：浸潤(rùn)性尿路上皮癌亞型和分化

最新：浸潤(rùn)性尿路上皮癌亞型和分化泌尿系統(tǒng)癌癥是刖列腺癌、腎癌、膀胱癌、陰莖癌和睪丸癌的統(tǒng)稱(chēng)。雖然前列腺癌、睪丸癌和陰莖癌是男性特有的癌癥，但腎癌和膀胱癌對(duì)男性和女性都有影響。然而，這些人群也以男性為主，男性患腎癌和膀胱癌的可能性是女性的兩倍。在過(guò)去的20年里，泌尿系統(tǒng)癌癥的檢測(cè)和管理取得了顯著進(jìn)步。出于各種原因常規(guī)使用先進(jìn)的成像方式增加了早期發(fā)現(xiàn)其中一些癌癥的機(jī)會(huì)。用于腎切除術(shù)、前列腺切除術(shù)、膀胱切除術(shù)和腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)的機(jī)器人輔助手術(shù)改善了局部疾病的手術(shù)結(jié)果。自2006年以來(lái)靶向治療的引入徹底改變了轉(zhuǎn)移性腎癌的管理。盡管取得了這些進(jìn)展，晚期腎癌患者的五年生存率仍然很低，我們需要更好地了解這種疾病。第1章浸潤(rùn)性尿路上皮癌：亞型和分化浸潤(rùn)性尿路上皮癌是最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型，可能以單純或典型形式發(fā)生，或存在變異或亞型組織學(xué)和/或不同形態(tài)學(xué)的證據(jù)，如鱗狀、腺體或滋養(yǎng)細(xì)胞分化。人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到某些亞型會(huì)影響患者的預(yù)后和結(jié)果，因此需要正確識(shí)別和記錄它們的存在。某些亞型和不同特征與新出現(xiàn)的分子膀胱癌亞型相關(guān)，這也可能影響患者的管理決策。因此，病理學(xué)家在提供臨床相關(guān)信息方面起著至關(guān)重要的作用，這些信息主要來(lái)自蘇木精和伊紅載玻片，這些信息將指導(dǎo)泌尿科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和治療計(jì)劃?？梢宰R(shí)別異源成分（骨肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤等），并應(yīng)在報(bào)告中注明?？赡苄枰?xì)胞角蛋白染色來(lái)識(shí)別尿路上皮/上皮區(qū)域，但在肉瘤樣病灶中也可能呈陽(yáng)性，如p63和GATA-3（46）。診斷時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，5年生存率很低。神經(jīng)內(nèi)分泌分化的尿路上皮癌小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2D）比大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更常見(jiàn)，并且通常與傳統(tǒng)的高級(jí)別尿路上皮癌或其他不同的形態(tài)共存。在組織學(xué)上,它類(lèi)似于肺癌的小細(xì)胞癌，并表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（突觸素、嗜鋁粒蛋白、CD56等-圖E和F）的染色。需要記錄任何數(shù)量的小細(xì)胞形態(tài)，因?yàn)樗鼤?huì)影響化療的選擇和管理。注意到TP53和RB1突變率很高，并且與其起源于尿路上皮癌一致，TERT啟動(dòng)子突變很頻繁小細(xì)胞分化患者的預(yù)后較差，包括總體生存率和疾病特異性生存率。浸潤(rùn)性尿路上皮癌的分子分類(lèi)存在多種分類(lèi)系統(tǒng)用于對(duì)肌肉浸潤(rùn)性尿路上皮癌進(jìn)行分類(lèi)。大多數(shù)依賴(lài)于多平臺(tái)分子分類(lèi)技術(shù)，例如轉(zhuǎn)錄組分析，只有一個(gè)系統(tǒng)使用免疫組織化學(xué)對(duì)病例進(jìn)行分類(lèi)（49）。最近，利用來(lái)自六個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)的數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了一個(gè)共識(shí)分類(lèi)系統(tǒng)（50）o不考慮系統(tǒng)，高級(jí)別肌肉浸潤(rùn)性尿路上皮癌可大致分為“管腔型"、"基底型"和"其他"一一這一類(lèi)包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和具有間質(zhì)成分的腫瘤。Luminal型和Basal型具有不同的臨床結(jié)果，對(duì)各種全身治療的反應(yīng)不同（50,51）.特定亞型（變體）聚集在一個(gè)分子亞群中，與用于分類(lèi)病例的技術(shù)無(wú)關(guān)（50-52） 見(jiàn)表1O結(jié)論尿路上皮癌亞型和不同的分化會(huì)影響患者的預(yù)后，報(bào)告病理學(xué)家需要識(shí)別和記錄它們的存在。識(shí)別這些實(shí)體可指導(dǎo)患者咨詢(xún)并實(shí)現(xiàn)預(yù)后分層?？梢栽O(shè)想，未來(lái)的膀胱癌病理報(bào)告不僅應(yīng)包括亞型/不同特征的存在和數(shù)量，還應(yīng)包括一些輔助分子分析，以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)最佳和個(gè)體化治療。介紹膀胱癌在世界范圍內(nèi)是第九大最常見(jiàn)的成人實(shí)體器官惡性腫瘤，在北美排名第五（1,2）。絕大多數(shù)情況下，它是一種男性主導(dǎo)的疾病，男性比女性更容易受到影響，比例大約為4:1。診斷通常發(fā)生在70歲或80歲，但也可能更早發(fā)生，包括在兒科人群中。膀胱癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型是未另行指定的尿路上皮癌（NOS）,它概括了膀胱、尿道和上尿路的常見(jiàn)尿路上皮內(nèi)層。這代表了全球約80-90%的膀胱癌（3）.浸潤(rùn)性尿路上皮癌顯示出形態(tài)學(xué)和分子異質(zhì)性以及患者預(yù)后的變異性。它可以以純形式或經(jīng)典形式存在，或者可能具有亞型組織學(xué)或發(fā)散分化的成分（表1）。表格1組織學(xué)亞型（變體）列表和具有指定分子亞型的不同分化。亞型（變異）組織學(xué)和發(fā)散分化被一些作者互換使用，但它們是兩個(gè)不同的過(guò)程?？紤]到在分子術(shù)語(yǔ)中使用”變體〃一詞及其帶來(lái)的不同含義,術(shù)語(yǔ)亞型現(xiàn)在比變體更受青睞。亞型是指外觀為尿路上皮但具有明顯結(jié)構(gòu)特征（例如，微乳頭狀或漿細(xì)胞樣生長(zhǎng)模式）的特定組織學(xué)特征。這些亞型，也被一些作者稱(chēng)為變體，保留了尿路上皮分化的常用標(biāo)記物的表達(dá)（4）.相反，當(dāng)組織學(xué)不再是尿路上皮而是表現(xiàn)出不同的組織發(fā)生，例如鱗狀、腺體或滋養(yǎng)細(xì)胞時(shí)，使用發(fā)散分化（也稱(chēng)為異常分化）。這些成分也可以獲得這種新組織發(fā)生的標(biāo)記。隨著分歧的增加，可能會(huì)出現(xiàn)肉瘤樣或神經(jīng)內(nèi)分泌特征。亞型和不同的分化都可以在單個(gè)腫瘤中發(fā)現(xiàn)。微乳頭狀尿路上皮癌該亞型經(jīng)常與常規(guī)尿路上皮癌或其他亞型混合。這種亞型以男性為主，通常與原位癌共存。診斷特征是存在于類(lèi)似于淋巴血管間隙浸潤(rùn)的空隙或腔隙內(nèi)的小而粘稠的癌巢。這些簇缺乏纖維血管核心并顯示細(xì)胞核的外周方向（圖1A）。可能存在細(xì)胞學(xué)異型，所謂的“環(huán)狀"是具有細(xì)胞質(zhì)空泡和凹陷核的特征細(xì)胞（圖1B）。該亞型診斷的觀察者間可重復(fù)性適中（kappa:專(zhuān)家泌尿科病理學(xué)家中為0.54）（5）.該亞型表達(dá)尿路上皮分化的典型標(biāo)志物（例如，CK7、GATA-3,UroplakinIII以及p63和pankeratin）。CA125也可能表達(dá)，并且微乳頭亞型始終顯示出比傳統(tǒng)尿路上皮癌更高的ERBB2擴(kuò)增率（6,7）。人們對(duì)利用Her-2neu/ERBB2狀態(tài)作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物存在很大興趣,但是通過(guò)免疫染色和分子分析得出的Her-2狀態(tài)的不一致以及缺乏尿路上皮特異性報(bào)告指南使得這項(xiàng)工作具有挑戰(zhàn)性（8,9）。據(jù)報(bào)道，微乳頭亞型與預(yù)后不良有關(guān)（10,11）并且一些臨床醫(yī)生會(huì)提倡膀胱切除術(shù)，即使是很小的部分被識(shí)別出來(lái)（12）,盡管這在最近的文獻(xiàn)中受到了挑戰(zhàn)（13）。圖1尿路上皮癌的模式。圖1A低倍微乳頭狀尿路上皮癌，圖1B突出細(xì)胞質(zhì)空泡和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。圖1C在1D中顯示了具有圖章形式的漿細(xì)胞樣尿路上皮癌的實(shí)體圖。小型嵌套子類(lèi)型（更多…）漿細(xì)胞樣尿路上皮癌這種侵襲性亞型發(fā)生在約50%的常規(guī)尿路上皮癌中。它通常在手術(shù)切除后出現(xiàn)腹膜擴(kuò)散和頻繁陽(yáng)性切緣的晚期（14,15）。在形態(tài)學(xué)上,細(xì)胞類(lèi)似于具有偏心核和嗜酸性或透明細(xì)胞質(zhì)的漿細(xì)胞（圖1C）。具有細(xì)胞內(nèi)粘蛋白的印戒特征現(xiàn)在被認(rèn)為是一種漿細(xì)胞樣癌（圖1D）當(dāng)它們?cè)跊](méi)有細(xì)胞外粘蛋白的情況下存在時(shí)（具有細(xì)胞外粘蛋白的印戒細(xì)胞被歸類(lèi)為膀胱腺癌）。漿細(xì)胞樣癌可以線(xiàn)性鏈狀生長(zhǎng)，如單細(xì)胞或?qū)嵭钠瑯幽Ｊ?。雖然細(xì)胞通常在細(xì)胞學(xué)上表現(xiàn)平淡，但可以注意到異型性增加。促纖維增生性基質(zhì)反應(yīng)的存在預(yù)示著更差的預(yù)后（16）。通過(guò)免疫組織化學(xué)，細(xì)胞表達(dá)尿路上皮譜系的標(biāo)志物（例如，CK7、GATA-3、UroplakinUI以及p63和pankeratin）以及漿細(xì)胞標(biāo)志物CD138（17）;但是，MUM-1始終為負(fù)。CDH1與常規(guī)尿路上皮癌相比，可以看到具有更高e-鈣粘蛋白表達(dá)缺失的突變（70%對(duì)11%）（18）0這種亞型的結(jié)果很差，復(fù)發(fā)頻繁且缺乏化學(xué)敏感性（19,20）,并且癌癥特異性死亡率比傳統(tǒng)尿路上皮癌更差。巢狀尿路上皮癌這種亞型也被稱(chēng)為尿路上皮癌的”看似溫和的變體/亞型它可能以小的嵌套形式（更常見(jiàn)）或不太頻繁的大嵌套形態(tài)出現(xiàn)。組織學(xué)特征是溫和的尿路上皮細(xì)胞巢（圖1E），其概括了vonBrunn巢。偶爾會(huì)出現(xiàn)管狀形式。這些腫瘤的表層部分通常沒(méi)有異型或有絲分裂活動(dòng)（圖1F），在更深的方面觀察到最小的異型和偶爾的有絲分裂（21）.這對(duì)診斷可能被忽視的淺表切除樣本提出了挑戰(zhàn)。侵入固有肌層最有助于做出正確的診斷。大的嵌套亞型很少見(jiàn)，通常表現(xiàn)為具有倒置成分的覆蓋乳頭狀腫瘤（22）o與其他亞型類(lèi)似，小型和大型嵌套亞型均表達(dá)典型的尿路上皮標(biāo)記。TERT啟動(dòng)子突變的鑒定有助于將該亞型與良性模擬物區(qū)分開(kāi)來(lái)（23）。迄今為止的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)了嵌套亞型中的CTNNB1和JAK3突變（24）.巢狀尿路上皮癌的結(jié)果通常很差,因?yàn)樗?jīng)常被診斷為晚期（25,26）,盡管當(dāng)分期與常規(guī)尿路上皮癌相匹配時(shí)，它并沒(méi)有更糟。微囊性尿路上皮癌與前面提到的嵌套變異類(lèi)似，微囊亞型也屬于"看似平淡無(wú)奇的變異/亞型”類(lèi)別，可以與嵌套亞型混合。該亞型的形態(tài)包括管狀結(jié)構(gòu)以及大囊腫和微囊腫。通常，尿路上皮襯里是平淡的立方體，但可以看到局灶性更高級(jí)別的區(qū)域。腔內(nèi)可能含有鈣化物和分泌物。區(qū)分微囊性和具有腺體成分的尿路上皮癌可能具有挑戰(zhàn)性。該實(shí)體的進(jìn)一步缺陷包括誤解為膀胱炎cysticaetglandularis或等級(jí)組1前列腺腺癌。該亞型表達(dá)尿路上皮譜系和MUC5AC(21)的常用標(biāo)志物,類(lèi)似于嵌套亞型，鑒定TERT啟動(dòng)子突變有助于排除良性病變。這些患者的臨床結(jié)果通常很差。淋巴上皮瘤樣尿路上皮癌這種亞型之所以被稱(chēng)為是因?yàn)樗谛螒B(tài)學(xué)上類(lèi)似于咽部的淋巴上皮瘤。它表現(xiàn)出男性?xún)?yōu)勢(shì)，可以以純形式出現(xiàn)或與常規(guī)尿路上皮癌混合。與咽部淋巴上皮瘤不同，沒(méi)有與EpsteinBarr病毒相關(guān)的報(bào)道(28,29)。形態(tài)由以合胞體方式排列的大的多形性細(xì)胞片或巢組成，細(xì)胞邊界不明顯(圖1G)。細(xì)胞核大，核仁明顯。存在由淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞和多形細(xì)胞組成的強(qiáng)烈炎癥浸潤(rùn)(圖1H).有時(shí)炎癥以中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞為主。該實(shí)體的鑒別診斷包括淋巴瘤和慢性炎癥過(guò)程。尿路上皮成分表達(dá)pankeratin(有助于排除淋巴增生過(guò)程)、CK7、GATA-3和p63。CK20通常為負(fù)(21,29)。該亞型表現(xiàn)出完整的錯(cuò)配修復(fù)表達(dá)并具有高程序性死亡配體1表達(dá)(30)。據(jù)報(bào)道，淋巴上皮瘤樣癌在單純形式下具有良好的預(yù)后和對(duì)鈾類(lèi)化療的反應(yīng)（31）,但當(dāng)與常規(guī)尿路上皮癌同時(shí)發(fā)生時(shí)，預(yù)后由常規(guī)成分決定。透明細(xì)胞（富含糖原）尿路上皮癌這種罕見(jiàn)的亞型由主要由具有大量透明細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞組成的癌組成，類(lèi)似于腎源性透明細(xì)胞癌（圖11）o與其他子類(lèi)型類(lèi)似，它可以與常規(guī)組件一起存在。清晰的外觀是由于細(xì)胞質(zhì)糖原，它對(duì)淀粉酶消化敏感，是具有淀粉酶染色的高碘酸希夫染色的一部分。該亞型對(duì)尿路上皮標(biāo)記物進(jìn)行染色，有助于與透明細(xì)胞腺癌和轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌進(jìn)行區(qū)分。由于這種亞型的罕見(jiàn)性，關(guān)于其預(yù)后影響的信息有限，但一些文獻(xiàn)表明其預(yù)后較差。富含脂質(zhì)的尿路上皮癌這種罕見(jiàn)的尿路上皮癌亞型顯示出脂質(zhì)空泡，這些空泡可以縮進(jìn)細(xì)胞核并賦予脂肪母細(xì)胞樣外觀。富含脂質(zhì)的成分通常占癌的一半。免疫組織化學(xué)分析證明了尿路上皮標(biāo)記物的表達(dá)，電子顯微鏡證實(shí)了液泡中脂質(zhì)的存在。該亞型與晚期和不良預(yù)后相關(guān)。巨細(xì)胞尿路上皮癌這是另一種罕見(jiàn)的亞型，具有高度多形性和攻擊性。男性占優(yōu)勢(shì)，通常發(fā)生在傳統(tǒng)的尿路上皮癌中。形態(tài)由多形性巨細(xì)胞和未分化尿路上皮癌組成。經(jīng)常出現(xiàn)多核化、壞死和非典型核分裂（35）。表達(dá)尿路上皮標(biāo)志物?；颊咴诰驮\時(shí)通常已處于晚期。鱗狀細(xì)胞分化的尿路上皮癌鱗狀分化是高級(jí)別尿路上皮癌中最常見(jiàn)的不同組織學(xué)類(lèi)型（圖2A）,并且可能存在于約30%的此類(lèi)病例中（36）。角化和細(xì)胞間橋的存在定義了鱗狀組織學(xué)。應(yīng)記錄任何尿路上皮癌成分（包括原位癌）的存在，并將病例報(bào)告為具有鱗狀分化的尿路上皮癌，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為純鱗狀細(xì)胞癌對(duì)常規(guī)化療的反應(yīng)較少（37、38））.報(bào)告中應(yīng)注明鱗狀成分的大致百分比。在慢性刺激的情況下可以看到鱗狀分化，例如結(jié)石、血吸蟲(chóng)感染和帶有留置導(dǎo)管的神經(jīng)源性膀胱（39,40）0人乳頭瘤病毒（HPV）不被認(rèn)為是這種不同形態(tài)的病原體。一些研究報(bào)道，當(dāng)存在鱗狀組織學(xué)時(shí)，結(jié)果更差，這可能與就診時(shí)的晚期有關(guān)?？梢员磉_(dá)常見(jiàn)的尿路上皮免疫標(biāo)記物和鱗狀細(xì)胞標(biāo)記物（橋粒芯糖蛋白3和CK14）0圖2分歧分化。鱗狀分化（2A）和腺分化（2B）。面板2C突出了肉瘤樣特征。小細(xì)胞癌伴核成型、深染、有絲分裂（圖2D）。2E突觸素和2F嗜銘粒蛋白（更多…）腺體分化的尿路上皮癌尿路上皮癌的腺體成分不如鱗狀細(xì)胞常見(jiàn)，并且經(jīng)常概括腸道組織學(xué)的外觀，類(lèi)似于結(jié)腸型腺癌（圖2B）。腺體分化的另一種變異是粘液型癌的存在，其粘液池含有腺體或印戒細(xì)胞。細(xì)胞外粘蛋白的存在可將印戒細(xì)胞腺體分化與漿細(xì)胞樣尿路上皮癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。具有腺體表型的原位癌可能與浸潤(rùn)性腺體分化一起出現(xiàn)（42）.在傳統(tǒng)的尿路上皮癌中可以看到假腺體外觀，其中細(xì)胞"脫落"賦予腺體樣外觀。腺體形態(tài)的存在導(dǎo)致獲得具有CK20和CDX-2表達(dá)的替代免疫表型，典型的腸道病變具有尿路上皮標(biāo)記物的共表達(dá)或缺失。報(bào)告中應(yīng)注明腺體成分的大致百分比，并且在沒(méi)有任何尿路上皮癌的情況下，該病例應(yīng)被視為純腺癌。TERT啟動(dòng)