新輔助放化療在中晚期食管癌的臨床應(yīng)用研究

新輔助放化療在中晚期食管癌的臨床應(yīng)用研究【摘要】目的探討新輔助口服優(yōu)福啶+同期超分割放療對(duì)中晚期食管癌近、遠(yuǎn)期療效的影響。方法對(duì)術(shù)前臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期，無放化療、手術(shù)禁忌證的147例食管癌患者進(jìn)行分組研究。研究組51例，術(shù)前口服UFT350mg/m2·d，連續(xù)2周，同時(shí)進(jìn)行超分割放療，每次劑量，每日2次，總劑量30Gy，放療結(jié)束2～4周后手術(shù)。對(duì)照組96例，術(shù)前未作治療。對(duì)兩組病例近、遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較分析。結(jié)果研究組、對(duì)照組根治性切除率分別為%、%;研究組的腫瘤分期、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著性降低;手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1日胸腔引流量、術(shù)后并發(fā)癥兩組無明顯差異。研究組中的3、5年生存率分別為%、%，對(duì)照組3、5年生存率分別為%、%。兩組的K-M生存曲線差異無顯著性，但研究組中獲得緩解的患者較未緩解者顯著性提高。結(jié)論口服UFT+同期超分割放療能降低腫瘤分期、局部復(fù)發(fā)率，提高近期療效;對(duì)長(zhǎng)期生存率的提高尚不明確，但獲得緩解的患者能顯著性提高遠(yuǎn)期生存率。

關(guān)鍵詞食管腫瘤外科學(xué)化學(xué)治療放射治療新輔助治療

Theapplicationstudyofneoadjuvantchemoradiotherapyforlocallyadvancedesophagealcarcinoma

【Abstract】ObjectiveToexploretheefficacyoforaluracilandtegafurconcurrentwithhyperfractionˉatedradiationfollowedbysurgeryforadvancedesophageal147patientsfittedtheeligiˉbilitycriteriaweretreatedoralUFTwithconcurrenttwiceadaytoatotaldoseof30Gyfollowedbysurgeryorimmediatelysurgery.TheefficacyoftwotreatmentgroupswasTheradicalresectabilityofgroupAandgroupB%%.ThetumorstageandpostoperˉativelocalrecurrencerateofgroupAweresignificantlywerenosignificantdifferencesinoperativereleˉvantfactorsandaccumulativesurvivalratebetweentwoaccumulativesurvivalrateofpatientswhoachievedpartialandcompletepathologicalresponsewassignificantlyOralUFTconcurrentwithHRTfollowedbysurgerywasfeasibleanditsefficacywaspromising，especiallyinpartialandcompletepathologicalresponse，5-yearsurvivalbenefitremainstobeassessedinlargewell-designedrandomizedwordsesophagealneoplasmsurgerychemotherapyradiotherapyneoadjuvanttherapy

手術(shù)切除是食管癌的主要治療手段，隨著現(xiàn)代外科的進(jìn)步，圍手術(shù)期處理手段的提高，食管癌切除率較前增加，手術(shù)并發(fā)癥逐漸減少，近期療效較好;但5年生存率仍在20%左右，遠(yuǎn)期療效難以令人滿意。近年來對(duì)食管癌采取綜合治療獲得了一定的效果。新輔助同期放化療國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，且成為綜合治療模式之一，但具體用法和劑量不統(tǒng)一，對(duì)生存影響報(bào)道不一。我院從1997年2月～1998年12月對(duì)一批中晚期食管癌患者進(jìn)行術(shù)前放化療的前瞻性研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

一般資料1997年2月～1998年12月收治147例中晚期食管癌，全部病例均經(jīng)上消化道造影、內(nèi)窺鏡檢查，且經(jīng)活檢組織病理學(xué)確診，術(shù)前臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期。其中93例行胸部、上腹部CT檢查。全組合并高血壓7例，慢性支氣管炎6例，糖尿病5例，冠心病3例，肝炎后肝硬化1例。術(shù)前檢查全組病例無放化療和手術(shù)禁忌證。在患者及家屬知情同意下，有51例接受術(shù)前放化療，其余96例直接手術(shù)治療。二組其余臨床資料見表1。

治療方案

研究組前胸、后背二野垂直對(duì)穿超分割放療，每次劑量，每日2次，間隔≥6h，總劑量30Gy。在放療過程中口服UFT350mg/m2/d，連服2周。放療結(jié)束2～4周后手術(shù)。

對(duì)照組術(shù)前未治療，直接手術(shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用軟件包。兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1日胸腔引流量差異進(jìn)行t檢驗(yàn)，發(fā)生率差異進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制病人生存曲線，應(yīng)用log-rank法比較生存曲線的差異性。

2結(jié)果

研究組毒性反應(yīng)41例在放化療中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中輕度惡心、嘔吐18例，中度惡心、嘔吐13例，輕度腹瀉5例;骨髓抑制引起白細(xì)胞減少3×109/L和/或血小板70×109/L7例，經(jīng)過對(duì)癥及集落刺集因子等治療，以上副作用在術(shù)前恢復(fù)正常。術(shù)前放化療過程中食管癌潰瘍穿孔1例，急診行食管癌姑息性切除術(shù)。

手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥手術(shù)徑路:根據(jù)腫瘤部位及術(shù)者的習(xí)慣選擇右頸、右胸、腹三切口;左頸、左胸二切口;左后外開胸。消化道重建方式:胃食管頸部或胸頂吻合。根據(jù)術(shù)中肉眼所見有無腫瘤殘留及術(shù)后病理檢查切緣是否干凈將手術(shù)分為:根治性切除術(shù)、姑息性切除術(shù)、單純剖胸探查術(shù)。具體情況見表2。表1研究組與對(duì)照組的臨床資料

術(shù)后病理情況研究組中有7例食管腫瘤全部消退，13例僅見散在少量腫瘤病灶，我們將這二類病理反應(yīng)的病人歸為緩解組;其余29例見腫瘤只有少許變化，或有大片腫瘤病灶，將其歸為未緩解組。根據(jù)AJCC1997版TNM臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)，兩組術(shù)后病理分期見表3。

術(shù)后治療及隨訪情況對(duì)照組行姑息性切除術(shù)及剖胸探查術(shù)的30例患者有24例在術(shù)后接受放療。研究組中有2例失訪，對(duì)照組中有8例失訪，隨訪率%，中位隨訪時(shí)間31個(gè)月。研究組與對(duì)照組局部復(fù)發(fā)分別為12例、40例，二組差異有顯著性。二組生存曲線，術(shù)前放化療中緩解組與未緩解組的生存曲線。術(shù)前放化療組有1例，術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)截癱，經(jīng)MRI檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移、外傷等原因，考慮為嚴(yán)重晚反應(yīng)組織放療損傷。表2研究組與對(duì)照組的手術(shù)、術(shù)后并發(fā)癥表3研究組與對(duì)照組術(shù)后病理分期

3討論

食管癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，目前有肯定療效的單一治療手段是手術(shù)和放療。無論單一手術(shù)或放療，遠(yuǎn)期療效均較差，原發(fā)灶的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響長(zhǎng)期生存的主要原因。盡管國(guó)外有學(xué)者報(bào)道擴(kuò)大食管癌根治性切除、三野淋巴清掃術(shù)可使食管癌患者5年生存率提高至40%左右，但這種術(shù)式只對(duì)T3N1M0的患者有效，且臨床尚未證實(shí)其有較好的遠(yuǎn)期療效［1］。通過多學(xué)科綜合治療來提高遠(yuǎn)期療效是可行方案，目前綜合治療模式有多種，療效尚不統(tǒng)一。積極治療就會(huì)取得較好療效，是食管癌治療的觀點(diǎn)［2］。新輔助同步放化療是綜合治療模式之一，理論優(yōu)點(diǎn):放療減少或清除外侵的腫瘤，縮小腫瘤體積，有利于手術(shù)切除，提高切除的根治性;放化療削弱癌細(xì)胞的活力，減少可能因手術(shù)操作引起的轉(zhuǎn)移和種植;化療對(duì)放療有增敏作用;放化療消滅微轉(zhuǎn)移灶，提高遠(yuǎn)期療效。由于這些優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)食管癌新輔助同步放化療進(jìn)行較深入地研究，其對(duì)生存影響爭(zhēng)議較大［3～5］，目前最常使用方案是以5-氟尿嘧啶、順鉑、泰素帝等藥物為主化療，同時(shí)進(jìn)行分割放療，劑量30～45Gy。5-氟尿嘧啶多以靜脈穿刺置泵，24h持續(xù)靜滴，有一定并發(fā)癥、不方便、花費(fèi)多、生活質(zhì)量下降。研究也發(fā)現(xiàn)，幾種藥物聯(lián)合化療，由于毒性較大，作用未必比單藥好［5］，且新輔助同步放化療有增加圍手術(shù)死亡率的危險(xiǎn)［6］。術(shù)前口服喃福啶、優(yōu)福啶等的5-氟尿嘧啶前體合并放療在直腸癌

應(yīng)用較多，盡管直腸癌與食管癌病理類型不同，但口服優(yōu)福啶治療食管癌取得較好的療效亦有個(gè)案報(bào)道。我們采用術(shù)前超分割放療，同時(shí)口服優(yōu)福啶方案治療中晚期食管癌。研究組患者術(shù)前放化療所引起胃腸道反應(yīng)、食管炎等副作用輕，經(jīng)對(duì)癥治療多能耐受。骨髓抑制所引起白細(xì)胞及血小板下降經(jīng)積極治療短期內(nèi)可恢復(fù)，不影響手術(shù)時(shí)機(jī)。有一例潰瘍性食管癌在術(shù)前治療過程中出現(xiàn)穿孔，急診行食管癌姑息性切除術(shù)，得以解救，術(shù)后追加放療，存活21個(gè)月。我們認(rèn)為此方案患者依從性好，毒副作用輕，在超分割放療期間便于管理。研究組患者均在放療結(jié)束后2～4周手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤經(jīng)過輔助治療有不同程度消退，食管床及縱隔胸膜只是輕度充血、水腫，無明顯胸膜粘連，食管解剖分離能夠順利進(jìn)行。從手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第一日胸腔引流量三項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比無明顯差異，量化說明放療結(jié)束后2～4周是手術(shù)較佳時(shí)機(jī)，此方案輔助治療對(duì)手術(shù)操作所造成的影響不大。為了減少吻合口瘺發(fā)生率，研究組消化道重建，食管胃吻合多位于頸部，少部分在胸頂，遠(yuǎn)離放療野，減少對(duì)食管殘株的影響。對(duì)吻合在頸部者，我們常規(guī)在吻合口下方1～2cm將胃壁與胸膜頂固定數(shù)針，一方面減少吻合口張力，另一方面若出現(xiàn)吻合口瘺，漏出液局限于頸部，便于治療。

大劑量照射對(duì)晚反應(yīng)組織的損傷大，持續(xù)較小的分次劑量可使晚反應(yīng)組織的放射損傷降低。超分割放射治療可使腫瘤細(xì)胞非同步化再分布的機(jī)會(huì)增多，具有自身增敏作用。一般來說30Gy的照射劑量，脊髓完全可以耐受，但是本組1例患者術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)截癱，經(jīng)MRI檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移、外傷等原因，考慮放療引起脊髓損傷，這可能與人群的不均質(zhì)性有關(guān)。因此在超分割放療時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)脊髓受照區(qū)的防護(hù)。

我們研究表明，此方案的新輔助治療能顯著的提高食管癌根治性切除率，降低局部復(fù)發(fā)率，這與新輔助治療降低腫瘤病期有關(guān)，這一研究結(jié)果與其它的新輔助治療方案相符［5，6］。研究組中的3、5年生存率分別為%、%，對(duì)照組3、5年生存率分別為%、%。從中可以看出新輔助治療對(duì)提高中、晚期食管癌長(zhǎng)期生存有一定的作用。但是兩組的Kaplan-Meier生存曲線經(jīng)logrank檢驗(yàn)顯示差異無顯著性，我們分析可能有以下幾個(gè)原因:研究樣本小，差異的顯著性尚未體現(xiàn)出來。對(duì)照組中食管癌姑息性切除及剖胸探查的病例有80%術(shù)后接受放療，延長(zhǎng)了對(duì)照組這部分患者生存時(shí)間。術(shù)前口服UFT+超分割放療不能提高長(zhǎng)期生存率。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的具體原因有待于我們進(jìn)一步研究。

我們根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果對(duì)研究組作分層分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療的效果與腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)，大體類型為蕈傘型有較高的緩解率，潰瘍型和縮窄型緩解率低，其中2例縮窄型對(duì)術(shù)前放化療的反應(yīng)最差。緩解組與未緩解組Kaˉplan-Meier生存曲線經(jīng)logrank檢驗(yàn)差異有顯著性。從中可以看出，術(shù)前對(duì)新輔助治療的療效準(zhǔn)確評(píng)估至關(guān)重要。術(shù)前若能正確的斷定腫瘤已完全緩解而無區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，對(duì)這些患者就無需再手術(shù)治療;對(duì)未緩解患者，即使手術(shù)遠(yuǎn)期療效亦較差，需要選擇更合理的治療模式，或調(diào)整術(shù)前放射劑量，改變化療方案來提高緩解率，以利于長(zhǎng)期生存。對(duì)這一要求臨床資料及解剖影像學(xué)如食管造影、CT的敏感性和特異性均不高，內(nèi)窺鏡下超聲、PET有較高的應(yīng)用價(jià)值，但因價(jià)格昂貴限制了在臨床普及。Brown［7］等研究認(rèn)為上消化道內(nèi)鏡對(duì)緩解情況、預(yù)后判斷有一定的價(jià)值，若結(jié)合活檢則能提高其準(zhǔn)確性，但不能改變治療方案。

綜上所述，術(shù)前口服UFT+超分割放療能降低食管癌的病期，提高根治切除率和局部控制率，不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)長(zhǎng)期的生存率的影響有待于進(jìn)一步證明。

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