中藥對生殖系統(tǒng)毒性的研究分析

中藥對生殖系統(tǒng)毒性的研究分析【摘要】目的研究分析中藥生殖系統(tǒng)毒性的特點及現(xiàn)狀。方法通過中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載、中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀、中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實驗研究、化學(xué)成分對生殖系統(tǒng)的影響等的研究分析，提出生殖毒性中藥的研究開發(fā)方向。結(jié)果對中藥的生殖毒性進行了分析探討，開展中藥抗生育作用的研究是生殖毒性中藥的重要發(fā)展方向。結(jié)論研究分析了中藥生殖毒性的現(xiàn)狀，提出了中藥生殖毒性的研究發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】中藥生殖系統(tǒng)毒性研究

由于中藥作用相對溫和，以復(fù)方為主治療疾病，中藥的不良反應(yīng)較少。但隨著國際上天然藥物中毒事件的不斷出現(xiàn)，對中藥毒性重新認(rèn)識的呼聲逐漸增高。本文就中藥的生殖毒性進行分析探討。

1中藥對生殖系統(tǒng)毒性的古代記載

古代醫(yī)藥家很早就對妊娠禁忌藥［1］有所認(rèn)識，東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》即有墮胎藥的記載。歷代本草均把部分蟲類中藥列為妊娠禁忌的范疇［2］，并列入許多妊娠禁忌藥歌訣中。蟲類妊娠禁忌藥主要包括水蛭、蟲、虻蟲、全蝎、蜈蚣、地龍、斑蝥、白僵蠶［3］、蟬蛻等9味。如水蛭,《本經(jīng)》載：“破血瘕，積聚，無子”；《別錄》載：“墮胎”；《本草經(jīng)疏》亦言：“墮胎者，以其有毒善破血也”；近代記載：“妊娠不可服”。蜈蚣，《別錄》載：“療心腹寒熱結(jié)聚，墮胎，去惡血”；“孕婦應(yīng)用仍應(yīng)持小心態(tài)度”。地龍，《中華本草》(精選本)載：“脾胃虛寒證不宜服，孕婦禁服”；“地龍對子宮有興奮作用，能引起痙攣性收縮，孕婦慎用”。明代李時珍總結(jié)為四十余種有代表性的禁忌藥物，闡明了孕婦禁用的觀點，并著有流傳至今的“妊娠禁忌歌。”“蟲元斑水蛭及蝱蟲，附子烏頭配天雄，野葛水銀并巴豆，牛膝薏米與蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蟬蛻黃雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牽牛皂角同，半夏南星與通草，瞿麥干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地膽茅根都失中”。清代王孟英在李時珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至一百余種，現(xiàn)分類中主要是“妊娠禁忌歌”中的藥物。將其分為禁用(劇毒)類，慎用(有毒)類，能用(無毒)類。禁用類：巴豆、螈青、牽牛子、斑蟊、天雄、野葛、水銀、芫花、大戟、硵砂、地膽、雌黃、雄黃、水蛭、蝱蟲、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陸、麝香……；慎用類：附子、烏頭、桃仁、紅花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角、赭石……；能用類：茅根、通草、木通、瞿麥、薏仁、槐花、蟬蛻、丹皮、大黃、枳實、當(dāng)歸、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、車前子、元胡、伏龍肝、神曲、麥芽等。

2中藥對生殖系統(tǒng)損傷的臨床癥狀

長春花所含長春堿可產(chǎn)生精子形成障礙。洋地黃中的洋地黃毒苷長期應(yīng)用可產(chǎn)生雌激素樣作用，如男性乳房發(fā)育。孕婦服商陸或蘆薈或川烏可引起流產(chǎn)。孕婦誤服白牡丹能引起流產(chǎn)。艾葉可致孕婦發(fā)生子宮出血及流產(chǎn)。棉花酚可致孕產(chǎn)期及哺乳期婦女肢體嚴(yán)重麻木，并伴有多飲多尿軟癱等癥狀。斑蝥可使性器官興奮現(xiàn)象如陰莖勃起，子宮收縮或出血，孕婦流產(chǎn)。朱砂可致婦女月經(jīng)障礙。升麻可致陰莖異常勃起。大黃可致雌性大鼠成熟期明顯減緩，子宮卵巢重量減輕；小鼠及金黃地鼠睪丸曲細精子發(fā)生層有斷脫，金黃地鼠和大鼠的性器官皆有萎縮；未成年大鼠卵巢萎縮，陰戶延期甚至長期不能洞開。雷公藤［4］對男性常表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動力下降，畸形率增加；女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少或閉經(jīng)?；陉幍揽梢鹑庋磕[。三七可引起女性月經(jīng)增多，個別病例陰莖水腫紅痛，龜頭部分紅斑、表面擦破糜爛。艾葉可致非經(jīng)期陰道少量出血，子宮充血、出血，并引起子宮收縮、痙攣。決明子可引起大鼠睪丸中精子減少。黃芪可引起過期妊娠，產(chǎn)程延長，胎盤遲剝等。罌粟殼對生殖器功能有抑制作用，長期服用嗎啡時，男性的睪丸酮分泌減少，第二性征退化，婦女則排卵受影響，并可能出現(xiàn)閉經(jīng)。甘草可引起陽痿，睪丸、陰莖萎縮以及乳腺異常發(fā)育，非哺乳期婦女異常泌乳。西洋參可致月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)期、經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)發(fā)生異常。半夏妊娠期服用可使子宮收縮導(dǎo)致流產(chǎn)，大劑量使用還可影響胚胎發(fā)育，產(chǎn)生毒性反應(yīng)而導(dǎo)致胎兒畸形。丹參可致陰道不規(guī)則出血。雄黃可引起流產(chǎn)和死胎。尋骨風(fēng)可導(dǎo)致死胎流產(chǎn)或畸胎等。紅花對子宮有明顯的收縮作用，小劑量可使之發(fā)生節(jié)律性收縮，大劑量則使自動收縮增強，甚至痙攣。水蛭過量可使子宮出血，妊娠期可引起墮胎；紅花油口服可引起死胎、流產(chǎn)。巴豆、蘆薈、番瀉葉、芒硝、生大黃、牽牛子、商陸、斑蝥等因峻下逐水及強烈的刺激作用，可引起盆腔充血及子宮收縮等。

3中藥對生殖系統(tǒng)毒性的實驗研究

莪術(shù)的萜類和倍半萜類、牡丹的丹皮酚有抗早孕作用。川牛膝［5］有抗早、晚期妊娠作用。蒲黃、冰片、麝香酮等亦有終止妊娠的作用。阿魏的兩種脂溶性成分對小鼠有中止妊娠作用。合歡皮的抗早孕作用在于殺傷胚胎滋養(yǎng)層細胞。土荊皮使早孕鼠子宮血流量減少是造成胚胎死亡的重要原因。芫花、甘遂可增加子宮收縮使胎盤剝脫而終止妊娠?？鄥ⅲ?］中苦參堿使精子瞬間失活的最低有效濃度為～g/L，形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)苦參堿對精子有致死作用。懷牛膝皂苷(ＡＢＳ)對離體子宮有明顯的興奮作用和抗生育作用；川牛膝水煎液有抗早、晚期妊娠作用，可使早期妊娠小鼠流產(chǎn)率增加；川牛膝及懷牛膝的苯提取物對小鼠均為有抗生育、抗早孕和抗著床作用。地龍及五倍子均為具殺精、抗生育作用的藥物，且地龍有較強殺精作用。雷公藤對雌雄二體均有不同程度的抗生育作用。半夏［7］所含的半夏蛋白能終止妊娠，抗受精卵著床作用。麝香有興奮子宮的作用，對妊娠子宮更敏感，故在古代，孕婦禁止佩帶麝香。

紫草［8］有抗垂體促性腺激素樣作用，可用于避孕；中藥紫草對ＦＳＨ和ＬＨ有較明顯的抑制作用；紫草水提取物能終止小鼠和家兔的早期妊娠，還能使胎盤的絨毛細胞大量壞死。印楝素可顯著抑制家蠅產(chǎn)卵，可能是藥物影響到與產(chǎn)卵有關(guān)的一些激素合成和/或這些激素的分泌受阻。穿心蓮能中斷大鼠精子的生成，使輸精管退化，間質(zhì)細胞、附睪、精囊、前列腺及凝固腺退化；穿心蓮具有抗精子生成及雄性特征的作用。石榴果皮的水提液具有體外抑制人精子活性、增加家兔陰道壓力和強烈的抗家兔生育作用。鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宮、卵巢萎縮。金銀花［9］經(jīng)乙醇提取后煎液注射給藥有明顯抗生育作用。金銀花抗生育作用的機制既與前列腺素有關(guān)，又與其對性激素的影響密切相關(guān)。檳榔的生殖毒性成分是所含鞣質(zhì)。烏梅有較強的殺精子作用，其主要有效成分為烏梅枸櫞酸，其殺精子機理為破壞精子的頂體、線粒體及膜結(jié)構(gòu)。天花粉中天花粉蛋白對胎鼠早期器官形成有致畸作用。蘆薈［10］對雄性鼠性腺、精液有一定的影響，使雌性小鼠的妊娠率降低，畸胎率升高。大劑量生大黃對孕大鼠的毒性顯著，使孕鼠有突出虛證表現(xiàn)，懷孕率顯著降低，死胎率升高。土槿乙酸對大鼠和家兔,以皮下、肌肉、腹腔內(nèi)和靜脈給藥均能產(chǎn)生明顯的抗早孕作用。甘遂引產(chǎn)的機理可能是造成子宮內(nèi)前列腺素合成與釋放增加，刺激子宮肌收縮而致等。

斑蝥能顯著降低懷孕率，提高畸胎率。白僵蠶能顯著降低雌鼠的卵巢、子宮重量及妊娠率；增加雄性小鼠睪丸、貯精囊的重量。全蝎可使懷孕率降低、致畸率升高。蜈蚣可使小白鼠懷孕率降低、致畸率升高。小白鼠口服地龍煎劑，可顯著降低雄鼠睪丸及貯精囊指數(shù)，降低雌鼠懷孕率、升高畸胎率。蟬蛻其煎劑能升高卵巢指數(shù)，降低懷孕率、升高畸胎率；還可使雄性小鼠睪丸及貯精囊指數(shù)顯著降低。

4中藥化學(xué)成分對生殖系統(tǒng)的影響

二氫青蒿素與青蒿琥酯對小鼠、金黃地鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；在金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為致流產(chǎn)，在小鼠和家兔表現(xiàn)為促胚胎吸收；二氫青蒿素對胚胎有較高的選擇性，引起胚胎壞死的劑量對于母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯損害。

生物堿類成分能在體內(nèi)產(chǎn)生很強的雌激素活性，干擾同源性雌激素和孕激素的比例平衡，影響宮內(nèi)膜發(fā)育，抑制蛻膜形成，從而導(dǎo)致妊娠終止；如從鴨嘴花中分離得到的鴨嘴花堿，從九里香中分離得到的月橘烯堿等。雷公藤總生物堿可引起不同程度睪丸生精細胞的損傷，其靶細胞主要為精子細胞和精母細胞，精原細胞未見明顯損害，睪丸間質(zhì)細胞、附睪未見形態(tài)學(xué)改變，生精細胞受損出現(xiàn)的時間及程度與劑量有關(guān)。此外，苦豆子生物堿、苦參堿等中藥成分均具有殺精子或抑制精子生成的作用。

酚酸類［11］的殺精作用主要反映在對精母細胞的毒性上。我國首先研制成功的男性抗生育藥——棉酚就是一種多酚性化合物，主要抑制精子和產(chǎn)生精子細胞的乳酸脫氫酶Ｘ。這種酶僅存在于精子和睪丸細胞內(nèi)，棉酚是這種酶所必需輔酶的競爭抑制劑，因此抑制精子的生成。此外棉酚可直接抑制類固醇的形成，阻斷LH對睪丸形成的興奮作用，并可影響睪酮生物合成的某些階段。此外，從大麻中分離得到的△ｓ－四氫大麻酚通過影響精子膜活性和干擾細胞代謝的作用來抑制精子的能動性。

皂苷類［12］的殺精子機理是通過干擾精子細胞生物代謝酶系的釋放，抑制各級生精細胞的活性達到殺精子的目的。從爵床科植物中分離得到的果籬樵皂苷具有穩(wěn)定精子頂體膜的作用，妨礙精子中的酸性水解酶和蛋白酶的釋放，頂體酶釋放提前、失敗和受阻均能妨礙卵細胞受精，起到抗生育作用。從滿天星、肥皂草、象耳草、草木犀、商陸、七葉一枝花等植物中分離得到的皂苷，均具有較強的殺精子作用等。

萜類化合物［13］也具有殺精作用，其機理主要是抑制精子活性。金屬主要通過兩種方式起抗生育效應(yīng)，即破壞二硫鍵改變子宮粘膜基層的理化特性，以及抑制某些含－ＳＨ基團的酶系；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)銅、銀、錫、鎳、鈷、鋰、鎘和鉛都具有抗生育作用，不僅能殺死精子，而且對睪丸也有毒性作用，體外試驗表明鐵離子可使精子制動；牛在缺碘時，性欲低下，精液質(zhì)量降低，補充碘可提高精液質(zhì)量和精子數(shù)；但金屬及其離子對生殖系統(tǒng)的作用機理還不完全清楚，有待進一步研究。

5中藥生殖毒性的應(yīng)用——研究開發(fā)抗生育中藥的展望

天然生殖藥物的研究思路，一是對中草藥進行廣泛的篩選，尋找具有開發(fā)應(yīng)用價值的中藥，并從中分離活性單體和先導(dǎo)化合物；二是依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)用藥理論，加強催經(jīng)、止孕和提高性功能復(fù)方的研究，從復(fù)方中開發(fā)新藥。

如在圍產(chǎn)體內(nèi)主要由黃體細胞和滋養(yǎng)層細胞分泌孕激素，維持胚胎的正常生長和發(fā)育；通過抑制孕酮分泌和阻斷其作用，可致子宮出血而造成流產(chǎn)，這一作用仍是目前節(jié)育工作的主要方法。大量研究結(jié)果顯示，許多中藥具有明顯的抗生育作用。如目前臨床普遍使用的天花粉制劑、芫花制劑，在引產(chǎn)、藥物流產(chǎn)方面取得了良好效果。據(jù)統(tǒng)計，每年全世界孕產(chǎn)婦，由于妊娠合并癥死于分娩、難產(chǎn)和不安全人工流產(chǎn)的婦女人數(shù)高達50萬，故開發(fā)出高效安全的優(yōu)生節(jié)育新藥將是中藥妊娠毒理研究的重要成果。

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