易瑞沙與肺癌治療研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

易瑞沙與肺癌治療研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】易瑞沙；肺癌；療效觀察

［關(guān)鍵詞］易瑞沙；肺癌；療效觀察

近年來隨著臨床腫瘤學(xué)的迅猛發(fā)展，對(duì)于各種惡性腫瘤的控制和治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但是肺癌的發(fā)病率和死亡率卻迅速上升，現(xiàn)已經(jīng)躍居各惡性腫瘤第一位，且5a生存率仍低于5%［1］。大多數(shù)肺癌患者死于無(wú)法控制的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療是目前可以控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療方法,但其緩解率低,幾乎所有患者最終將出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。繼傳統(tǒng)的化療藥物之后，各種針對(duì)癌癥基因靶點(diǎn)的分子靶向治療藥物相繼應(yīng)運(yùn)而生。gefitinib,ZD1839，商品名:易瑞沙(Iressa)是一種目前應(yīng)用最為廣泛，研究較為成熟的分子靶點(diǎn)治療藥物。本文現(xiàn)就易瑞沙的分子作用機(jī)制、體內(nèi)外抗腫瘤作用和臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1研究背景及作用機(jī)制

ZD1839是一種口服選擇表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。由英國(guó)AstraZeneca公司研制開發(fā)。商品名:Iressa或易瑞沙,該藥是一種抗受體分子，化學(xué)名為40氯(4氟苯氨基)7甲氧基(4嗎琳基)丙氧基喳琳，它可競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)催化區(qū)域上MgATP結(jié)合位點(diǎn)，屬于EGFRTA抑制劑(EGFRTKI)。此藥于2003年5月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者經(jīng)化療后繼續(xù)惡化的單用療法［2］。大多數(shù)NSCLC表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)及其天然配體。EGFR屬于表皮生長(zhǎng)因子,受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTK)中的erbB家族。EGFRTK是一個(gè)分子量17000的跨膜糖蛋白，EGFR與EGF或其他配體(如TGF2A)結(jié)合后,被激活形成二聚體,活化內(nèi)源性酪氨酸激酶,EGFR胞內(nèi)酪氨酸殘基發(fā)生自磷酸化,EGFR激活后可激活許多的下游信號(hào)途徑，如SrcPKC、PLC2、JAKSTAT、rasraf、MEKerk/MAPK、PI3K2PKCIKK等途徑［3］。研究較多的主要有兩條途徑：一條是rasraf，MEK2erk/MAPK途徑，另一條是PI3K2PKCIKK途徑。EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的具體機(jī)制尚不明確,但已發(fā)現(xiàn)如下特點(diǎn)：有多種信號(hào)路徑的參與；一種信號(hào)路徑可以產(chǎn)生多種生物學(xué)反應(yīng)；有多種生物學(xué)和生物物理學(xué)信號(hào)參與調(diào)節(jié)EGFR激活后的反應(yīng)，且信號(hào)傳導(dǎo)受時(shí)間和空間的影響。EGFR在正常細(xì)胞和許多實(shí)體瘤細(xì)胞均有表達(dá)，NSCLC中,EGFR2TK約占40%~80%，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成及對(duì)放化療的抗拒起著重要作用。其過度表達(dá)常與預(yù)后不良相關(guān)。ZD1839主要通過竟?fàn)幮越Y(jié)合于細(xì)胞表面的EGFRTK催化區(qū)域MgATP結(jié)合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)抑制EGFR與配體結(jié)合后受體發(fā)生的磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路如P13K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶通路等活化的下調(diào)［4］。這些通路的失活最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、躲避凋亡及細(xì)胞侵人和轉(zhuǎn)移的過程被抑制，起到抗腫瘤作用。

2臨床治療試驗(yàn)及療效

自1997年ZD1839試用以來，日本厚生省2002年7月已批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC患者，美國(guó)FDA2003年5月批準(zhǔn)用于含鉑方案和TAX方案。在人體NSCLC細(xì)胞株和異體移植物上，ZD1839能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增加凋亡，減少血管生成和癌細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，且可增強(qiáng)有些化療藥，如順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、TAX、DOC、阿霉素(ADM)等抗腫瘤活性，同時(shí)，也提高放療的敏感性［5］。本品為細(xì)胞抑制劑(cytostaticagent)，而沒有細(xì)胞毒藥物常見的不良反應(yīng)。體外研究表明，與傳統(tǒng)化療藥物合用(包括DDP、CBP、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓?fù)涮婵岛屠滋媲?可以增強(qiáng)這些化療藥抑制癌細(xì)胞增殖的效果，提示ZD1839在體外具有協(xié)同化療藥抗癌的作用。體內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn)，ZD1839可以抑制無(wú)胸腺小鼠小細(xì)胞肺癌和外陰癌移植瘤的生長(zhǎng)，并且腫瘤的EGFR表達(dá)愈高，則抑瘤程度也愈大［6］。Sirotnak等［7］評(píng)價(jià)了ZD1839分別與細(xì)胞毒藥物DDP、CBP、紫杉醇和多西他塞合用對(duì)移植了人鱗狀肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)ZD1839能明顯增強(qiáng)這些藥物的抗瘤活性，還能使個(gè)別腫瘤部分或完全消退。Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證明，ZD1839單用具有很好的耐受性，能獲得目標(biāo)靶向反應(yīng)及穩(wěn)定性。在兩個(gè)分別由日本大阪大學(xué)的Fukuoka和美國(guó)Cornell大學(xué)SloanKettering紀(jì)念癌癥中心胸部腫瘤組的Kris主持的大型隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)研究(IressaDoseEvaluationinAdvancedLungCancer)中，有效評(píng)價(jià)了250mg和500mgZD1839治療曾接受過化療的晚期肺癌的療效及耐受性。結(jié)果顯示,每日250mg是合適劑量,療效與500mg劑量組相似,但500mg劑量組副作用多，癥狀緩解率43%,75%患者癥狀緩解出現(xiàn)在治療開始3周之內(nèi),有效率12%,中位影像有效維持時(shí)間7個(gè)月,1a生存率27%。此兩個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)ZD1839有確切的臨床抗腫瘤作用,作為已接受過含鉑類化療的晚期肺癌患者的二、三線治療，可迅速緩解患者臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生存期［8，9］。目前ZD1839主要用于曾接受過放療，化療的晚期肺癌的后續(xù)治療或不能耐受化療的晚期肺癌的一線治療。從國(guó)內(nèi)使用ZD1839情況的會(huì)議交流經(jīng)驗(yàn)及國(guó)外報(bào)道來看,ZD1839治療的有效性及癥狀緩解率與腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體是否過度表達(dá)無(wú)明確關(guān)系，而在女性患者,病理類型為腺癌，有雙肺彌漫性轉(zhuǎn)移病灶者效果較好［10］。另外ZD1839治療中存在可能影像學(xué)緩解不明顯，但癥狀緩解顯著,以及療效不同步現(xiàn)象如肺癌病灶緩解明顯，但同期卻出現(xiàn)骨、腦轉(zhuǎn)移灶。

3不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)

ZD1839治療的主要毒副作用為輕度至中度皮疹和腹瀉，少數(shù)病例可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、食欲下降、口腔炎等臨床表現(xiàn)。Herbst等［11］報(bào)道ZD1839的主要毒副作用是中度以下的腹瀉，皮疹發(fā)生率為46%，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率在日本為2%；日本以外為%；全球平均約為1%。在I期臨床試驗(yàn)表明，長(zhǎng)期口服ZD1839耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐及厭食，大多數(shù)都很輕微，停藥即可逆轉(zhuǎn)［12］。但是，也有日本學(xué)者報(bào)道了首例因服用ZD1839而導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺部疾病(ILD)而死亡的病例?；颊呓o藥8d后即出現(xiàn)呼吸困難，盡管給予大劑量類固醇治療，但仍然在給藥130h后死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肺組織出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷(DAD)［13］。針對(duì)此情況，美國(guó)FDA觀察了23000例用藥患者，發(fā)現(xiàn)ILD在日本的發(fā)病率是2%，在美國(guó)是%，大約有1/3的患者死于這種肺部毒性。目前與ZD1839有關(guān)的ILD的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。已知在出現(xiàn)急性肺部損傷時(shí)，EGFR和TGFa上調(diào)，那么此時(shí)應(yīng)用ZD1839引起的EGFR抑制作用可能正好妨礙了損傷的修復(fù)，從而加重了肺部的損傷［14］。因此，醫(yī)生在使用ZD1839治療NSCLC時(shí)應(yīng)格外留意這一罕見但卻致命的不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床應(yīng)用最大的優(yōu)點(diǎn)是沒有常規(guī)化療常見的骨髓抑制；中度以上的胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害等毒副作用，患者耐受良好，自我感覺明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

［1］GreenleeRT,MurrayT,BoldenS,etstatistics2000［J］.CACancerJClin,2000,50:7233.

［2］BlackledgeG,Averbuch(iressa,ZD1839)andnewepidermalgrowthfactorreceptorinhibitors［J］.BrJCancer,2004,90(3):566572.

［3］張曉彤，李龍蕓，穆新林等.肺癌分子靶向治療ZD1839(Iressa)在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用［J］.中國(guó)肺癌雜志，2004，8(7)：41.

［4］FranklinWA,VeveR,HirschFR,etgrowthfactorreceptorfamilyinlungcancerandpremalignancy［J］.SeminOncol2002,29(1):314.

［5］RaymondE,FaivreS,Armandgrowthfactorreceptortyrosinekinaseasatargetforanticancertherapy［J］.Drugs,2000,60(4):1523.

［6］MinjeongOh,Hyukchoi,Hokim,etofEpidermalGrowthFactorReceptorintheerumofpatientswithcervicalcarcinoma［J］.ClinicalCancerResearch,2000,6：47604763.

［7］SiromakFM,SheY,LeeF,etwithCWR22xenograftmodelsinnudemicesuggestthatZD1839(‘Iressa})mayhavearoleinthetreatmentofbothandrogendependentandandrogenindependenthumanprostatecancer［J］.ClinCancerRes,2002,8(12):38703876.

［8］FukuokaM,YanoS,GiacconeG,etrandomizedphaseUtrialofgefitinibforpreviouslytreatedpatientswithadvancednonsmallcelllungcancer［J］.JClinOncol,2003，19(10)：684685.

［9］KrisMG,NatleRB,HerbstRS，etofZD1839(Iressa)inadvancednosmallcelllungcancer(NSCLC)patientswhohadfailedplatinumanddocetaxebasedregimens(IDEAL2).ProcAmSocClinOncol,2002,21(12):22372246.

［10］HuangSM,LiJ,ArmstrongofradiationresponseandtumorinducedangiogenesisafterepidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyZD1839(iressa)［J］.CancerRes，2002,62(15):43004306.

［11］HerbstRS,GiacconeG,SchillerJH,binationwithpaclitaxelandcarboplatininadvancednonsmallcelllungcancerAphasetrialINTACT［J］.ClinOncol,2004,22(5)：785794.

［12］RansonH,HammondL,FerryD,et,aselectiveoralEGFRTKI(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor)iswelltoleratedandactiveinpatientswithsolid,malignanttumours;resultsofaphaseItrial［J］.ClinOncal,2002,20(9):22402250.

［13］ArgirisA,Mittalfirstlinecompassionateusetherapyinpatientswithnonsmallcelllungcancer.［J］Lung