中樞性疼痛臨床與研究進展

中樞性疼痛臨床與研究進展【摘要】中樞性疼痛是一種臨床常見病，多繼發(fā)于腦卒中和脊髓損傷。1978年最早見諸文獻報道。目前尚無統(tǒng)一的定義。患者常有明顯的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)，而疼痛癥狀較為突出。因伴隨疼痛的情感色彩較重，評估方法難以用統(tǒng)一的客觀指標來衡量。CCP發(fā)病機制尚未完全闡明，大部分學者認為其與外周傷害性疼痛的機制明顯不同。多數(shù)學者認為與傳入神經(jīng)的改變、中樞的改變以及神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)。以脊髓電刺激法、硬膜外皮質(zhì)刺激治療為新的治療手段。藥物治療首選抗驚厥藥拉莫三嗪，其次是加巴噴丁、卡馬西平/奧卡西平，抗驚厥藥物均可用于該病。部分學者認為藥物對自發(fā)痛和誘發(fā)痛的效果可能不同。中樞性疼痛的引發(fā)并非簡單的因果關(guān)系，因而需采取綜合的治療。中西醫(yī)結(jié)合療法取得一定療效。外科手術(shù)治療不是首選，只有當上述各種方法效果不理想后，才作為最后一個治療手段而考慮進行。文中對近年研究成果作一文獻回顧。

【關(guān)鍵詞】中樞性疼痛；臨床研究；綜述

中樞性疼痛臨床并不少見，特別是在腦卒中和脊髓損傷后，此種疼痛有時往往成為困擾醫(yī)生和患者的主要問題。本文對近年來的相關(guān)臨床與研究進展做一初步總結(jié)，以期為該問題的深入研究提供參考。

1基本概念與發(fā)病率

目前對CCP尚無統(tǒng)一的定義。在Braddom主編的《物理醫(yī)學與康復(fù)》和Delisa主編的《康復(fù)醫(yī)學理論與實踐》第3版中認為，CCP是指原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病所引起的疼痛，累及的主要部位是脊髓-丘腦通路或后索內(nèi)側(cè)丘系，其發(fā)作常延遲于誘發(fā)因素之后。如果以疼痛學分類，可將其歸于神經(jīng)病性疼痛、神經(jīng)源性疼痛或全身性疼痛，在康復(fù)醫(yī)學中一般將其歸于慢性疼痛，又稱為“中樞性疼痛綜合征”。

CCP主要由腦卒中和SCI所引起。Sinaki等［3］認為，由血管性疾病引起的最典型的CCP是丘腦性疼痛或稱丘腦綜合征，因多發(fā)生在腦卒中后，故又稱中樞性腦卒中后疼痛綜合征。其發(fā)生率5%，其中50%為丘腦卒中，其余50%為其他部位的腦卒中。

1978年DEJONGRH［4］報道了SCI后，尤其是脊髓完全橫斷性損傷后出現(xiàn)的幻體痛是最早見諸文獻報道的CCP之一，發(fā)生率為SCI后的13%。RintalaDH等［5］卻發(fā)現(xiàn)SCI后，75%的患者可發(fā)生CCP，并隨SCI時間的延長而增加。

2主要臨床表現(xiàn)

CCP的患者常有明顯的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)［6］，如深淺感覺障礙、運動功能障礙、反射異常等，而患者的疼痛癥狀較為突出，在病程中的某個階段往往成為主訴，并成為制約患者功能的重要問題，嚴重降低患者的生存質(zhì)量。

CCP不論產(chǎn)生于腦水平的損害，還是脊髓水平的損害，都存在共同臨床表現(xiàn)與特點［2］。

疼痛常延遲于原發(fā)性損害之后出現(xiàn)，如丘腦卒中1周或數(shù)周后疼痛癥狀開始出現(xiàn)，有的甚至“潛伏”數(shù)月。

疼痛的區(qū)域常與軀體感覺障礙或消失的區(qū)域部分或全部相一致，即臨床檢查時發(fā)現(xiàn)有感覺減退或感覺喪失的肢體而為患者主訴疼痛的肢體。

疼痛的性質(zhì)與外周神經(jīng)損害所致的非傳入性疼痛相類似，患者描述的常為持續(xù)性鈍痛、麻刺樣痛、燒灼樣痛或束帶緊箍感。疼痛性質(zhì)較為固定，有時可有短暫性刀割樣或電擊樣急性疼痛發(fā)作。程度上多為中至重度，甚至難以忍受。在分布上也可有改變。

伴隨疼痛的情感色彩較重，以致常被誤認為是純粹的心理問題。隨著情緒的波動，疼痛程度明顯起伏。

3CCP評估方法

因疼痛是患者個人的主觀感受，因此難以用客觀指標來衡量，迄今尚無一種行之有效的客觀疼痛評定方法。目前常用的疼痛評估法多采取患者描述或問卷量表的形式，該方法同樣適用于中樞性疼痛的評估。臨床上多采用視覺模擬評分法、簡式MeGill疼痛問卷評定法、六點行為評分法以及疼痛整合評分法等。

4主要發(fā)病機制

CCP發(fā)病機制很復(fù)雜，目前尚未完全闡明［7］。大部分學者認為其與外周傷害性疼痛的機制明顯不同。一般外周組織病變和損傷所造成的傷害性刺激經(jīng)上行傳導(dǎo)束到感覺皮層，都會產(chǎn)生即時的定位準確的疼痛感，因果關(guān)系較為明確。而CCP的產(chǎn)生幾乎涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)沿脊髓、腦干、丘腦到皮層的傳導(dǎo)通路上的任何部位，只要發(fā)生病理損害都有可能產(chǎn)生CCP。但其因果關(guān)系又不十分明確，即使是相同結(jié)構(gòu)的相同病理損害，卻只有部分患者出現(xiàn)CCP。因此，不能用傷害性沖動傳入模式及疼痛的閘門機制解釋中樞性疼痛［4］。

多年來的研究結(jié)果普遍認為［8］，CCP的產(chǎn)生是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性過高所造成的。其發(fā)生機制可能與對脊髓感覺下行抑制的解除；感覺傳入缺失使脊髓和丘腦神經(jīng)元高度興奮；先前無影響的突觸變得有作用以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變等有關(guān)系。概括起來，大體可分為解剖學和受體兩種機制。

解剖學機制

傳入神經(jīng)的改變Tal等［9］發(fā)現(xiàn)，粗纖維在感覺異常中起著重要作用。SCI后許多粗的初級傳入神經(jīng)產(chǎn)生大量的異常放電，如高頻的自發(fā)性的發(fā)放和不規(guī)則地爆發(fā)放電，且SCI后背根節(jié)神經(jīng)元出現(xiàn)許多與外周神經(jīng)損傷后傳遞傷害感受性信息相關(guān)的受體。

中樞的改變Nichols等［10］認為，位于脊髓深層的廣動力學神經(jīng)元在對痛覺感受和對傷害刺激的強度進行編碼方面有足夠的證據(jù)。在中樞性慢性疼痛中，WDR神經(jīng)元對傷害與非傷害性刺激有放電增加的現(xiàn)象，此種現(xiàn)象被當作中樞興奮性增高的表現(xiàn)，并在多方面得到證實。

參與CCP的傳導(dǎo)路徑Miki等［11］報道，背側(cè)柱神經(jīng)核含有上行軸突投射到丘腦和下行軸突投射至脊髓背角的深層。在外周神經(jīng)損傷的大鼠的感受區(qū)的電刺激或非傷害性的機械性刺激后，一些位于脊髓深層的背角神經(jīng)元和上行投射到薄束核的軸突表現(xiàn)出Fos蛋白免疫反應(yīng)活性。表明一些背角深層的傷害感受性神經(jīng)元在外周神經(jīng)損傷后，通過背側(cè)柱-丘腦通路來調(diào)節(jié)傳遞與損傷相關(guān)的信息。

神經(jīng)遞質(zhì)-受體機制

興奮性神經(jīng)遞質(zhì)SCI后由于突觸的敏化，興奮性氨基酸、肽或受體數(shù)目的改變，造成急性或慢性EAA環(huán)路的改變，脊髓背角神經(jīng)元的高興奮性而導(dǎo)致中樞的感受性增高，是CCP的主要發(fā)生機制之一［12］。

抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸Ganavero等［13］的研究表明，抑制中樞興奮性遞質(zhì)GLU或增強GABA能遞質(zhì)的抑制作用，可部分或完全地控制中樞性疼痛。由此認為，CCP可能是由于中樞內(nèi)GLU與GABA的失衡造成的，同時有GABA能的功能減退，其中脊髓丘腦感覺束是受此影響最大。

5治療方法

腦、脊髓刺激療法脊髓電刺激治療頑固性疼痛的療效已十分肯定，每年約有5萬以上病例進行此治療，總有效率約80%，但與其他的治療方法一樣，其效果并不十分令人滿意，且長期效果尚很難確切估價。

腦室周圍灰質(zhì)深度腦刺激治療慢性CCP已有10多年的歷史。最近幾年運動皮質(zhì)刺激在外科治療頑固性CCP方面已取代了腦室周圍灰質(zhì)刺激，然而運動皮質(zhì)刺激只能使50%～75%的患者疼痛得到緩解。Nandi等［14］的研究也提示腦室周圍灰質(zhì)深度腦刺激對CCP的治療是有一定作用的。他們對8例連續(xù)入院的頑固性CCP患者采用腦室周圍灰質(zhì)深度腦刺激治療并隨訪9個月。發(fā)現(xiàn)丘腦電活動與慢性疼痛是相關(guān)的，低頻電位為慢性疼痛提供了定量評估的指標，這也可能提供了腦室周圍灰質(zhì)刺激作用機制的另一個線索。

硬膜外皮質(zhì)刺激治療CCP是近年功能神經(jīng)外科領(lǐng)域的一個新的手段，約50%的患者可以從中受益。2002年Canavero等［15］報告了9例患者亞催眠藥普魯泊福試驗、經(jīng)顱皮質(zhì)刺激及硬膜外皮質(zhì)刺激短期效果的相關(guān)性，結(jié)果表明亞催眠藥普魯泊福試驗、經(jīng)顱皮質(zhì)刺激可以預(yù)測硬膜外皮質(zhì)刺激短期效果。2004年Tirakotai等［16］報告了利用立體神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)對5例患者行運動皮質(zhì)刺激，準確定位單孔，行中央前回刺激，所有患者術(shù)后疼痛緩解，無重大不良事件及副反應(yīng)發(fā)生。

藥物療法CCP的臨床及臨床前研究表明損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)神經(jīng)元的過度興奮在該病發(fā)生中起重要的作用［17,18］，抗驚厥藥物通過γ-氨基丁酸介導(dǎo)的抑制作用，調(diào)整鈉鈣通道降低神經(jīng)元的異常興奮或抑制興奮性氨基酸。興奮性神經(jīng)元的抑制是抗驚厥藥物治療癲癇和CCP的基礎(chǔ)，第一代及第二代抗驚厥藥物均用于該病，但關(guān)于這些藥物治療的隨機對照研究卻很少。目前治療CCP首選抗驚厥藥為拉莫三嗪，其次是加巴噴丁、卡馬西平/奧卡西平，這些藥物被認為與抗抑郁藥阿米替林有相同的功效。

新近的研究表明，藥物對自發(fā)痛和誘發(fā)痛的效果可能不同，而且對其他的感覺異常的效果也存在差異。Canavero等［19］驗證γ-氨基酸A激動劑異丙酚作為CCP的診斷性試驗，對44例腦源性及脊髓源性的CCP患者給以全身給藥，劑量為/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異丙酚注射后1h內(nèi)自發(fā)性持續(xù)性疼痛的程度減輕，機械刺激及冷刺激的痛覺過敏明顯減輕。有幾例僅誘發(fā)性疼痛減輕而自發(fā)性疼痛沒有改變。

綜合療法馮媛等［20］認為中樞性疼痛的引發(fā)并非簡單的因果關(guān)系，它可由各種不同的輸入信息所引發(fā)、調(diào)節(jié)和控制，因此，簡單地干預(yù)其中某一個環(huán)節(jié)，或采用某種單一的療法，均難以奏效，需采取綜合的治療。

夏娣文等［21］用中西醫(yī)結(jié)合綜合手段治療SCI后CCP取得一定的療效。他們采用藥物、針灸加按摩治療該類型住院患者27例，14天為1個療程，共2療程，有效率達%，間接提高了患者的運動功能。

張春紅等［22］采用針刺、中藥以及心理支持、康復(fù)按摩等綜合療法治療腦卒中后CCP取得較滿意療效，認為應(yīng)提倡綜合性治療，因人而異地綜合中西醫(yī)療法治療才能有效緩解病人病痛，提高生活質(zhì)量。

手術(shù)治療對于CCP，外科手術(shù)治療不是首選，只有當上述各種方法實施后，仍不能達到有效鎮(zhèn)痛，且疼痛成為患者難以忍受的主要癥狀并嚴重影響患者生活質(zhì)量時，它才作為最后一個治療手段而考慮進行。手術(shù)中，將電極植于丘腦腹后核進行刺激治療，或以其他方式對丘腦腹后核進行毀損性治療，以破壞痛覺通路或異常自發(fā)性激動源［23］。

6小結(jié)

CCP的病理變化是一個非常復(fù)雜的過程，涉及到結(jié)構(gòu)和功能的許多方面的改變，特別是多種神經(jīng)遞質(zhì)之間平衡的改變是目前所研究的重點。同時由于病理機制的不明確造成目前尚缺乏效果顯著的治療方法。因此，今后應(yīng)進一步從其病理機制研究入手，不斷開發(fā)安全可靠的新療法與新技術(shù)，進一步提高其臨床療效，以更大程度地改善病人的生活質(zhì)量。

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