武大藥理學課件中樞鎮(zhèn)痛藥

疼痛是一種因組織損傷或潛在損傷所致的痛苦感覺。3級神經(jīng)元快遞質(zhì)慢遞質(zhì)本文檔共32頁；當前第1頁；編輯于星期日\17點3分疼痛的分類神經(jīng)痛按部位軀體痛內(nèi)臟痛急性痛慢性痛(銳痛)(鈍痛，燒灼痛)牽涉痛本文檔共32頁；當前第2頁；編輯于星期日\17點3分緩解疼痛的藥物鎮(zhèn)痛藥（analgesics

）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥其他類：如某些抗癲癇和抗抑郁藥等(特指中樞性鎮(zhèn)痛藥)其他類中樞性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥(=成癮性鎮(zhèn)痛藥，

=麻醉性鎮(zhèn)痛藥，

=嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥)阿片受體激動劑部分激動劑特指精神麻醉本文檔共32頁；當前第3頁；編輯于星期日\17點3分嗎啡（Morphine）從罌粟科植物未成熟果實（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1806年，德國學者Serturner分離提取，并命名為嗎啡。氫化菲核本文檔共32頁；當前第4頁；編輯于星期日\17點3分阿片類生物堿及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系氫化菲核海洛因（二醋嗎啡）烯丙嗎啡納絡(luò)酮納曲酮納美芬阿撲嗎啡（apomorphine）本文檔共32頁；當前第5頁；編輯于星期日\17點3分阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛機制與內(nèi)源性阿片肽相同：結(jié)合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體）G-蛋白耦聯(lián)AC↓

K+外流↑

Ca2+內(nèi)流↓突觸前膜

遞質(zhì)釋放↓突觸后膜超極化痛覺信號傳遞↓μ受體脊髓背角含腦啡肽的神經(jīng)元（中腦下行控制環(huán)路）突觸前膜：APD↓

遞質(zhì)釋放↓突觸后膜：

超極化、EPSP↓本文檔共32頁；當前第6頁；編輯于星期日\17點3分附1：阿片受體（opioidreceptor，類阿片受體）分類阿片受體μ受體μ

1δ受體κ受體σ受體?μ

2δ

1δ

2κ

1κ

3κ

2鎮(zhèn)痛主要與μ受體有關(guān)，δ和κ受體也參與。除CNS外，阿片受體也分布于自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等本文檔共32頁；當前第7頁；編輯于星期日\17點3分附2：阿片受體在CNS的分布嗎啡的鎮(zhèn)痛作用區(qū)主要是脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)等的μ受體。阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導水管周圍灰質(zhì)、藍斑核和脊髓背角區(qū)。藍斑本文檔共32頁；當前第8頁；編輯于星期日\17點3分【藥理作用】1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.對平滑肌3.對心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對免疫系統(tǒng)本文檔共32頁；當前第9頁；編輯于星期日\17點3分1.1鎮(zhèn)痛作用①作用強大②持續(xù)性慢性鈍痛療效>間斷性銳痛（無法代替手術(shù)麻藥）③鎮(zhèn)痛時意識清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響。鎮(zhèn)痛機制：與內(nèi)源性阿片肽相同，結(jié)合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體），阻滯痛覺信號傳遞。1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用消除疼痛引起的焦慮、緊張和恐懼，“痛而不苦”更利于鎮(zhèn)痛。引起欣快癥（euphoria）

——滿足感（contentment）、飄然飲仙(well-being)影響情緒機制：(中腦-邊緣系統(tǒng)DA能通路的)

伏隔核——阿片肽/受體系統(tǒng)本文檔共32頁；當前第10頁；編輯于星期日\17點3分1.3抑制呼吸使呼吸頻率減慢，潮氣量降低是急性中毒致死的主要原因機制：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，也抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。

本文檔共32頁；當前第11頁；編輯于星期日\17點3分1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用機制：抑制延髓咳嗽中樞，與呼吸中樞無關(guān)，機制不明。副交感神經(jīng)↑→瞳孔縮小，中毒時針尖樣瞳孔作用強大，但一般不作為用途。延髓CTZ↑→惡心嘔吐下丘腦→改變體溫、抑制GnRH和CRF等的分泌本文檔共32頁；當前第12頁；編輯于星期日\17點3分【藥理作用】1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.對平滑肌3.對心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對免疫系統(tǒng)本文檔共32頁；當前第13頁；編輯于星期日\17點3分2.對平滑肌的作用胃腸道支氣管膽道膀胱和輸尿管子宮平滑肌張力↑，腸蠕動↓+消化液分泌↓→便秘/止瀉平滑肌張力↑→哮喘哮喘患者禁用，但用于心源性哮喘Oddi括約肌張力↑→膽絞痛嗎啡+阿托品仍用于治療膽絞痛平滑肌張力（主要是膀胱括約?。蜾罅魡岱?阿托品也用于治療腎絞痛對抗縮宮素→平滑肌張力↓→延長產(chǎn)程本文檔共32頁；當前第14頁；編輯于星期日\17點3分3.對心血管系統(tǒng)的作用組胺釋放↑+抑制血管運動中樞擴張血管（小A、小V）顱內(nèi)壓增高BP↓(直立性低血壓)四肢溫暖臉、頸、胸前皮膚潮紅呼吸抑制致CO2積聚腦血管擴張保護心肌缺血性損傷？興奮δ

1受體激活心肌線粒體K

ATP通道模擬IPC（缺血性預適應）適用于心?；颊撸瑴p小梗死灶，減少細胞死亡。本文檔共32頁；當前第15頁；編輯于星期日\17點3分4.對免疫系統(tǒng)免疫抑制嗎啡吸食者易感HIV病毒的重要原因淋巴C增殖↓CK分泌↓NKC功能（細胞毒作用）↓HIV誘導的免疫反應↓作用機制：與激動μ受體有關(guān)→抑制T細胞增殖，抑制巨噬細胞吞噬功能和NO釋放→細胞和體液免疫↓本文檔共32頁；當前第16頁；編輯于星期日\17點3分【臨床應用】1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.止瀉4.止咳各種原因的劇痛：創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷、心梗、癌痛膽絞痛和腎絞痛需加用M受體阻斷藥疼痛部位與性質(zhì)是診斷的重要依據(jù)，診斷未明者慎用。（左心衰→急性肺水腫→呼吸困難）其他類型哮喘禁用阿片酊復方制劑——嚴重單純性腹瀉的治療作用強大但成癮性也強，一般不用，必要時用于無痰劇烈干咳者。本文檔共32頁；當前第17頁；編輯于星期日\17點3分嗎啡對心?；颊叩囊嫣帲烘?zhèn)痛、緩解焦慮(鎮(zhèn)靜)；擴張血管，減輕心臟負荷；模擬IPC（缺血性預適應），保護心肌。嗎啡治療心源性哮喘的機制：1.擴張外周血管，減輕心臟前、后負荷，促進肺水腫液吸收；2.鎮(zhèn)靜（欣快），消除緊張、焦慮、恐懼情緒；3.降低呼吸中樞對CO2敏感性，緩解急促淺表呼吸。本文檔共32頁；當前第18頁；編輯于星期日\17點3分【不良反應】1.一般不良反應：

四大系統(tǒng)——呼吸、消化（胃腸、膽道）、泌尿系、心血管

2.耐受性和依賴性(成癮)

3.急性中毒：

主要表現(xiàn)——昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小。（呼吸抑制，惡心、嘔吐、便秘、誘發(fā)膽絞痛，排尿困難，直立性低血壓）耐受機制：尚未明了，與神經(jīng)組織對嗎啡產(chǎn)生適應性有關(guān)（P-糖蛋白，受體去敏感、內(nèi)陷、下調(diào)），與μ受體亞型相關(guān)。主要死因——呼吸麻痹中毒搶救：搶救呼吸——給氧、人工呼吸、呼吸興奮藥阿片受體阻斷藥——納絡(luò)酮等尼可剎米咖啡因耐受→成癮，但成癮不一定伴有耐受。本文檔共32頁；當前第19頁；編輯于星期日\17點3分【禁忌癥】嗎啡能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)以及對抗縮宮素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程，故禁用于分娩止痛；可經(jīng)乳汁分泌，也禁用于哺乳婦女止痛；抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及釋放組胺可致支氣管收縮，故禁用于支氣管哮喘及肺心病患者；顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高的患者、肝功能嚴重減退患者及新生兒和嬰兒禁用。兒童呼吸中樞對阿片類敏感，慎用此類！本文檔共32頁；當前第20頁；編輯于星期日\17點3分可待因

（Codeine，甲基嗎啡）【作用特點】作用同嗎啡，但各項強度都弱于嗎啡，不良反應和成癮性也相應較弱?！九R床應用】中等程度的疼痛和劇烈干咳。本文檔共32頁；當前第21頁；編輯于星期日\17點3分哌替啶

（Pethidine；度冷丁，Dolantin）【臨床應用】【作用特點】作用類似嗎啡且效價低（1/7~1/10）；無明顯中樞性止咳作用；與嗎啡不同，可以興奮子宮；過量時可致驚厥。1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.麻前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)痛用途同嗎啡，但成癮性弱反而更常用。還可用于產(chǎn)婦分娩止痛（但臨產(chǎn)前2~4h不用）機制同嗎啡解除患者對手術(shù)的緊張和恐懼，減少麻醉藥用量氯丙嗪+異丙嗪+哌替定冬眠合劑去甲哌替啶引起，納洛酮不能拮抗，用抗驚厥藥。尼可剎米可搶救其呼吸抑制，但該藥過量也會致驚厥，應注意。代謝生成去甲哌替啶，易蓄積，因此哌替啶并不適用于慢性鎮(zhèn)痛和癌痛。本文檔共32頁；當前第22頁；編輯于星期日\17點3分美沙酮

（Methadone）【作用特點】1.鎮(zhèn)痛效價與嗎啡相當；2.其他作用（鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、呼吸、胃腸）較嗎啡弱；3.欣快作用不如嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕?！九R床應用】1.各種劇痛，同嗎啡；2.嗎啡和海洛因（heroin）的脫毒治療。本文檔共32頁；當前第23頁；編輯于星期日\17點3分芬太尼

（Fentanyl）【作用特點】起效快，作用強(=100×嗎啡)，持續(xù)時間短?！九R床應用】1.短效鎮(zhèn)痛；2.麻醉輔助用藥；3.與氟哌利多合用于神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neurolepticanalgesia，p157）。本文檔共32頁；當前第24頁；編輯于星期日\17點3分二氫埃托啡

（dihydroetorphine）【作用特點】1.鎮(zhèn)痛作用強大，效價為嗎啡500~1000倍（另有報道為12000倍），成癮性也更強。2.首關(guān)消除明顯，口服無效，舌下給藥為主?！九R床應用】理解嗎啡無效的頑固性疼痛、癌痛。本文檔共32頁；當前第25頁；編輯于星期日\17點3分癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標，我國衛(wèi)生部1991年4月下達了關(guān)于我國開展“癌癥病人三級止痛階梯治療”工作的指示。癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應的鎮(zhèn)痛藥。方案：輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）中度疼痛弱阿片類（可待因、曲馬朵等）重度疼痛強阿片類（嗎啡、美沙酮、二氫埃托啡等）強阿片類的哌替啶也可短期使用，但不宜長期使用。本文檔共32頁；當前第26頁；編輯于星期日\17點3分癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法一些注意事項理解1.癌痛病人成癮性低，且對于癌癥患者，人道問題>成癮問題。2.應盡量口服，因注射更易成癮。3.規(guī)律按時給藥而不是按需（只在痛時）給藥，劑量個體化。4.需要時可加輔助藥物（解痙藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥）。5.針對癌癥患者開放鎮(zhèn)痛藥物，基本免費。本文檔共32頁；當前第27頁；編輯于星期日\17點3分附：阿片受體拮抗藥理解納絡(luò)酮（naloxone）納曲酮（naltrexone）納美芬（nalmefene）【藥理作用及機制】競爭性拮抗阿片受體，包括μ、δ和κ受體生理情況下，這些拮抗藥常用劑量作用于阿片受體

不會引起效應。

本文檔共32頁；當前第28頁；編輯于星期日\17點3分【臨床應用】1.催癮作用：針對長期應用阿片類藥物者。2.解毒：能快速對抗阿片類藥物過量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。3.對抗應激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的效應，如休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等。4.試用于中風、乙醇中毒、新生兒窒息、脊髓和腦創(chuàng)傷等。5.試用于阿片類成癮戒毒：納曲酮和納美芬治療復吸，療效有待進一步論證。理解本文檔共32頁；當前第29頁；編輯于星期日\17點3分附：藥物依賴性（供自學）理解藥物依賴性：藥物依賴性（drugdependence）是某些CNS藥物具有的一種特性，WHO的專家委員會對藥物依賴性作出如下定義：“藥物依賴性是藥物與機體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，同時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫性地要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應，為的是要感受它的精神效應，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適；可以發(fā)生或不發(fā)生耐受性；同一人可以對一種以上藥物產(chǎn)生依賴性”。本文檔共32頁；當前第30頁；編輯于星期日\17點3分理解藥物依賴性分類：1.身體依賴性（physicaldependence）是CNS對長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應狀態(tài)，這時候機體在足量藥物維持下可以保持正常狀態(tài)，但如突然斷藥，生理功能就發(fā)生紊亂，出現(xiàn)一系列嚴重反應，稱戒斷癥狀（withdrawalsyndrome），身體依賴性亦稱生理依賴性（physiologicaldependence）。本文檔共32頁；當前第31頁；編輯于星期日\17點3分理解藥物依賴性分類：