16 重癥患者的出血和凝血障礙

第十六章重癥患者的出血和凝血障礙目的要求：了解止血和凝血病理生理。掌握血管壁、血小板、獲得性凝血異常等病種的臨床表現(xiàn)和診斷、治療。DIC重癥患者凝血功能紊亂非常普遍，臨床上可以從僅有實驗室檢查異常到臨床嚴(yán)重的出凝血障礙，除非十分警覺，往往直到發(fā)生嚴(yán)重的出血傾向、休克或器官功能障礙方會引起臨床注意。很多因素均可引起嚴(yán)重的凝血功能紊亂，稱為“獲得性凝血病”。獲得性凝血病的發(fā)生機制十分復(fù)雜，倘若認(rèn)識不足或處理不當(dāng)，可以引發(fā)災(zāi)難性后果，故認(rèn)識并處理好重癥患者的凝血問題是重癥患者救治中十分重要的環(huán)節(jié)。一、正常的凝血過程（一）促凝機制凝血過程可以被分為兩個部分，即初步凝血（primaryhemostasis）和繼發(fā)凝血（secondaryhemostasis，它們也分別被稱作“止血”和“凝血”。初步凝血以初步止血為目的，主要是血管和血能有缺陷（如血友病，或血管收縮無力即造成初步止血障礙，臨床表現(xiàn)為出血時間延長。但這種初步形成的血小板血栓比較松軟，難以抵御血流的沖擊而需要加固，加固的過程就是繼發(fā)凝血。繼發(fā)凝血涉及到一系列凝血因子活化，它們環(huán)環(huán)相扣，呈瀑布樣的級聯(lián)反應(yīng)，最后使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，以交織成網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)將血小板牢牢鎖住成堅固的血栓。繼發(fā)凝血過程十分復(fù)雜，上世紀(jì)60年代MacFarland等人提出凝血瀑布學(xué)說，并將其劃分為“內(nèi)源性途徑”和“外源性途徑”，是當(dāng)今凝血理論的經(jīng)典學(xué)說。當(dāng)Ⅻ因子接觸到受損血管暴露的膠原成分時便被激活，繼而順序激活Ⅺ和Ⅸ因子，Ⅸa再與Ⅷa結(jié)合為復(fù)合物而激活Ⅹ因子，Ⅹa繼續(xù)激活Ⅱ因子（凝血酶原，最后纖維蛋白原被Ⅱa（凝血酶）降解為單體的纖維蛋白，并在ⅩⅢa所謂“外源性凝血”是指有外來成分參與凝血的啟動，這個外來成分就是組織因子（TF。TF是一TFTF便可大量出現(xiàn)在血液中，并結(jié)合和激活Ⅶ因子，從而啟動外源性凝血過程。TF-Ⅶa復(fù)合物形成后既可直接激活Xa-ⅧaⅩa便循與內(nèi)源性凝血同樣的途徑促使形成纖維蛋白多聚體。籍此，從Ⅹa以后凝血因子的激活過程也被稱作內(nèi)源性凝血和外源性凝血的“共同途徑”。凝血因子是執(zhí)行繼發(fā)凝血的主體，但其它一些物質(zhì)也是不可或缺的。如參與內(nèi)源性凝血途徑對Ⅸ因子的激活、內(nèi)源和外源性凝血途徑對Ⅹ因子的激活、凝血酶原的裂解，以及ⅩⅢ因子激活和促使纖維蛋白單體聚合等過程；激肽釋放酶原（PK）和激肽釋放酶（K）則在Ⅻ因子激活并啟動內(nèi)源性凝血途徑中發(fā)揮作用；細(xì)胞膜磷脂是共同途徑中協(xié)助Ⅹa288會發(fā)生凝血障礙。上述凝血的雙途徑學(xué)說在上世紀(jì)90年代被Davie等人重新解釋，并提出凝血過程實際上經(jīng)歷兩個階段，即啟動階段和放大階段理論。該理論的主要觀點是：體內(nèi)凝血過程幾乎都是由外源性凝血途徑所啟動。但在大多數(shù)情況下，由于組織因子途徑抑制因子（TFPI）的存在，初始形成的凝血酶的量很少，其后通過內(nèi)在的“截短的內(nèi)在途徑”產(chǎn)生放大效應(yīng)而產(chǎn)生大量的凝血酶，而內(nèi)源性凝血途徑則在放大效應(yīng)中發(fā)揮主要作用。如果組織因子的量足夠大，也可以一步到位產(chǎn)生大量凝血酶。目前還認(rèn)識到，凝血的啟動、放大過程是在細(xì)胞表面進行的。其中，生理性凝血主要發(fā)生在血小板表面，而血管內(nèi)凝血主要發(fā)生在單核細(xì)胞表面，這就是Hoffman提出的所謂“細(xì)胞基地模式”。（二）抗凝機制抗凝物質(zhì)有抗凝血酶（AT，舊稱ATⅢ、蛋白C（PC）和組織因子途徑抑制物（TFPI。ATATⅦ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ等含有絲氨酸蛋白酶成分的凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達千倍以上。PC由肝臟合成，以無活性的酶原形式存在于血液中，能被凝血酶激活為活化PC（APC，而凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的血栓調(diào)理素結(jié)合形成的復(fù)合體對PCAPC在蛋白的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa，鑒于后兩者分別在外源性和內(nèi)源性凝血過程中參與對Ⅹ和Ⅱ因子的激活，因此APC還具有抑制Ⅹa制物、促進纖溶酶原激活物釋放等其它抗凝和促纖溶的作用。TFPI是內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復(fù)合物，然后再與Ⅶa-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。（三）纖溶機制制物。纖溶酶原在肝臟、骨髓等器官合成并經(jīng)內(nèi)源性途徑和外源性途徑被激活。所謂內(nèi)源性激活途徑涉及PK被ⅫaⅪaⅡa激活纖溶酶原而啟動的纖溶過程，前者來自組織和內(nèi)皮細(xì)胞，后者來自腎臟。纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而起到溶栓作用。此外，作為蛋白酶纖溶酶也能夠水解Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ等凝血因子，因此也具有抗凝作用。血液中的纖溶抑制物則起到拮抗纖溶的作用，在諸多的纖溶抑制物中最重要的是由內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生的纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1，對tPA和uPA有抑制作用。此外，補體C1抑制物能夠在內(nèi)源性激活途徑中產(chǎn)生對激肽釋放酶和Ⅻa22對纖溶酶、激肽釋放酶均有抑制作用。289（四）分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)正反饋調(diào)節(jié)在凝血過程中，少量凝血酶形成后可正反饋激活FⅪ、FⅧ、FⅤ、FⅩⅢFⅩ。FⅦa-TFFⅩ，F(xiàn)ⅩaFⅦa-TFFⅦ。FⅦa-TF復(fù)合物可激活FⅨ，F(xiàn)ⅨaFⅫaFⅫfPK激活成可反過來把FⅫ激活為FⅫa，負(fù)反饋調(diào)節(jié)TMPCAPCAPCPS和Ⅴa，F(xiàn)Ⅹa凝血因子和抗凝血因子相互制約在病理因素刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）表達TF增多從而啟動外源性凝血途徑；同時，VEC也立即增加TFPI合成和釋放，以抑制外源性凝血途徑。凝血、纖溶、補體和激肽系統(tǒng)相互作用凝血、纖溶、激肽和補體四個系統(tǒng)之間存在相互反饋作用。而且，這些系統(tǒng)與VEC、血小板、白細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等多種細(xì)胞之間有著密切聯(lián)系，在精細(xì)調(diào)節(jié)凝血與抗凝血的平衡方面也起非常重要作用，可以直接影響機體是否發(fā)生凝血啟動、凝血反應(yīng)強度、維持時間長短以及凝血或出血的范圍等方面。（五）VEC對維護正常止凝血功能的重要性由于與血液有著最緊密的接觸，故VEC對凝血狀態(tài)有直接的影響。在正常情況下：憑借其在血管最內(nèi)層的完整結(jié)構(gòu)，VEC有效地將血小板和凝血因子與具有激活能力的血管深層組織分隔開；借助光滑的使血小板和其它血細(xì)胞難以附著其表面而獲得形成血栓的位點；借助產(chǎn)生TFPIATPSTMHSPGINOADP能夠消除非防御需要的凝血威脅。但當(dāng)機2體遭受疾病或損傷打擊時（包括創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)VECVEC釋放組織成血栓。血栓形成后，又進一步通過釋放PAI-1t-PA等抗纖溶和促纖溶物質(zhì)控制血栓的溶解過程。因此，VEC正常的結(jié)構(gòu)和功能是機體維持正常凝血機制必不可缺的條件，從廣義的角度看，VEC應(yīng)被視為凝血系統(tǒng)的組成部分。二、凝血病的發(fā)生機制及病理生理學(xué)重癥患者凝血病的臨床表現(xiàn)主要有兩種類型：血液低凝和高凝。低凝表明凝血物質(zhì)的缺失或功能損害；高凝則反映了促凝機制亢進或抗凝機制不足，但高凝在某些病癥只是病程的一個中間階段，最終也會因凝血物質(zhì)的嚴(yán)重消耗而陷入低凝。導(dǎo)致低凝最常見和直接的原因往往是，嚴(yán)重失血患者在進行液體復(fù)蘇的同時沒有補充足夠的凝血物質(zhì)，導(dǎo)致血小板和凝血因子的嚴(yán)重稀釋和缺乏，這種情況在成分輸血被廣泛使用的今天尤為突出。稀釋程度不同對凝血功能的影響也不同。例如，血小板降至100×109/L，出血時間將延長，并與血小板降低程度呈線性；而降至30×109/L，出血時間將無限延長并可出現(xiàn)自發(fā)出血。這種原因所導(dǎo)致的凝血病被稱作“稀釋性凝血病”。低體溫（＜35℃）也是發(fā)生低凝的重要原因。重癥患者的低體溫可見于嚴(yán)重創(chuàng)傷或休克、亞低溫治療、連續(xù)性血液凈化或復(fù)蘇輸入大量低溫液體等情況。在低溫條件下，花生四稀酸代謝的脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑受干擾，導(dǎo)致血小板釋放血栓素減少而致血管收縮無力；低溫還使蛋白激酶C的活性降低而影響血小板聚集和黏附，這些變化均能使初步凝血受到損害。由于低體溫使絲氨酸酶的活性減弱，造成290凝血因子的級聯(lián)反應(yīng)被抑制，因此繼發(fā)凝血也同時受到影響。pH降低，而且時間越久酸性越高，大量輸注可在一定程度上影響凝血功能。由低溫和酸中毒導(dǎo)致的凝血障礙可被稱為“功能性凝血病”。一以消耗性凝血病代替DIC。與前述的血液稀釋、低溫、酸中毒等原因直接導(dǎo)致的低凝不同，消耗性凝血病對凝血的影響是從高凝開始。某些病癥，如產(chǎn)科急癥（包括胎盤早剝、宮內(nèi)死胎等sepsis、顱腦損傷、肺挫裂傷等，或是由于特殊組織可大量釋放凝血活酶，或是由于劇烈的全身炎癥反應(yīng)，使凝血被啟動。研究證實，全身炎癥反應(yīng)中所釋放的TNF-α、IL-1、IL-6等促炎因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞增強TF的表達和釋放而激活凝血，同時還損害內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能，故使血液處于高凝狀態(tài)。持續(xù)的高凝造成凝血物質(zhì)耗竭，于是發(fā)生血液低凝。籍此，這種低凝被稱作“消耗性凝血病”。消耗性凝血PAI-1而造成纖溶抑制。纖溶抑制DICDICDIC的認(rèn)識相比，新定義的特點是：①強調(diào)微血管體系損傷在引發(fā)DIC中的重要性，而不僅僅局限于凝血系統(tǒng)；②沒有提及出血和纖溶問題，因為隱蔽但同時三、獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷（一）獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)所有凝血病最先引起臨床醫(yī)生注意的往往是患者存在出血傾向，如小傷口出血不止、已停止出血的消耗性凝血病早期可能有高凝表現(xiàn)，但容易被忽略，嚴(yán)重者往往合并難以糾正的休克和器官功能障礙。（二）獲得性凝血病的診斷根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查能夠?qū)Σ煌愋偷哪∽鞒鲈\斷。病史對大量液體復(fù)蘇卻沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，以及合并休克、低溫、嚴(yán)重酸中毒的重癥患者，如果發(fā)生出血傾向，均應(yīng)考慮發(fā)生稀釋性或功能性凝血病的可能。而在產(chǎn)科急癥、sepsis等病例則應(yīng)高度警惕消耗性凝血病的發(fā)生，特別是有短暫高凝的表現(xiàn)，同時伴有急劇進展的休克、全身炎癥反應(yīng)和器官功能障礙的患者。實驗室檢查凝血功能檢查十分復(fù)雜，包括凝血啟動、凝血因子激活、凝血酶作用、凝血因子減少、抗凝物質(zhì)變無需繁瑣的檢查，較常用和簡單的檢查便能對多數(shù)凝血病作出較可靠的診斷：血小板計數(shù)：正常對照參考值計數(shù)降低，而功能性凝血病可以正常。291出血時間（BT）：正常對照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），小板數(shù)量，也與血管收縮功能有關(guān)。血小板計數(shù)＜100×109/L可以導(dǎo)致BT延長。但在由低溫和酸中毒導(dǎo)致的功能性凝血病，雖然BT延長，血小板計數(shù)可以正常。BT縮短見于高凝早期。由于方法不一，試驗受干擾因素較多，敏感性和特異性較差，故價值有限?；罨獣r間正常參考值70～130s，凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；ACT實驗多在使用大劑量肝素抗凝時進行監(jiān)測。：正常參考值A(chǔ)PTT凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（PTR）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：是反映外源性凝血途徑的試驗。PT11～14s（Quick）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進一步達到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)對PTR進行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項試驗延長，而高凝則導(dǎo)致縮短。凝血酶時間（TT）：16～18s。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長。纖維蛋白原含量Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L應(yīng)導(dǎo)致纖維蛋白原增加，故敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降，故特異性較好。纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。FDP包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，故對反映纖溶的特異性較差。（D-dimmer）：法正常參考值＜400μg/LD-二聚體只來自D-二聚體不會升高，對于鑒別繼發(fā)與原發(fā)性纖溶十分重要。（10）血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）：高凝產(chǎn)生過量的纖維蛋白單體，魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期試驗呈陽性，但后期可以呈陰性。治療中對抗凝藥物（肝素）劑量的監(jiān)測和調(diào)整。低溫導(dǎo)致的凝血病比較特殊，如果有出血傾向而PT和APTTAPTTPT對于消耗性凝血病，上述檢測能夠反映其兩個基本病理特征：凝血物質(zhì)的消耗和繼發(fā)性纖溶，臨床可以根據(jù)不同類型的凝血病的診斷需要來選擇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，診斷消耗性凝血病最重要的檢查應(yīng)該是血小板計數(shù)和D-二聚體：如果血小板急劇下降伴有D-二聚體大幅度升高，結(jié)合高危因素，消耗性凝血病基本可以確診。反之，如果血小板和D-二聚體正常，幾乎可以排除消耗性凝血病，但代償期除外。但如果血小板降低而D-二聚體正常，可作進一步檢查，如纖維蛋白單體（FM）和纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）的檢查。FM是纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和B，間接反映凝血酶的活化程度。FSP是纖維蛋白（原）被纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。消耗性凝血病的FM和FSP應(yīng)該全部升高，否則消耗性凝血病可能性不大。3P試驗對纖維蛋白單體有較高的敏感性，故對消耗性凝血病診斷也很有幫助。國際血栓與止血委員會顯性DIC（InternationalSocietyofThrombosisandHemostasiIST）292評分（見表16-1）對顯性消耗性凝血病的敏感性為91%～97%，ISTH評分的增加與患者病死率顯著相關(guān)，對病死率的預(yù)測價值高于APECHII評分。表16-1 ISTH評分系統(tǒng)：指標(biāo)0分1分2分血小板計數(shù)（109/L）>100<100<50纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物增高（如可溶性纖維蛋白單體或纖維蛋白降解產(chǎn)物）不高輕度↑明顯↑凝血酶原時間（秒）<3>3但<6>6纖維蛋白原（g/L）>1<1/ISTH評分＞5：符合消耗性凝血病，每日重復(fù)做檢測；ISTH評分＜5：提示（但不能肯定）為非明顯性消耗性凝血??；每1～2日重復(fù)做檢測。消耗性凝血病是個連續(xù)的病理過程。早期（代償期）主要的表現(xiàn)是高凝。臨床可能觀察到，部分患者的血標(biāo)本容易凝結(jié)或血管通路容易阻塞。但常用的血液學(xué)檢查往往難以提供明確信息，血液學(xué)的各項檢查可以稍有異?；蛘哒?。因此，用于消耗性凝血病診斷的常規(guī)檢查對于早期代償階段的消耗性凝血病幾乎沒有價值，而一些大分子標(biāo)記物可能很有幫助，包括：TATTAT升高提示凝血酶活性增強。凝血酶原片斷1＋2（F1+2：是凝血酶原經(jīng)Ⅹa因子裂解形成凝血酶過程中產(chǎn)生的分子片斷，F(xiàn)1＋2升高直接提示凝血酶產(chǎn)生增加。PAPα抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物升高提示纖溶活動增強。目前臨床實驗室還不能夠常規(guī)進行這些檢測，消耗性凝血病的早期診斷依然需要探討。四、獲得性凝血病的治療（一）補充凝血因子根據(jù)衛(wèi)生部2000的臨床輸血技術(shù)規(guī)范，凝血因子及血小板的補充原則如下。血小板手術(shù)創(chuàng)傷患者血小板>100109/L可以不輸，<50109/L應(yīng)考慮輸，血小板計數(shù)介于二者功能低下，血小板輸注不受上述規(guī)定的限制。內(nèi)科患者血小板>50109/L可以不輸，<5109/L應(yīng)立即輸10-50109/L2單位濃縮血小板/10kg20-30對抗華法令作用5-8ml/kg。>1.5g/L況決定，<0.8-1g/L1-1.5/10kg（二）稀釋性和功能性凝血病的治療但對補充方法及用量并無一致的看法，多數(shù)屬于經(jīng)驗性治療。許多學(xué)者認(rèn)為，血液稀釋在創(chuàng)傷后低凝中的作用并非想象的那么重要，而且對庫存血小板的功能也存在質(zhì)疑。293對于低溫引發(fā)的功能性凝血病，要采用復(fù)溫治療，但復(fù)溫方法略顯復(fù)雜。一般主張同時進行侵入性（如胸、腹腔溫?zé)猁}水灌洗，或溫?zé)嶂脫Q液行持續(xù)動-靜脈復(fù)溫等方法）和非侵入性（如升溫毯）快速復(fù)溫，在體溫升至35℃以后則單獨使用升溫毯緩慢升溫，所有輸注液體均應(yīng)予以加溫至39℃。研究顯示，快速復(fù)溫的輸血和輸液量均低于緩慢復(fù)溫，且預(yù)后也較好。快速復(fù)溫中的死亡病例主要因后期并發(fā)癥致死，而緩慢復(fù)溫的死亡主要是早期復(fù)蘇失敗所致。對此的解釋是，快速逆轉(zhuǎn)體溫可以通過迅速糾正凝血病和其它影響休克轉(zhuǎn)歸的不良因素而提高早期復(fù)蘇的成功率，但同時也導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂的急劇出現(xiàn)，隨后往往發(fā)生來勢兇猛且較嚴(yán)重的并發(fā)癥。與其相比，緩慢復(fù)溫早期復(fù)蘇的效果較差，使較危重的應(yīng)該采取快速復(fù)溫，同時采取積極措施，全面預(yù)防和治療并發(fā)癥，例如因復(fù)溫導(dǎo)致機體氧需求增加而使機體嚴(yán)重缺氧，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的水電解質(zhì)紊亂、酸中毒、心律紊亂、甚至心跳驟停等。糾正酸中毒顯然是治療酸中毒引發(fā)的凝血病的措施。對于pH＜7.20時，短時間小劑量給予碳酸氫鈉是必要的，但不宜過度依賴藥物，也不宜用藥物將pH提升至正常。由于代謝性酸中毒往往是休克或低灌注的反映，故積極的復(fù)蘇治療是糾正酸中毒的根本治療，應(yīng)通過改善組織灌注糾正酸中毒。（二）消耗性凝血病（DIC）的治療去除引發(fā)消耗性凝血病的誘因是最根本和有效的治療。輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這PLT小于50×19/L10-20×109/L，但對于已有出血者可不受限于血小板水平?？鼓委煛Ｆ?，肝素仍是抗凝藥物的首選，原則是早期應(yīng)用、療程足。既往曾強調(diào)使用肝素6000～12000μ/d，300～600μ連續(xù)靜滴，直到消耗性凝血病被完全控制。重癥消耗性凝血病或合并酸中毒者可適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量。由于低分子肝素出血風(fēng)險較小，而且有報告稱其療效不亞于普通肝素，故近年來有使用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。肝素可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時推薦連續(xù)給藥。使用肝素期間，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT，維持其在正常對照的1.5～2