進修生培訓藥代動力學

提綱藥代動力學（PK）基本概念藥代動力學參數(shù)及意義

影響藥物體內(nèi)PK過程的因素1243PK研究在I期臨床試驗中的應用

1當前第1頁\共有59頁\編于星期三\11點第一部分藥代動力學(PK)基本概念2當前第2頁\共有59頁\編于星期三\11點3Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代謝排泄同步進行對PK和PD的認識和定義3當前第3頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物PK和PD研究的意義不同劑型對藥物吸收的影響不同人種（或人群）對藥物代謝的影響不同人群對藥物排泄的影響藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應的關(guān)系指導臨床合理用藥指導藥物開發(fā)指導后期臨床試驗4當前第4頁\共有59頁\編于星期三\11點WhydoIneedtoknowPK

&PD?

Optimizedrugtherapytoobtaina

predictableresponse!DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease5當前第5頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物體內(nèi)過程Renalelimination

Billaryelimination6當前第6頁\共有59頁\編于星期三\11點定義：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直腸、皮膚、眼部影響因素：藥物和劑型、胃腸排空、食物、首過效應、疾病狀態(tài)、藥物相互作用、種屬差異、年齡、遺傳因素等首過效應（FirstPassEffect）：口服給藥，藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進入體內(nèi)的相對藥量降低生物利用度低，個體差異大，療效不佳改變給藥途徑（如硝酸甘油，口服改舌下）藥物吸收7當前第7頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物的分布定義：藥物由血液運送到機體各組織的過程影響因素：組織血流量：首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織藥物的組織親和力生理屏障：脂溶性化合物易通過血漿蛋白結(jié)合：游離型—有活性、在體內(nèi)組織自由分布結(jié)合型（藥物貯庫）—維持藥物作用時間長短酸性藥物—白蛋白堿性藥物—α1-糖蛋白8當前第8頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）定義：藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，也稱為生物轉(zhuǎn)化生物學意義代謝物活性/毒性降低：維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性僅為母藥的20%形成活性代謝物：氯雷他定組胺活性<代謝物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代謝物：前藥（Prodrug）代謝激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等對乙酰氨基酚羥化酶N-乙酰苯醌亞胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭細胞大分子共價結(jié)合酶系統(tǒng)功能紊亂9當前第9頁\共有59頁\編于星期三\11點內(nèi)、外源物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑10當前第10頁\共有59頁\編于星期三\11點常見的代謝酶I相代謝酶II相代謝酶細胞色素P450酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水合酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水解酶硫酸轉(zhuǎn)移酶黃素單加氧酶（FMO）乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）醇脫氫酶甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)醛脫氫酶11當前第11頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物的排泄定義：藥物由體內(nèi)排出體外的過程途徑腎排泄：腎小球的濾過（glomerularfiltration）、腎小管主動分泌（activesecretion）、腎小管重吸收（reabsorption）膽汁排泄：各種外排轉(zhuǎn)運蛋白，P-gp、MRP，BCRP腸肝循環(huán)：藥物經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后被重新吸收，藥-時曲線雙峰—藥物體內(nèi)停留時間延長糞排泄：對口服藥物而言，主要來源于未吸收部分、由膽汁排入腸以及藥物自腸排泄肺排泄：氣體或揮發(fā)性藥物其他途徑：乳汁、唾液、淚液、皮膚、毛發(fā)互相代償12當前第12頁\共有59頁\編于星期三\11點第二部分藥代動力學參數(shù)及意義13當前第13頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—AUC、Cmax、Tmax14當前第14頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2)：藥物在體內(nèi)消除半量所需的時間。

T1/2=0.693/Kel意義：反映藥物自體內(nèi)的消除（生物轉(zhuǎn)化和排泄）的速度

反映消除器官的功能（肝、腎）

臨床確定給藥次數(shù)和間隔的依據(jù)PK研究取血時間：3-5個T1/2，清洗期：7個半衰期以上T1/2停藥后體內(nèi)殘留量150%312.5%53.125%70.78%15當前第15頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—表觀分布容積Vd表觀分布容積（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定藥物在體內(nèi)均勻分布，其濃度與血漿中相同時所占有的體積，反映藥物分布的廣泛程度和與組織的結(jié)合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真實的容積，因此無直接的生理學意義。Vd的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）16當前第16頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—總清除率CL總清除率(Totalbodyclearance,

CL)：單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除，L/h或L/h/kg表示

CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers清除率是設(shè)計長期給藥方案時的最重要藥代動力學參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時，穩(wěn)態(tài)濃度就可達到。給藥速度(R

F)=CLCss17當前第17頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—生物利用度定義：藥物以活性形式進入血液循環(huán)的速度和相對量，反映藥物吸收程度的多少。18當前第18頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—絕對生物利用度絕對生物利用度：同一給藥劑量下，比較血管外給藥和靜脈給藥的吸收差異

F=AUCext/AUCiv

19當前第19頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—相對對生物利用度相對生物利用度：比較同一藥物兩種制劑的吸收差異，常用來衡量仿制藥質(zhì)量水平的指標

F=AUCT/AUCR20當前第20頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度(SteadyState,Css)：在恒定給藥間隔重復給藥時，體內(nèi)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，即任一劑量間隔內(nèi)的藥時曲線都相同。Css-max<MTCCss-min>MEC4-5half-life21當前第21頁\共有59頁\編于星期三\11點主要PK參數(shù)—波動度波動度(Fluctuayion,DF%)：反映血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后的波動程度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCss>MECand<MTC22當前第22頁\共有59頁\編于星期三\11點負荷劑量（Loading

Dose）定義：使首次給藥時血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量。隨后在使用較小的維持劑量。適用范圍：半衰期長、安全性大23當前第23頁\共有59頁\編于星期三\11點

第三部分

影響藥物體內(nèi)PK過程的因素

24當前第24頁\共有59頁\編于星期三\11點影響藥物體內(nèi)過程和藥效反應的因素藥物反應個體差異年齡老年、兒童、新生兒體重性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并疾病疾病過程

25當前第25頁\共有59頁\編于星期三\11點影響藥物體內(nèi)過程的因素—年齡幼兒：對藥物敏感肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全藥物解毒能力低半衰期延長，易中毒腎小球濾過率低藥物排泄慢作用時間長老年人肝血流量減少，酶活性降低藥物首過效應減少，生物轉(zhuǎn)化降低腎血流量和腎小球濾過率減少腎清除藥物能力降低多為聯(lián)合用藥，易發(fā)生藥物相互作用26當前第26頁\共有59頁\編于星期三\11點影響藥物體內(nèi)過程的因素—疾病狀態(tài)肝功能不全經(jīng)肝臟代謝激活的藥物，如可的松、強的松等的代謝激活作用被減弱，其療效也被減弱；主要經(jīng)肝臟代謝失活的藥物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代謝減弱，作用則被加強FDA規(guī)定：當藥物有效濃度范圍窄，或大部分(>20%)經(jīng)肝臟代謝清除，需在肝功能不全患者進行PK研究腎功能不全FDA規(guī)定：當藥物治療窗范圍窄，且僅僅經(jīng)腎臟代謝和排泄時，需在腎功能不全患者進行PK研究27當前第27頁\共有59頁\編于星期三\11點影響藥物體內(nèi)過程的因素—遺傳因素人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對的基因組中翻譯出3百萬個“拼寫”差異。28當前第28頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物代謝酶/轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性藥物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m療效與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性29當前第29頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物代謝酶的個體差異30當前第30頁\共有59頁\編于星期三\11點CYP

2D6占P450代謝藥物的18％中國人CYP2D6*10高頻率導致出現(xiàn)強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系31當前第31頁\共有59頁\編于星期三\11點CYP2D6andCodeine

Someindividualsmaybeultra-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphine,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextremesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenachievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.32當前第32頁\共有59頁\編于星期三\11點CYP2C19最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。PM的發(fā)生率存在顯著人種差異。白種人群中PM的發(fā)生率為3%～5%，東方人中PM的發(fā)生率高達13%～23%（我國約1.7-3億人）。Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX33當前第33頁\共有59頁\編于星期三\11點轉(zhuǎn)運體在藥物體內(nèi)過程中的作用藥物轉(zhuǎn)運體定義：在許多組織的生物膜上存在特殊的轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)，介導藥物分子或離子的跨生物膜轉(zhuǎn)運分類攝取轉(zhuǎn)運體(SoluteCarrier)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP/1994有機陽離子轉(zhuǎn)運體OCT/1994外排轉(zhuǎn)運體(ABCTransporter)

多藥耐藥蛋白MDR/1986多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP/1992

乳腺癌耐藥蛋白BCRP/199834當前第34頁\共有59頁\編于星期三\11點BCRP基因多態(tài)性對瑞舒伐他汀人體藥代動力學的影響35當前第35頁\共有59頁\編于星期三\11點OATP1B1c.521T>C對不同他汀體內(nèi)暴露量(AUC)的影響PharmacologicalReviews.63:1157-181(2011)實驗數(shù)據(jù)來自于同批32名健康受試者SLCO1B1

521T>C對不同他汀的體內(nèi)處置過程影響不同，可能原因：肝清除率占總清除率的比例（腎清除參與程度）SLCO1B1對全部肝攝取的貢獻（其他轉(zhuǎn)運體參與）OATPB1variants

vs.statin-inducedmyopathy36當前第36頁\共有59頁\編于星期三\11點藥物的理想的藥代動力學特性水溶性好（注射液劑型/口服吸收）符合預計給藥途徑和次數(shù)的線性藥代動力學（PK）均衡清除（原型藥經(jīng)腎臟和膽汁清除）經(jīng)多個藥物代謝酶催化的氧化代謝氧化代謝不主要依賴P450表達的多態(tài)性無化學活性代謝產(chǎn)物（毒性?)最小CYP/P-gP的抑制/誘導作用（最小的DDI）一定的首過效應（最佳口服生物利用度）適當?shù)难獫{蛋白結(jié)合（<90％）較寬的治療指數(shù)（安全）減少個體差異37當前第37頁\共有59頁\編于星期三\11點第四部分

PK研究在I期臨床試驗中的應用38當前第38頁\共有59頁\編于星期三\11點新藥研發(fā)流程周期長、投入大、風險高39當前第39頁\共有59頁\編于星期三\11點新藥注冊分類要求藥品注冊管理辦法起施行)中藥、天然藥物注冊分類（9大類）生物制品注冊分類（15大類）化學藥品注冊分類（6大類）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑已有國家藥品標準的原料藥或者制劑40當前第40頁\共有59頁\編于星期三\11點新藥臨床試驗分期0期，F(xiàn)IH分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。動物試驗向人的試驗轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化Translation

Research不確定性？？風險性？？41當前第41頁\共有59頁\編于星期三\11點I期臨床試驗的重要性—申辦者Dimasietal.JHealthEconomics,2003,22:151-185III期臨床試驗的花費和規(guī)模更大如果I期研究結(jié)果不如預期的好，失敗越早發(fā)現(xiàn)越好42當前第42頁\共有59頁\編于星期三\11點I期臨床試驗的重要性—受試者I期臨床研究中的災難性事件：、英國、大象人TGN1412：抗CD28單克隆抗體，與T細胞上CD28受體結(jié)合,并能單獨激活T細胞，使T細胞增殖分化，進一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病及白血病的治療。8名健康受試者（6

study/2

placebo），隨機、雙盲、安慰劑對照、上升劑量研究6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴重的全身炎癥反應,在輸注藥物12~16小時內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。在接受藥物注射24小時內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭。6名志愿者無一例死亡，所有受試者變成大“象”人。43當前第43頁\共有59頁\編于星期三\11點TGN1412出了什么問題？英國衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)調(diào)查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)藥品污染試驗方案依從性良好，無劑量錯誤無任何臨床前數(shù)據(jù)可預期人體反應猴子有淋巴結(jié)腫大，但未表現(xiàn)出人出現(xiàn)的毒性炎癥反應人體劑量為猴子NOAEL劑量的1/160，位于公認安全范圍內(nèi)不良反應被認為是由“細胞因子”風暴引發(fā)，動物試驗無法預測44當前第44頁\共有59頁\編于星期三\11點TGN1412究竟出了什么錯呢？起始劑量確定NOAEL方法（NoObservedAdverseEffectLevel）：未見明顯毒性反應劑量（0.1

mg/kg）MABEL方法（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，）：最低預期生物效應劑量（0.001

mg/kg）給藥方法受試者同時給藥靜脈推注而不是靜滴早期癥狀識別不及時，缺乏準備及延誤轉(zhuǎn)診任何災難都是由多個安全隱患所致，每個細節(jié)都不容忽視——I期試驗方案設(shè)計科學嚴謹、實施過程規(guī)范嚴格至關(guān)重要45當前第45頁\共有59頁\編于星期三\11點I期試驗的主要研究內(nèi)容

安全性和耐受性研究：確定最大耐受劑量臨床藥代動力學研究（單次和多次給藥）：獲得PK參數(shù)進食對藥物口服吸收的影響：體內(nèi)暴露量的改變特殊人群藥代動力學研究：老人/兒童/肝腎功能不全患者等物料平衡：明確給藥劑量的代謝轉(zhuǎn)歸藥物相互作用研究

人體CYP450同工酶研究/代謝產(chǎn)物鑒定：I相和II相代謝產(chǎn)物活性/主要代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究：獲得PK參數(shù)

CYP450同工酶基因型和表型的關(guān)系：遺傳多態(tài)性

PK/PD模型研究：劑量-濃度-效應的量效關(guān)系群體藥動學研究（PPK）

………46當前第46頁\共有59頁\編于星期三\11點I期試驗設(shè)計的主要考慮因素受試者的選擇樣本量最大推薦起始劑量的確定(MaximumRecommendedStartingDose，MRSD)劑量遞增方案安全性試驗設(shè)計藥代動力學研究的要求47當前第47頁\共有59頁\編于星期三\11點受試者的選擇一般而言，健康受試者更有效，可以減少各種混雜因素男女各半在某些情況下，考慮風險和獲益，患者是首選細胞毒性腫瘤藥物高風險的生物制劑老年人、兒童、孕婦一般不宜作為受試者48當前第48頁\共有59頁\編于星期三\11點受試者的數(shù)量耐受性試驗一般情況設(shè)置5-8個劑量組經(jīng)典：6A+2P藥代動力學試驗（單劑量）至少低、中、高3個劑量組每組8-12人藥代動力學試驗（多劑量）至少一個劑量組每組10-12人49當前第49頁\共有59頁\編于星期三\11點最大推薦起始劑量(MRSD)的確定

確定依據(jù)：臨床前毒理學、安全藥理學、毒代和藥代動力學

傳統(tǒng)確定方法改良的Blackwell法：考慮安全性2種敏感動物急毒試驗LD50的1/6002種動物亞急性毒性試驗出現(xiàn)毒性反應的1/60Dollery法：考慮有效性最敏感動物最小有效量EDmin的1-2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10改良的Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的藥物（抗腫瘤藥）小鼠急性毒性LD50的1/100大動物最低毒性劑量的1/40-1/30最小劑量者50當前第50頁\共有59頁\編于星期三\11點最大推薦起始劑量(MRSD)的確定NOAEL方法（FDA推薦）：未見明顯毒性反應劑量（Toxicology）基于可利用的動物數(shù)據(jù)和最敏感的種屬確定動物NOAEL在動物NOAEL基礎(chǔ)上換算成人體等效劑量（HumanEquivalentDose，HED）：HED

mg/kg=1/factor*NOAEL

mg/kg（體表面積）除以安全系數(shù)（默認為10）MABEL方法（EMEA推薦）：最低預期生物效應劑量（Pharmacology）從藥理試驗中，根據(jù)受體結(jié)合特點或功能特點，預測出人體最低生物活性暴露量綜合暴露量、PK和PD特征，采用特定的PK/PD模型推算出MABEL當NOAEL和MABEL得到不同劑量時，使用最低值（除非有理由）51當前第51頁\共有59頁\編于星期三\11點TGN1412的MRSD選擇Toxicology食蟹猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預測暴露量調(diào)整（未做）受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）應用160倍安全系數(shù)MRSD=0.1mg/kgPharmacologyMABEL：根據(jù)可產(chǎn)生體外人T細胞增殖濃度（0.1ug/mL）=0.003mg/kg

in

man（受體占據(jù)23%）10%受體占據(jù)劑量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍？相比食蟹猴，小鼠預測NOAEL更敏感，如果選擇小鼠作為最敏感的動物：小鼠NOAEL=1mg/kgHED=0.16mg/kg應用160倍安全系數(shù)MRSD=0.001mg/kg

{～MABEL劑量}52當前第52頁\共有59頁\編于星期三\11點最大耐受劑量(MTD)的確定最大耐受劑量的確定并無明確規(guī)定一般根據(jù)藥理學和毒理