感染相關(guān)性腦病-復旦兒科陸國平

感染相關(guān)性腦病復旦大學附屬兒科醫(yī)院陸國平2016年8月，上海相關(guān)概念=（感染+腦病）≠腦炎腦病腦組織結(jié)構(gòu)和生理功能異常的疾病腦炎=炎癥浸潤腦病=變性水腫神經(jīng)機能癥=無神經(jīng)組織肉眼或組織學變化感染相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的急性感染套用膿毒癥的概念各類病原體：主要見于細菌、病毒、支原體等相關(guān)概念感染相關(guān)性腦病≈急性中毒性腦炎（?。┘毙愿腥具^程中全身毒血癥、代謝紊亂和缺氧等因素引起的一種腦部中毒性反應腦功能障礙，出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀未證實炎癥多呈可逆性或一過性表現(xiàn)預后良好，一般無后遺癥可能相關(guān)的病原學急性細菌性感染：敗血癥、傷寒、肺炎、痢疾、猩紅熱、白喉急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、輪狀病毒其他病原體：瘧原蟲、鉤端螺旋體發(fā)病機制研究-1腦血管痙攣、通透性增加、細胞變性腦缺氧、腦水腫腦功能障礙炎癥反應代謝紊亂氧輸送障礙發(fā)病機制harsharT，AnnaneD，delaGrandmaisonGL，eta1．TheneuropathologyofsepticshockEJ]．BrainPathol，2004，14(1)：2133．神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常：皮質(zhì)、海馬腦內(nèi)信號系統(tǒng)激活腦灌注與微循環(huán)異常血腦屏障障礙，內(nèi)皮細胞激活炎癥反應和氧化應激線粒體功能障礙醫(yī)源性：鎮(zhèn)靜劑、液體管理發(fā)病機制研究-2病理改變腦血管痙攣腦實質(zhì)充血水腫，點狀出血；神經(jīng)細胞混濁腫脹、核質(zhì)溶解和漿內(nèi)空泡形成；崩潰壞死細胞集簇形成腦組織的小病灶等軟腦膜可見充血、水腫、靜脈瘀血或血栓形成臨床表現(xiàn)高發(fā)年齡：多見于2～10歲兒童，嬰兒期少見原發(fā)病基礎上類似于腦炎的精神神經(jīng)癥狀高熱、頭痛、嘔吐、煩躁不安精神障礙、認知異常意識改變、譫妄，驚厥發(fā)作視力障礙、聽力減退、顱神經(jīng)麻痹、單癱或多肢癱、失語、瞳孔異常陽性錐體束征重癥患者去皮質(zhì)狀態(tài)或去大腦強直狀態(tài)輕癥者多可恢復，但部分可遺留注意力不集中、學習能力降低、行為異常和性格改變等臨床分型譫妄型沉睡型、嗜睡型、意識模糊型、昏迷型行為異常型驚厥型CSF特點腦壓輕度升高蛋白輕度身高、糖、氯化物正常細胞數(shù)正常細菌培養(yǎng)陰性S-100B，NSE增高CT及MRI檢查：腦水腫，有無器質(zhì)性改變EEG/aEEG彌漫性慢波；平坦波（去皮層狀態(tài)）廣泛性間期性復合波a昏迷型波診斷步驟明確的急性感染史腦病表現(xiàn)：精神神經(jīng)認知多數(shù)無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征腦脊液僅壓力增高，常規(guī)與生化檢查正常或僅有蛋白和細胞數(shù)的輕微增加未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染及器質(zhì)性占位病變證據(jù)臨床易被漏診或誤診：原發(fā)病、鎮(zhèn)靜藥、醫(yī)療忽視排除診斷炎癥性病變占位性病變變態(tài)反應性病變發(fā)熱驚厥毒物所致腦病抗生素相關(guān)性腦病代謝性腦病腦功能監(jiān)護方案-動態(tài)評估腦電生理腦氧和糖代謝腦血流供應腦灌注CPP腦氧和rSjO2監(jiān)測TCD監(jiān)測顱內(nèi)壓監(jiān)測腦細胞活動腦結(jié)構(gòu)CT/MRI、B超、病理fMRI(MRS/BOLD)PET-CT治療方案原發(fā)病治療：是重點恢復顱內(nèi)壓力、穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制降低炎癥反應改善神經(jīng)元功能支持CRRT的應用治療方案對癥治療降溫：降低腦代謝，減少分解性產(chǎn)物防治驚厥：參照2016國際指南，注意NCSE的存在確保腦灌注：平均動脈壓>45-55，合理使用PEEP腦氧輸送：確保輸送正常，減少醫(yī)源性缺氧導致二次損傷治療方案減輕腦水腫：血管源性、細胞性、滲透性、間質(zhì)性降低顱壓是關(guān)鍵（20以下）嚴格限液是重要步驟：血流動力學穩(wěn)定基礎上首先使用3%氯化鈉（血鈉145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿劑，嚴重時使用過度通氣抬高體位、減少搬動PEEP一般不要超過7治療方案激素使用同膿毒性休克和細菌性腦炎使用標準病毒性腦炎：顱內(nèi)高壓可能有效、腦干腦炎可能使用治療方案亞低溫治療促進腦細胞代謝藥物：乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷膽堿銀杏制劑、醒腦靜神經(jīng)促進劑：神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、VitB12MEDIATORAPPEARANCETIMECOURSEtimePlasmaConcentrationsENDOTOXININJECTIONProandantiinflammatoryresponseLPSTNFIL-1IL-6IL-8IL-10HVHFmayreducethepeakconcentrationsofPRO-and

ANTI-

inflammatorymediatorsExcess

inplasma治療方案康復：功能位和功能鍛煉針灸、耳針呼吸功能高壓氧艙神經(jīng)功能恢復時間常見臨床相關(guān)疾病相關(guān)性腦病肝性肺性尿毒癥性代謝性抗生素相關(guān)性腦病支原體相關(guān)性腦損傷膿毒癥腦病/膿毒癥相關(guān)性腦病急性壞死性腦病/急性流感相關(guān)性腦病腸道病毒相關(guān)性腦病出血性休克和腦病綜合征瑞氏綜合征瘧疾、鉤體膿毒性腦病（SAE）Bright于1827年首次提出膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，9-71%病死率約增加20%，以及遠期認知障礙膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）既往：中毒性腦?。ň。﹉angLN，WangXT，AiYH，etal．Epidemiologicalfeaturesandriskfactorsofsepsis-associatedencephalopathyinintensivecareunitpatients：2008—2011[J]．ChinMedJ(En91)，2012，125(5)：828—831．可能的發(fā)病機制臨床特征皮層損傷為主中樞：精神神經(jīng)癥狀，譫妄最常見！注意力下降，定向力障礙，睡眠周期異常，易激惹，嚴重患者會出現(xiàn)昏睡，昏迷周圍神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉并發(fā)癥，注意繼發(fā)：CINMAS（炎癥、激素、高糖、肌松劑）EEG呈現(xiàn)抑制性，少數(shù)驚厥性預后急性壞死性腦?。ˋcutenecrotizingencephalopathyANE)1979年“丘腦對稱性病變”；1995年Mizuguchi首次報道地理：亞洲尤其東亞以及東南亞；國內(nèi)報道逐漸增多病死率：日本死亡率高達15％～30％，約半數(shù)生存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥疫苗：可降低發(fā)生，減輕重癥化病原微生物關(guān)系確切病因仍不清楚目前主要與病毒（A型流感病毒最常見）、支原體感染有關(guān)，絕大部分病例均有前驅(qū)的呼吸道或者消化道感染病史報道A型流感24%發(fā)生ANE可能與病毒、支原體感染觸發(fā)了自身免疫有關(guān)

年齡特點流感病毒腦病發(fā)病以1歲為高峰，幾乎全部集中于幼兒期(1～6歲)腦病發(fā)病時抗體陰性或效價較低認為是腦病發(fā)病的原因臨床分期前驅(qū)感染期急性腦病期發(fā)熱，驚厥最常見（42％），意識障礙（28％，嗜睡、譫妄)，頻繁嘔吐（20％）早期去大腦強直體位或去皮層體位恢復期：后遺癥明顯CT影像表現(xiàn)特異性標志：丘腦損害雙側(cè)丘腦、腦干、小腦的對稱性損害，低密度、腫脹深部腦白質(zhì)多灶性、對稱性低密度改變大腦皮層正常CT/MRI影像學改變Mizuguchi統(tǒng)計了60例患兒病灶分布:丘腦(100%)、腦白質(zhì)(56%)、小腦髓質(zhì)(46%)、上腦干的被蓋部(61%)主要分布在丘腦(100％)、上腦干被蓋(61％)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)(56％)和小腦髓質(zhì)(51％)，而豆狀核前部、中腦導水管周圍灰質(zhì)、視神經(jīng)、黑質(zhì)和下橄欖核不受累腦電圖彌散1～6Hz中高幅慢波(100％)，背景活動隨病人意識恢復慢慢恢復，此期陣發(fā)性活動罕見。但隨訪過程中陣發(fā)性活動常見驚厥持續(xù)狀態(tài)/腦電持續(xù)狀態(tài)CSE/NCSE波形臨床診斷-缺少標準急性起病，病變進展迅猛發(fā)熱抽搐、震顫0.5~3天昏迷，淺昏迷多見影像學有特征性的丘腦對稱性損害為主的多灶性病變腸道感染相關(guān)性腦病或腦病綜合征臨床特點：腹瀉患兒，驟然高熱、驚厥或意識障礙，繼之肝酶顯著升高可能機制：全身炎癥反應引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害影像學：皮質(zhì)、髓質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)等多部位水腫、缺血或出血性表現(xiàn)，廣泛性、多樣性和多變性動態(tài)變化無DIC、休克，預后良好；與HSES可能是同一疾病的不同發(fā)展階段臨床特點驟然高熱40℃以上，多于24h內(nèi)驟然降至38℃左右驚厥或意識障礙是最顯著的臨床特點，高熱同時或數(shù)小時后，可伴有意識障礙，多于24h內(nèi)神志轉(zhuǎn)清。首發(fā)抽搐3d后，可再發(fā)驚厥，不伴有意識障礙患兒肝酶可顯著升高?？商ь^不穩(wěn)、肌張力低下驚厥24h內(nèi)肝酶可正常或輕微升高，第3天達高峰，2一3周恢復正常。血膽紅素不升高，血氨正常出血性休克與腦病綜合征（HSES）1983年Levin首先命名，病原學主要為輪狀病毒，其次柯薩奇和?？刹《境Ｒ娪?～8個月的嬰兒突發(fā)抽搐和昏迷、休克、彌散性凝血功能障礙(DIC)、水樣腹瀉、代謝性酸中毒及肝腎功能障礙特點：神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的不可逆性和進行性加重;死亡率高,生存者易留有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前仍無確切的治療方案診斷標準1989年,Levin提出出血性休克與腦病綜合征的診斷:必備條件:休克(液體擴容量≥10ml/kg),驚厥和腦病

可有條件:高熱（98%）、腹瀉,肝腫大,出血;必須具有:ALT、AST升高,血紅蛋白、血小板下降，如入院24h不符,診斷可排除;排除瑞氏綜合征及膿毒性休克等Reye綜合征=腦病合并內(nèi)臟脂肪變性線粒體功能障礙，多是變性，不是壞死易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林水楊酸非甾體類藥物：阿司匹林、美林丙戊酸鈉黃曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒新生兒遺傳代謝病（線粒體）可累及所有器官，肝腦腎常見Reye綜合征線粒體功能障礙：脂肪酸B氧化障礙（腦無）、長鏈脂肪酸進入腦、中鏈脂肪酸不能產(chǎn)能并抑制腦功能；線粒體滲透性增加；線粒體分子機制（干擾素調(diào)節(jié)因子）Reye綜合征相對特征性表現(xiàn):高氨血癥、低血糖、高乳酸血癥；ANEC少見

Reye綜合征影像學和神經(jīng)病理：腦水腫而丘腦對稱性多灶性損害少流行病學特征阿司匹林停止后發(fā)生率明顯下降年齡在18歲（5-14歲）以下兒童，0.3-1/10萬2-3周內(nèi)病毒感染：流感B、流感A、水痘/帶狀2-10天恢復，部分死亡病毒活疫苗接種后、代謝病臨床特征持續(xù)惡心、嚴重嘔吐

發(fā)熱、腹瀉、呼吸增快快速進入中樞性呼衰意識下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、驚厥譫妄、不明原因的煩躁、定向力異常、好斗肝臟質(zhì)地一般不會硬，少有高膽肝功能不全低血糖、酮尿血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小時肝酶升高（>3倍），嚴重（4-5期）肝酶回落少數(shù)膽紅素2-3mg/dl。如直膽>15%或>3mg/dL，應排除其他診斷凝血因子合成下降代酸分期Stage0-Alert,abnormalhistoryandlaboratoryfindingsconversantwithReyesyndrome,noclinicalmanifestationsStage1-Vomiting,sleepiness,andlethargyStage2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilatedpupilswithsluggishresponse,hyperreflexia,positiveBabinskisign,andappropriateresponsetonoxiousstimuliStage3-Obtunded,comatose,decorticaterigidity,andinappropriateresponsetonoxiousstimuliStage4-Deepcoma,decerebraterigidity,fixedanddilatedpupils,lossofoculovestibularreflexes,anddysconjugategazewithcaloricstimulationStage5-Seizures,flaccidparalysis,absentdeeptendonreflexes(DTRs),nopupillaryresponse,andrespiratoryarrest治療PALS補充糖、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定降血氨：人工肝/CRRT止驚、脫水劑激素補充蛋白、凝血因子人工肝支原體相關(guān)性神經(jīng)損傷-非腦病局灶性或彌散性，范圍涉及全腦。腦血管、顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)和肌MP腦炎、腦膜炎、ADEM、ATM、自免性腦血管炎MP腦梗死主要累及前循環(huán)血管,如大腦前動脈、大腦后動脈、分支動脈,臨床引起基底核、顳葉、丘腦處梗死嚴重病例：可出現(xiàn)白質(zhì)腦炎、出血性白質(zhì)性腦炎等免疫介導是主要機制預后MP腦炎患兒的預后較除單純皰疹病毒以外的病腦差20%～50%的MP感染引起NS損害的患兒留有永久NS后遺癥，包括繼發(fā)性癲癇、智力低下、肢體運動障礙、精神行為異常視覺障礙及限局性NS損傷所產(chǎn)生的癥狀腦萎縮、局灶性腦軟化、腦積水是NS后遺癥的病理學基礎熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）既往健康，急性感染，發(fā)熱2-10天以上難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，類似于外側(cè)裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質(zhì)區(qū)特征的急性和慢性發(fā)作急性期意識障礙，后期認知障礙藥物難治性癲癇尸解或腦活檢未發(fā)現(xiàn)炎癥細胞浸潤相關(guān)疾病或名字假性腦炎引起的難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（severerefractorystatusepilepticusduetopresumedencephalitis)學齡期兒童惡性癲癎性腦?。╥diopathiccatastrcphicepilepticencephalitis）熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征（Fires）發(fā)熱誘導的學齡兒童難治性癲癎性腦?。╢everinducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，F(xiàn)IRES）等小結(jié)感染相關(guān)性腦?。焊腥緱l件下神經(jīng)的功能性損傷膿毒性腦病、急性壞死性腦病、腸道病毒相關(guān)性腦病、出血性休克-腦病綜合征預后相對良好，ANEC/HSES預后不佳綜合治療為主急性中毒的救治中毒的定義中毒（poisoning）：化學物質(zhì)作用人體造成全身性損害，稱之為中毒分為：急性中毒和慢性中毒毒物來源中毒的救治特點多數(shù)中毒臨床表現(xiàn)類似于其他系統(tǒng)疾病，臨床檢驗直接提示中毒為數(shù)不多。中毒的治療，除去病因治療以外，多數(shù)情況下實行綜合、對癥、支持治療。急性中毒的治療，反映急救醫(yī)學的特點。中毒患者的體檢要點針對性體檢，明確與中毒相關(guān)體征：1、皮膚黏膜2、呼吸功能3、心血管功能4、神經(jīng)功能5、消化功能6、急性腎功能衰竭7、血液系統(tǒng)8、瞳孔變化中毒患者的處理要點應高度重視生命特征的變化及時準確判斷威脅患者生命的主要矛盾，及時處理并聯(lián)系相關(guān)?？茣\，選擇最佳的救治方案交代病情認真、準確，并及時準確記錄。中毒患者病情危重的指標中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制肺水腫嚴重的心律失常心臟驟停嚴重缺氧（紫紺）急性溶血性貧血，血紅蛋白尿急性腎衰竭中毒性腦病急救處理措施1、終止接觸毒物2、加強生命支持3、清除尚未吸收的毒物催吐、導瀉、洗胃4、促進已吸收毒物的排泄

血液凈化：血液透析、血液灌流、血漿置換5、特殊解毒劑6、對癥支持治療呼吸支持、循環(huán)支持、抗生素、高壓氧療洗胃一般主張在服毒后6小時之內(nèi)洗胃。近年來研究表明：洗胃并不能有效的排除中毒藥物。洗胃的過程應注意并發(fā)癥的發(fā)生，可能對病人的預后產(chǎn)生一定的影響。并發(fā)癥：食管破裂、吸入性肺炎、脂質(zhì)性肺炎血液凈化用于中毒搶救的指證嚴重中毒，內(nèi)科保守治療無效，病情進行性惡化重度中毒導致腦功能障礙、呼吸功能障礙主要臟器功能不全藥物、毒物正常排泄途徑受損產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物或延遲毒性的藥物中毒（甲醇中毒、百草枯中毒）血液凈化的禁忌癥嚴重感染嚴重貧血嚴重心功能不全嚴重出血傾向嚴重高血壓有機磷中毒救治的若干問題急性有機磷中毒（AOPP）的救治中熱點：中間綜合征（IMS）

臨床上口服中毒患者中，IMS發(fā)生率為20%，臨床表現(xiàn)多樣性，嚴重者常需機械通氣治療。目前認為有機磷誘導的肌病參與了IMS的發(fā)生，兩者因果關(guān)系尚難以確定。

IMS發(fā)病機制可能包括：遺傳因素、解毒藥物用量不足等等有機磷中毒的藥物治療（一）在AOPP中毒早期，及時足量的使用阿托品可解除中樞抑制，為洗胃、復能劑的應用爭取時間。原則上，復能劑應用足量后，阿托品應適量減量。阿托品化后維持治療，直至ChE恢復60%以上，阿托品逐漸減量。長托寧不同于阿托品，對膽堿能受體（M受體）亞型有選擇性阻斷作用，比阿托品的毒副作用小，有效劑量小，持續(xù)作用時間長。長托寧的使用不以瞳孔擴大、心率加快作為判斷療效的指標有機磷中毒的藥物治療（二）AOPP復能劑常用藥物有解磷定、氯解磷定等。WHO使用推薦：先予氯解磷定30mg/kg的負荷劑量，然后以每小時8mg/kg的速度靜脈持續(xù)用藥。AOPP產(chǎn)生的磷?；憠A酯酶“老化”（脫烷基反應），時間為24~36小時，所以復能劑應在48小時之內(nèi)使用。AOPP部分研究進展基礎研究顯示：丁酰膽堿酯酶（BChE）、對氧磷酶（PonE）是機體內(nèi)參與有機磷解毒的羧基酯酶。BChE有間接解毒作用，PonE直接解毒作用。有研究表明該羧基酯酶的基因多態(tài)性與接觸有機磷的敏感性有關(guān)。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）缺失基因型可能是AOPP的IMS易感性生物標志物之一。百草枯中毒救治（一）百草枯對人畜屬于中等度毒物，人口服致死量約為3g（50mg/kg），也有口服1g致死的報道中毒機制尚不完全清楚，一般認為百草枯是一種電子受體，中毒產(chǎn)生超氧自由基，化學級聯(lián)反應消耗大量的氧化還原物質(zhì)，脂質(zhì)過氧化導致肺纖維化（呼吸衰竭）?；蛩降难芯勘砻鳎耗z原酶活性激活與上皮細胞的死亡參與肺纖維化過程。盡管大量研究百草枯中毒機制和潛在的有效治療，如今只有早期胃腸道清除毒物的措施和一些支持治療得到認可。百草枯中毒救治（二）洗胃：白陶土洗胃堿性液體洗胃效果較佳血液凈化治療肺移植手術(shù)近年來主張后期肺移植百草枯中毒預后的有關(guān)因素：1服毒量2是否空腹3白細胞計數(shù)