中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南

中國診療指南〔2022年版〕急性早幼粒細(xì)胞白血病匯報(bào)人：吳鴻飛2022年11月21日第一頁，共三十六頁。1.概述:急性早幼粒細(xì)胞白血病〔APL〕是一種特殊類型的急性髓系白血病〔AML〕，絕大多數(shù)患者具有特異性染色體易位t〔15;17〕〔q22;q12〕，形成PML-RARα融合基因，其蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡缺乏，是APL發(fā)生的主要分子機(jī)制。第二頁，共三十六頁。2.概述:APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為44歲，APL占同期AML的10%~15%，發(fā)病率約0.23/10萬。APL臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸〔ATRA〕及砷劑的標(biāo)準(zhǔn)化臨床應(yīng)用，APL已成為根本不用進(jìn)行造血干細(xì)胞移植即可治愈的白血病。第三頁，共三十六頁。3.01020304初診患者入院評估診斷和分層治療療效評價(jià)和監(jiān)測目錄CONTENTS第四頁，共三十六頁。4.01初診患者入院評估第五頁，共三十六頁。.一、病史采集及重要體征1.年齡。2.此前有無血液病史〔主要指骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤等〕。3.是否為治療相關(guān)性〔包括放療、化療〕。4.有無重要臟器功能不全〔主要指心、肝、腎功能〕。初診患者入院評估初診患者入院評估第六頁，共三十六頁。6.二、實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查的目的是為明確診斷、治療方案選擇、療效分析、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測提供依據(jù)。初診患者入院評估初診患者入院評估實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)血液檢查免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17)分子學(xué)檢測第七頁，共三十六頁。7.1.血液檢查血常規(guī)、血型，外周血涂片，生化，DIC相關(guān)指標(biāo)檢查，輸血前有關(guān)傳染性病原學(xué)檢查。初診患者入院評估初診患者入院評估第八頁，共三十六頁。8.2.骨髓檢查〔1〕細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)：以異常的顆粒增多的早幼粒細(xì)胞增生為主，且細(xì)胞形態(tài)較一致,胞質(zhì)中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。FAB分型根據(jù)顆粒的大小將APL分為：①M(fèi)3a〔粗顆粒型〕；②M3b〔細(xì)顆粒型〕；③M3c〔微顆粒型〕：較少見，易與其他類型AML混淆。細(xì)胞化學(xué)：APL的典型特征表現(xiàn)為過氧化酶強(qiáng)陽性、非特異性酯酶強(qiáng)陽性且不被氟化鈉抑制、堿性磷酸酶和糖原染色〔PAS〕呈陰性或弱陽性。初診患者入院評估初診患者入院評估第九頁，共三十六頁。9.〔2〕免疫分型：免疫分型在APL診斷中起到輔助作用。其典型表現(xiàn)：表達(dá)CD13、CD33、CD117和MPO，不表達(dá)或弱表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數(shù)表達(dá)CD56患者提示預(yù)后較差。初診患者入院評估初診患者入院評估第十頁，共三十六頁。10.〔3〕細(xì)胞遺傳學(xué)：典型APL表現(xiàn)為t〔15;17〕〔q22;q12〕。變異型APL占2%，如t〔11；17〕〔11q23;q12〕、t〔5；17〕〔5q35;q12〕、t〔11;17〕〔q13;q21〕、der〔17〕、t〔17;17〕〔q24;q12〕、t〔4;17〕〔q12;q21〕、t〔X;17〕〔p11;q21〕、t〔2;17〕〔q32;q21〕、t〔3;17〕〔q26;q21〕、t〔7;17〕〔q11;q21〕、t〔1;17〕〔q42;q21〕等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測有時(shí)還可發(fā)現(xiàn)除t〔15；17〕以外的附加染色體異常。初診患者入院評估初診患者入院評估第十一頁，共三十六頁。11.〔4〕分子生物學(xué)：①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因〔見以下變異型APL診斷標(biāo)準(zhǔn)〕，檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價(jià)、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測最可靠的指標(biāo)。實(shí)時(shí)定量PCR〔RQ-PCR〕可在99%的典型APL患者中檢出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。②基因突變：局部APL患者可伴有FLT3-ITD突變。初診患者入院評估初診患者入院評估第十二頁，共三十六頁。12.3．其他檢查心電圖，超聲心動圖〔必要時(shí)〕，胸片，腹部B超或CT〔必要時(shí)〕。如外周血血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原定量明顯下降，存在嚴(yán)重出血傾向時(shí)，那么不建議行PICC插管。初診患者入院評估第十三頁，共三十六頁。13.02診斷和分層第十四頁，共三十六頁。.〔一〕診斷1．FAB分型為AML-M3。2．WHO2022年分型為伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RARα陽性。3．t〔15;17〕APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PML-RARα融合基因陽性或染色體/FISH證實(shí)t〔15;17〕〔q22;q12〕時(shí)可確診。診斷和分層第十五頁，共三十六頁。15.4．變異型APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有APL的臨床特征、細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)t〔11;17〕〔11q23;q12〕/PLZF-RARα、t〔5;17〕〔5q35;q12〕/NPM-RARα、t〔11;17〕〔q13;q21〕/NuMA-RARα、der〔17〕/STAT5b-RARα、t〔17;17〕〔q24;q12〕/PRKAR1A-RARα、t〔4;17〕〔q12;q21〕/FIP1L1-RARα、t〔X;17〕〔p11;q21〕/BCOR-RARα、t〔2;17〕〔q32;q21〕/OBFC2A-RARα、t〔3;17〕〔q26;q21〕/TBLR1-RARα、t〔7;17〕〔q11;q21〕/GTF2I-RARα、t〔1;17〕〔q42;q21〕/IRF2BP2-RARα、t〔17;17〕〔17q21;q12〕/STAT3-RARα。診斷和分層第十六頁，共三十六頁。16.1．ATRA聯(lián)合化療作為一線治療模式下的預(yù)后分層：〔1〕低危：WBC<10×109/L，PLT≥40×109/L。〔2〕中危：WBC<10×109/L，PLT<40×109/L?！?〕高危：WBC≥10×109/L。診斷和分層2．ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療模式下的預(yù)后分層：〔1〕低危：WBC<10×109/L?！?〕高危：WBC≥10×109/L?！捕愁A(yù)后分層第十七頁，共三十六頁。17.03治療第十八頁，共三十六頁。.〔一〕低〔中〕危APL患者的治療1．ATRA+砷劑治療方案【首選】2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時(shí)】〔二〕高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療穩(wěn)固、ATRA/砷劑交替維持治療2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑穩(wěn)固、ATRA/6-MP/MTX維持治療〔三〕首次復(fù)發(fā)APL患者的治療〔四〕支持及其他治療治療第十九頁，共三十六頁。19.1．ATRA+砷劑治療方案【首選】〔一〕低〔中〕危APL患者的治療維持治療全反式維甲酸〔ATRA〕+砷劑治療方案流程第二十頁，共三十六頁。20.誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1同時(shí)聯(lián)合三氧化二砷〔簡稱亞砷酸〕0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全緩解〔CR〕，總計(jì)約1個(gè)月[治療前WBC〔4~10〕×109/L，予以羥基脲1.0g，每日3次，口服,應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療前WBC<4×109/L，待治療中WBC>4×109/L時(shí)加羥基脲1.0g，每日3次，口服，應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療中WBC>10×109/L時(shí)，酌情加用蒽環(huán)類藥物或阿糖胞苷〔Ara-C〕]。ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周，為1個(gè)療程，共7個(gè)療程。亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×4周，間歇4周，為1個(gè)療程，共4個(gè)療程?？傆?jì)約7個(gè)月。每3個(gè)月為1個(gè)周期。第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周；第2個(gè)月和第3個(gè)月亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×2周，間歇2周。完成3個(gè)周期，維持治療期共計(jì)約9個(gè)月?！惨弧车汀仓小澄PL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療第二十一頁，共三十六頁。21.2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】〔一〕低〔中〕危APL患者的治療全反式維甲酸〔ATRA〕+砷劑+其他化療治療方案流程第二十二頁，共三十六頁。22.誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽環(huán)類或者蒽醌類藥物控制白細(xì)胞增高?？蛇x方案：①HA方案：高三尖杉酯堿〔HHT〕2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：米托蒽醌〔MIT〕6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：柔紅霉素〔DNR〕40mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：去甲氧柔紅霉素〔IDA〕8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。假設(shè)第3次穩(wěn)固化療后未到達(dá)分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA〔8mg·m-2·d-11，第1~3天〕和Ara-C〔1.0g/m2，每12h1次，第1~3天〕。必須到達(dá)分子學(xué)轉(zhuǎn)陰前方可開始維持治療。每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16mg·m-2·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·m-2·d-1×14d，間歇14d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年?！惨弧车汀仓小澄PL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療第二十三頁，共三十六頁。23.誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1直到CR，DNR45mg·m-2·d-1靜脈注射或IDA8mg·m-2·d-1靜脈注射，第2、4、6天ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR〔45mg·m-2·d-1靜脈注射〕或IDA〔8mg·m-2·d-1靜脈注射〕×3d，間歇28d，為1個(gè)療程。共2個(gè)療程。每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRAmg·m-2·d-1，第1~14天；6-巰基嘌呤〔6-MP〕50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤〔MTX〕5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年余?！惨弧车汀仓小澄PL患者的治療〔一〕低〔中〕危APL患者的治療3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時(shí)】第二十四頁，共三十六頁。24.誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR45mg·m-2·d-1或IDA8mg·m-2·d-1第1~3天。可選用以下方案：①HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：MIT6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：DNR45mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：IDA8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。假設(shè)第3次穩(wěn)固化療后未到達(dá)分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA〔8mg·m-2·d-1，第1~3天〕和Ara-C〔1.0g/m2，每12h1次，第1~3天〕。必須到達(dá)分子學(xué)轉(zhuǎn)陰前方可開始維持治療。每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×14d，間歇14d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年?！惨弧车汀仓小澄PL患者的治療〔二〕高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療穩(wěn)固、ATRA/砷劑交替維持治療第二十五頁，共三十六頁。25.誘導(dǎo)治療鞏固治療維持治療ATRA25mg·m-2·d-1，第1~36天；亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9~36天；IDA6~12mg·m-2·d-1，靜脈注射，第2、4、6、8天。①ATRA25mg·m-2·d-1，第1~28天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~28天；②ATRA25mg·m-2·d-1，第1~7、15~21、29~35天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-MP50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年余?！惨弧车汀仓小澄PL患者的治療〔二〕高危APL患者的治療2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑穩(wěn)固、ATRA/6-MP/MTX維持治療第二十六頁，共三十六頁。26.首次復(fù)發(fā)APL患者一般采用亞砷酸±ATRA±蒽環(huán)類化療進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)緩解后必須進(jìn)行鞘內(nèi)注射，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病〔CNSL〕。再次緩解〔細(xì)胞形態(tài)學(xué)〕者進(jìn)行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細(xì)胞移植或亞砷酸穩(wěn)固治療〔不適合移植者〕6個(gè)療程，融合基因陽性者進(jìn)入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。再誘導(dǎo)未緩解者可參加臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植?！踩呈状螐?fù)發(fā)APL患者的治療第二十七頁，共三十六頁。27.1．臨床凝血功能障礙和出血病癥嚴(yán)重者：首選為原發(fā)病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT≥〔30~50〕×109/L；輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物和冰凍血漿維持纖維蛋白原>1500mg/L及PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測DIC相關(guān)指標(biāo)直至凝血功能正常。如有纖溶異常，應(yīng)快速給予ATRA。如有器官大出血，可應(yīng)用重組人凝血因子Ⅶa。2．高白細(xì)胞APL患者的治療：不推薦白細(xì)胞別離術(shù)?？山o予水化及化療藥物。〔四〕支持及其他治療第二十八頁，共三十六頁。28.3．APL分化綜合征：臨床表現(xiàn)為以下7個(gè)表現(xiàn)：不明原因發(fā)熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤、腎臟衰竭、低血壓、體重增加5kg，符合2~3個(gè)者屬于輕度分化綜合征，符合4個(gè)或更多個(gè)者屬于重度分化綜合征。分化綜合征通常發(fā)生于初診或復(fù)發(fā)患者，WBC>10×109/L并持續(xù)增長者，應(yīng)考慮停用ATRA或亞砷酸，或者減量，并密切關(guān)注體液容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松〔10mg，靜脈注射，每日2次〕直至低氧血癥解除。〔四〕支持及其他治療第二十九頁，共三十六頁。29.4．砷劑不良反響監(jiān)測：治療前進(jìn)行心電圖〔評估有無QT間期延長〕檢查，外周血的肝功能和腎功能相關(guān)檢查；同時(shí)要注意口服砷劑患者的消化道反響。5．CNSL的預(yù)防和治療：低中危APL患者，ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療方案中建議預(yù)防性鞘內(nèi)治療；高危APL或復(fù)發(fā)患者，因發(fā)生CNSL的風(fēng)險(xiǎn)增加，對這些患者應(yīng)進(jìn)行至少2~6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療。對于已診斷CNSL患者，按照CNSL常規(guī)鞘內(nèi)方案執(zhí)行?！菜摹持С旨捌渌委煹谌?，共三十六頁。30.6．APL誘導(dǎo)治療期間不主張應(yīng)用G-CSF。7．對于有高凝及血栓形成的患者可應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行治療。8．肺功能損害：治療中應(yīng)注意肺功能情況。9．腎功能損害：間斷復(fù)查腎功能，防止腎功能損害的出現(xiàn)?！菜摹持С旨捌渌委煹谌豁?，共三十六頁。31.04療效評價(jià)和監(jiān)測第三十二頁，共三十六頁。.1．誘導(dǎo)階段評估：ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以持續(xù)較長時(shí)間，在誘導(dǎo)治療后較早行骨髓評價(jià)可能不能反映實(shí)際情況。因此，骨髓形態(tài)學(xué)評價(jià)一般在第4~6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行，此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常，而PML-RARα或發(fā)病時(shí)相應(yīng)異?；蜣D(zhuǎn)錄本在多數(shù)患者仍為陽性。CR標(biāo)準(zhǔn)同其他AML。療效評價(jià)和監(jiān)測第三十三頁，共三十六頁。33.2．微小殘留病〔MRD〕監(jiān)測：建議采用定量PCR監(jiān)測骨髓PML-RARα轉(zhuǎn)錄本水平，治療期間建議2~3個(gè)月進(jìn)行1次分子學(xué)反響評估，持續(xù)監(jiān)測2年。上述融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周內(nèi)復(fù)查。復(fù)查陰性者繼續(xù)維持治療，確實(shí)陽性者按復(fù)發(fā)處理。流式細(xì)胞術(shù)因?qū)τ贏PL的MRD敏感