少主藥重量/片劑重量10-4

低,寬0.5g多主藥重量/片劑重量1

片劑,例主藥含量較大的95%~105%

主藥含量居中的(1~30mg)93%~107%

主藥含量較小的(5~750g)90%~110%,

80%~120%第五十一頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

總的原則:藥品的含量限度應(yīng)根據(jù)具體情況而定。既能保證藥品質(zhì)量,能實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)的原則而合理的確定。

標(biāo)準(zhǔn)太高,生產(chǎn)上難以達(dá)到;標(biāo)準(zhǔn)太低,藥品質(zhì)量無法保證。第五十二頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新六.

貯藏

避光?低溫?

多長時間有效-----有效期?

穩(wěn)定性試驗(yàn)

(一)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類及目的

第五十三頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新申請臨床試驗(yàn)前,應(yīng)暴露空氣中,經(jīng)強(qiáng)光照射,高溫、高濕度環(huán)境下,考慮各項(xiàng)指標(biāo)的變化。原料藥:5mm

疏松原料藥:10mm

目的:研究該藥品的固有性質(zhì)、貯藏條件、制劑類型對貯藏條件是否合用,為貯藏、處方、加工工藝提供資料。1.影響因素試驗(yàn):第五十四頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

新藥申請臨床研究前,上市包裝條件下,高溫、高濕度環(huán)境中貯藏,考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

每月測定一次,考察三個月。

目的:在臨床研究或試生產(chǎn)期間能保證藥品質(zhì)量。

(在尚未取得室溫或一般條件下長期貯藏穩(wěn)定性考察前)

2.加速試驗(yàn):第五十五頁,共六十三頁,編輯于2023年,星期三求實(shí)創(chuàng)新

原料藥制劑

至少三個批號的樣品按上市的包裝

(大桶小桶,封裝條件同)置一般藥品庫(須冷藏,則置規(guī)定溫度下)

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