藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥物不良反應(yīng)的預(yù)警在以往常見的醫(yī)療糾紛（即醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛外的糾紛），還稍顯陌生的ADR糾紛在我國已呈逐漸增多趨勢。如一位患者投訴：因牙痛購買一盒人工牛黃甲硝唑膠囊，按說明書僅服用2粒后，第二、三天就出現(xiàn)手紅腫、起泡、潰爛、脫皮等癥狀，醫(yī)院診斷為固立性藥疹，情況嚴(yán)重，需要住院治療。（患者要求企業(yè)負(fù)責(zé)治療，企業(yè)：藥品無質(zhì)量問題，不應(yīng)承擔(dān)這份責(zé)任）患者能否得到賠償、賠償標(biāo)準(zhǔn)又是怎樣？如果發(fā)生在醫(yī)院，患者投訴又該如何處理和賠償？ADR等同醫(yī)療訴訟嗎？如何減少和預(yù)防ADR導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛？藥物不良反應(yīng)的預(yù)警用于預(yù)防、診斷、治療的藥物，無論通過任何途徑進(jìn)入機(jī)體后，引起的皮膚和（或）粘膜損害的不良反應(yīng)具有起病急，皮損為孤立性或數(shù)個境界清楚的圓或橢圓形水腫性紅斑的特點(diǎn)，謂之固定性紅斑型藥疹。

與其他疹狀明顯的區(qū)別在于，每次服同樣藥物后常在同一部位發(fā)生。固定性藥疹好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后4～20日內(nèi)發(fā)生，如重復(fù)用藥，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，則會在24小時內(nèi)發(fā)生，而敏感者則在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)即可發(fā)生。引起固定性藥疹的藥物：磺胺類藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、安眠鎮(zhèn)靜藥某些復(fù)方感冒藥常含阿司匹林可誘發(fā)此病。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》修訂要點(diǎn)和意義含汞藥物引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū)1929～1948年間，死亡585人氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥；1931～1934年間，僅美國就死亡1981人磺胺酏劑與腎衰；1937年服藥后致358人中毒，其中107例死于尿毒癥。主要是二甘醇（工業(yè)用）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥物不良反應(yīng)的預(yù)警長期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個藥只要有獨(dú)特的療效，即使偶爾有不良反應(yīng)發(fā)生，仍然被認(rèn)為是一種好藥

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即“反應(yīng)?！敝委熑焉飮I吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應(yīng)停。但隨即而來的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長骨缺如，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德國6000例，日本1000例。由于婦女在懷孕時服用了當(dāng)時被認(rèn)為安全有效的“反應(yīng)?！?，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，而忽視其有害反應(yīng)”的認(rèn)識?！胺磻?yīng)停事件”沒有波及到美國

FDA的評審專家極力反對將反應(yīng)停引入美國市場，因?yàn)樵谒幬锱R床前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：猴子在懷孕的第23到31天內(nèi)服用反應(yīng)停會導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。最終，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國的臨床使用，并要求研究人員對其進(jìn)行更深入的臨床研究。美國國會1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理：

新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供ADR和中長期毒性的數(shù)據(jù);必須對至少兩種懷孕動物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。藥品不良反應(yīng)奪取了孩子的雙臂藥物不良反應(yīng)的預(yù)警“反應(yīng)停事件”震驚了世界，WHO成立了ADR監(jiān)測合作計(jì)劃中心，中國1998年3月參加，成為第68個成員國。震驚世界的“反應(yīng)停事件”藥物不良反應(yīng)的預(yù)警《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》衛(wèi)生部81號令（實(shí)施）2001200220042011《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》SFDA/衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)（局令7號）（以下簡稱2004版《辦法》《中華人民共和國藥品管理法》國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》2011年5月4日簽發(fā)2011年7月1日施行以下簡稱《辦法》藥物不良反應(yīng)的預(yù)警2006-5齊二藥事件——亮菌甲素注射劑2006-7欣弗事件——克林霉素注射劑2007-3佰易事件——血液制品注射劑2007-7華聯(lián)事件——甲氨蝶呤（阿糖胞苷）2008-10云南紅河事件——刺五加注射劑2009-9多多藥業(yè)、烏蘇里江藥業(yè)雙黃連事件11隨著藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的發(fā)展、成熟，我國對突發(fā)、群體、嚴(yán)重藥品不良事件的預(yù)警和處置能力也不斷提高，及時發(fā)現(xiàn)并處理了“齊二藥”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大藥品安全事件，保障了公眾用藥安全。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警2006年4月24日中山大學(xué)附屬第三藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥物不良反應(yīng)的預(yù)警假藥藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

2006年7月27日，在青海西寧市部分患者因“安徽華源”生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。

SFDA高度重視，立即調(diào)查，采取緊急控制措施，查封扣押；防止該藥品不良事件的蔓延和重復(fù)發(fā)生。截止2006年8月6日全國由“欣弗”引發(fā)的不良反應(yīng)81例，涉及10個省份，其中有3例死亡病例報(bào)告。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗：未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度（105℃減少到100~104℃

），縮短滅菌時間（30分鐘減少到1~4分鐘），增加滅菌柜裝載量，明顯違反了操作規(guī)程。檢定結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

6歲女童疑似“靜點(diǎn)”欣弗克林霉素死亡（感冒/靜點(diǎn)/20分后高熱/昏迷/當(dāng)晚死亡）對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素

---衛(wèi)生部“常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物”規(guī)定“欣弗”嚴(yán)重不良事件的病例資料分析顯示，絕大部分患者都沒有必須使用克林霉素磷酸酯的臨床診斷指標(biāo)（G+及厭氧菌），既無細(xì)菌感染的鑒定、藥敏數(shù)據(jù)也無因嚴(yán)重感染必須使用抗生素的癥狀，固均屬不合理、濫用抗生素；“欣弗”事件是質(zhì)量與濫用共存引起。“欣弗”嚴(yán)重不良事件藥物不良反應(yīng)的預(yù)警2007年1月12日，在北京醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，使用了廣東佰易制造的血液制品―靜注人免疫球蛋白，會出現(xiàn)丙肝抗體藥監(jiān)局、衛(wèi)生部門檢查發(fā)現(xiàn)：跨地域采血、“頻采”導(dǎo)致疏漏（每次抽漿14天后才能再次抽漿，14天內(nèi)多次抽漿即為頻采）。抽漿前，并未嚴(yán)格執(zhí)行對血液病毒檢測SFDA對企業(yè)的違法生產(chǎn)行為進(jìn)行了處罰但是究竟還有多少這樣的企業(yè)仍然在違規(guī)違法進(jìn)行著生產(chǎn)…

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝性抗腫瘤藥，是治療白血病最常用的藥物之一，用于鞘內(nèi)注射。

上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長春新堿。（鞘內(nèi)注射后發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無力、尿潴留等不良事件）

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

2008年“１０·５”云南省紅河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是藥品質(zhì)量不合格所導(dǎo)致專家鑒定：注射液受到了污染，并且是一種致病毒力很強(qiáng)的病原微生物。2009年9月7、12、15日在安徽、云南和江蘇省有三名患者在聯(lián)合使用了包括黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液等多種藥品后死亡專家鑒定：與雙黃連注射液藥品質(zhì)量和靜脈給藥途徑有關(guān)。雙黃連注射液藥物不良反應(yīng)的預(yù)警患者-驚慌失措企業(yè)-拾來橫禍媒體-大勢炒作醫(yī)生-不知所做藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

我國的藥品安全形勢依然十分嚴(yán)峻缺少法規(guī)的支撐

現(xiàn)行《辦法》諸多不足亟待修改藥物不良反應(yīng)的預(yù)警2004年版藥監(jiān)局和衛(wèi)生部聯(lián)合令共六章33條第一章總則第二章職責(zé)第三章報(bào)告第四章評價與控制第五章法律責(zé)任第六章附則2011年版衛(wèi)生部第81號令共八章67條第一章

總則第二章

職責(zé)第三章

報(bào)告與處置

基本要求個例藥品不良反應(yīng)藥品群體不良事件境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)定期安全性更新報(bào)告第四章

藥品重點(diǎn)監(jiān)測第五章

評價與控制第六章

信息管理第七章

法律責(zé)任第八章

附則藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥品不良反應(yīng)的可能原因藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

WHO的定義藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)。我國的定義

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)

ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯

ADR≠藥物濫用(吸毒)

ADR≠超量誤用藥品不良反應(yīng)相關(guān)概念A(yù)EADEADR用藥期間因果關(guān)系藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，并非一定與用藥有因果關(guān)系。如病情惡化、并發(fā)癥、就診或住院、各種原因的死亡及各種事故如骨折、車禍；或?qū)е逻@些事故的原因—瞌睡、眩暈、昏厥、視力障礙等藥物不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）C型ADR一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時間關(guān)系，難以預(yù)測

例如：己烯雌酚-陰道腺癌藥物不良反應(yīng)的預(yù)警A型ADR又稱劑量相關(guān)不良反應(yīng)。該反應(yīng)與藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，如抗凝藥所致的出血，可以預(yù)測。包括：副作用毒性反應(yīng)過度效應(yīng)均屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)撤藥反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)等由于與藥理作用有關(guān)也屬A型反應(yīng)范疇。B型ADR

又稱為劑量不相關(guān)不良反應(yīng)。一般與劑量無關(guān)，很難預(yù)測。包括藥物變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)A型(量變型異常):是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。特點(diǎn)：常見劑量相關(guān)時間關(guān)系較明確能夠預(yù)測（借助TDM）通常與劑量有關(guān)發(fā)生率高但死亡率低（約占ADR75％）隨著藥物減量或停用常可恢復(fù)正常。胃復(fù)安-錐體外系反應(yīng)阿司匹林-胃腸道反應(yīng)藥物不良反應(yīng)的預(yù)警注射用青霉素鈉-過敏性休克藥物不良反應(yīng)的預(yù)警B型（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)等。特點(diǎn)：罕見非預(yù)期的較嚴(yán)重時間關(guān)系明確藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥物的異常性

藥物有效成分的分解如過期變質(zhì)的四環(huán)素（差向去水四環(huán)素）藥效下降，毒力卻增加70～250倍致Fanconis綜合征（惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒）化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)如青霉素在制作過程中的雜質(zhì)沒有從發(fā)酵液中去除，其作為半抗原與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，可致青霉素過敏性休克。（在使用過程中要注意批號，皮試）藥物不良反應(yīng)的預(yù)警病人的異常性（特異質(zhì)反應(yīng)）：

又稱為特異性反應(yīng)，是指個體對某種藥物有的異常敏感性。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)。大多數(shù)是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。例如：肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；阜卯悷熾碌人幤泛笕菀壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）有缺陷，服用某些藥品如伯氨喹、磺胺類藥物、阿司匹林、非那西丁后容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000藥物不良反應(yīng)的預(yù)警合并用藥數(shù)ADR發(fā)生率（%）

2~54.26~107.411~1524.215~2040.021種以上45.0最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥物及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約4.7%的患者會出現(xiàn)ADR。

ADRs發(fā)生的機(jī)理

A型ADRs1.藥代動力學(xué)原因:藥物吸收、分布、代謝、排泄等變化2.藥效學(xué)原因：靶器官、靶組織敏感性增強(qiáng)

B型ADRs

1.藥物異常性:藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用2.病人異常性:主要與病人的特異性遺傳因素有關(guān)

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警DNA水平上使DNA甲基化，導(dǎo)致基因的功能滅活，或是沉默

RNA水平上可以誘發(fā)一個酶，使得降解，使翻譯過程中斷，蛋白質(zhì)得不到合成大部分藥物還是作用在蛋白質(zhì)水平上，酶、一些抑制劑、受體、離子通道藥物反應(yīng)的個體差異年齡elderlychildrenneonates體重身高遺傳因素是產(chǎn)生個體差異的重要因素環(huán)境因素diet/smokingcomedications

性別DiseaseProcess

伴隨疾病生理狀態(tài)疾病藥物的療效和ADR的發(fā)生與諸多因素有關(guān)藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

藥物基因組學(xué)（Pharmcogenomics)的研究目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的遺傳因素，闡明不同個體的藥物反應(yīng)（有效性和ADR)差異，根據(jù)基因型指導(dǎo)個體用藥基因突變與疾病發(fā)生的相關(guān)性不超過5%,因此,任何單一基因突變時對疾病的預(yù)測或治療價值都是有限的。相反,單一基因的突變對藥物作用的影響則是十分明顯的藥物代謝及藥效學(xué)僅能部分解釋藥物反應(yīng)的個體差異，而20%~95%的個體差異與遺傳多態(tài)性有關(guān)。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體（藥物作用靶點(diǎn)）的SNPs是造成個體藥物反應(yīng)差異的主要原因

SNPs的研究已成為藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)：一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的SNPs更為重要的是藥物遺傳SNPs的研究有助于新藥的開發(fā)，并最終使“個體化醫(yī)療”得以實(shí)現(xiàn)CCATTGAC...GGTAACTG...藥物不良反應(yīng)的預(yù)警目前，只有少量關(guān)于藥物不良反應(yīng)與遺傳特征正相關(guān)的報(bào)道(表1)。因此，藥物基因組研究領(lǐng)域需進(jìn)行大量隨機(jī)、雙盲、質(zhì)控好的前瞻性研究，以明確闡明臨床實(shí)踐中進(jìn)行前瞻性基因分型的意義。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警基因總CYP%代謝的藥物副作用CYP2C9（*3純合）20%，12%的藥物代謝華法令出血甲苯磺丁脲低血糖苯妥英鈉苯妥英中毒CYP2D62%，25%的藥物代謝抗心律失常藥致心律失常Β受體阻滯劑低血壓三環(huán)抗抑郁藥意識不清鴉片類成癮CYP2C190.8~1.4，近來發(fā)現(xiàn)較多的藥物代謝與其有關(guān)安定鎮(zhèn)靜時間延長布洛芬奧美拉唑藥物不良反應(yīng)的預(yù)警目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要代謝酶基因多態(tài)性分析列入臨床化驗(yàn)項(xiàng)目．2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)”的個體化治療基因型芯片應(yīng)用臨床。用于對CYP2D6的基因變異進(jìn)行檢測．可以評估患者對其代謝與CYP2D6相關(guān)的β-受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝能力，更好地掌握臨床用藥量。由于細(xì)胞色素酶P4502D6缺陷有關(guān)的SNPs在人群中的發(fā)生率高達(dá)7%～10%。

目前美國正在研制一種DNA芯片，可以檢測出細(xì)胞色素P4502D6酶的18種SNPs。其利用棉簽從患者上腭刮取細(xì)胞，提取DNA，以幫助醫(yī)生鑒別P4502D6酶的基因型，進(jìn)而調(diào)整患者的用藥劑量。基因?qū)蛐詡€體化治療藥物不良反應(yīng)的預(yù)警抗生素導(dǎo)致耳聾和線粒體A1555G的單核苷酸突變密切相關(guān)，（耳聾母系遺傳家系/該位點(diǎn)突變)。A1555G突變(76個耳聾兒童，就有5例)，患兒耳聾前都用過氨基糖甙類抗生素。兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等抗生素之前進(jìn)行線粒體A1555G突變的檢測是十分必要的。藥物基因組生物標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)師避免了藥物的某一特定毒性效應(yīng)，在許多情況下可能構(gòu)成藥物發(fā)展和臨床治療不可分割的一部分，藥物基因組研究將進(jìn)一步走向更安全、更有效的個性化藥物療法。2藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的預(yù)警1、按學(xué)科分藥理性毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅病理性毒性作用：如撲熱息痛所致肝臟損害基因突變作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘發(fā)子代女嬰陰道癌、子代男嬰生殖器異常；利血平誘發(fā)乳腺癌藥物不良反應(yīng)的預(yù)警2、給藥后毒性反應(yīng)發(fā)生的快慢

多數(shù)藥物在給藥后短時間內(nèi)即可觀察到毒性反應(yīng)，但也有些反應(yīng)在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒性反應(yīng)。氯霉素：致“再障”停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細(xì)胞分裂與成長。氯丙嗪：長期大量服用，停藥后3周致肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管阻塞性黃膽。異煙肼：長期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停藥后立即發(fā)生。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警3、毒性反應(yīng)的可逆性：一種化合物損傷某組織器官是否可逆，取決于該組織的再生或修復(fù)能力。肝臟屬于再生能力很強(qiáng)的器官，損傷后可恢復(fù)。如氯丙嗪致“毛細(xì)膽管型阻塞性黃膽”通常預(yù)后良好。多數(shù)停藥后4～8周完全康復(fù)。雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素致耳毒性反應(yīng)則可造成永久性耳聾，為不可逆反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警4、局部或全身性中毒局部性：指藥物首先接觸部位，口服藥－胃，吸入性藥－呼吸道；全身性：依次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)>循環(huán)系統(tǒng)>血液及造血系統(tǒng)>內(nèi)臟器官（肝、腎、肺）局部與全身：阿司匹林致潰瘍穿孔等。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

在ADR中變態(tài)反應(yīng)占6～10％，根據(jù)Gell及coombs按免疫學(xué)原理將變態(tài)反應(yīng)分為四類：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型）Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型，溶細(xì)胞反應(yīng)）III型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型，血管炎型）Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型，細(xì)胞介導(dǎo)型）藥物不良反應(yīng)的預(yù)警含碘造影劑通常可分為兩類：離子型造影劑：如泛影葡胺（ADR發(fā)生率5%)非離子型造影劑：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇（ADR發(fā)生率1.3%)非離子型含碘造影劑，比離子型造影劑較為安全，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍偶有發(fā)生，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警化學(xué)名英文名商品名碘普羅胺Iopromide優(yōu)維顯碘帕醇Iopamidol碘必樂碘佛醇Ioversol安射力碘海醇Iohexol歐乃派克1.非離子型單體造影劑（低滲性造影劑）碘克沙醇Iodixanol威視派克2.非離子型二聚體造影劑（等滲性造影劑）藥物不良反應(yīng)的預(yù)警輕度過敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為局部蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、眩暈、味覺改變、臉紅、寒戰(zhàn)、出汗等；中度過敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為喉頭或顏面水腫、支氣管痙攣、一過性低血壓、彌漫的皮膚紅斑等嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為嚴(yán)重喉頭水腫、呼吸心跳驟停、嚴(yán)重低血壓、過敏性休克等。---美國放射學(xué)會2008年新修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)--按發(fā)生時間不同還可分為急性過敏樣反應(yīng)：注射造影劑后1小時內(nèi)發(fā)生的過敏樣反應(yīng)遲發(fā)過敏樣反應(yīng)（注射造影劑后1小時至7天內(nèi)）發(fā)生的過敏樣反應(yīng)藥物不良反應(yīng)的預(yù)警男性，37歲。無過敏史。因近來感到勞累并偶有咳嗽，行胸部CT增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈注入60％泛影葡胺60ml，無任何不適，隨后離開醫(yī)院。約3h后，感下肢發(fā)軟，約5h后，感兩腿乏力，并突發(fā)暈厥；約5min后緩解，伴心慌、惡心、嘔吐；急癥入院。查：血清鉀2.57mmol／L，余項(xiàng)正常。入院后，惡心嘔吐加重，肌力下降，雙下肢肌力為0級。復(fù)查血清鉀為2.47mmol／L，心率快：154次／分。次日突發(fā)室性心動過速，右束支完全性傳道阻滯，搶救無效死亡。泛影葡胺相關(guān)低鉀血癥為少見不良反應(yīng)，機(jī)理不清，北京市ADR中心尚未收到類似報(bào)告。中心提示臨床予以關(guān)注。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警文獻(xiàn)報(bào)道：

主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、過敏性休克、腎功能損害、精神障礙等。專家提示：

過敏性休克在碘海淳相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見，用藥前應(yīng)仔細(xì)了解患者過敏史，用藥前后密切觀察，作好搶救準(zhǔn)備，特別注意遲發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警女性，73歲，高血壓、冠心病，需行冠脈造影術(shù)。碘海醇造影劑過敏試驗(yàn)陰性。造影完成后，患者皮膚重度瘙癢，出現(xiàn)類豬肝色斑丘疹，煩躁不安、呼吸困難，此時血壓100／60mmHg，脈搏98次／min。立即給予氧、地塞米松、非那根等藥物，中止手術(shù)，密切觀察。15分鐘后，癥狀好轉(zhuǎn)。當(dāng)拔除動脈鞘行股動脈壓迫止血的過程中，患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、大汗、面色蒼白、血壓20／10mmHg、脈搏細(xì)弱、劇烈嘔吐。考慮者為碘海醇過敏激發(fā)的高迷走神經(jīng)反射，經(jīng)搶救血壓恢復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

患者蛛網(wǎng)膜下腔造影術(shù)，造影前碘過敏試驗(yàn)陰性注射15ml歐乃派克后面色紫紺、胸悶、心悸、脈搏細(xì)弱，手足奇癢，布滿直徑為3～15mm的紅斑，予補(bǔ)液和氫化可的松100ml，全身癥狀緩解，但手足癥狀仍然存在，8h后手、足部紅斑變黑，表面出現(xiàn)小皰，黑斑外表皮壞死結(jié)痂，19d后脫痂。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警文獻(xiàn)報(bào)道：

主要表現(xiàn)為過敏性休克、心臟驟停、精神異常、腎功能衰竭等。專家提示：過敏性休克在碘普羅胺相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見其引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)通常是不可預(yù)測的，且與劑量、濃度沒關(guān)系在12例過敏性休克患者中，有6例患者皮試碘陰性。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

男性，64歲。半年前首次造影時使用碘造影劑后曾出現(xiàn)惡心等不適現(xiàn)象1月前第2次使用無不適癥狀出現(xiàn)。此次因冠心病、心絞痛、陳舊心肌梗死行血管造影術(shù)造影前碘過敏試驗(yàn)陰性，Bp110/70mmHg，心率68次/min術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注入優(yōu)維顯370(公司XX，批號XX)18ml，3s后患者突然惡心、嘔吐，煩燥。立即靜注胃復(fù)安，癥狀未緩解，1min后患者血壓迅速下降，隨即呼吸停止。經(jīng)搶救無效，于造影2天后（多器官衰竭）死亡。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警女性，44歲。因“靜脈曲張”就診。行左下肢CT增強(qiáng)造影，檢查前予碘普羅胺注射液100ml，0.9%氯化鈉注射液40ml，地塞米松10mg，高壓注射器靜脈團(tuán)注，速度約為2.5ml/s。注射完畢，患者即出現(xiàn)發(fā)紺，口吐白沫，呼吸困難，意識喪失，呼吸停止，心音和呼吸音消失，血壓未測及。經(jīng)過2h多的搶救，患者死亡。尸檢報(bào)告：多器官組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤，見于腦、心、肺、脾、肝、腎、喉頭會厭等部位；多臟器淤血；肺水腫；喉頭、會厭水腫。血液中IgE138.84IU/ml(正常參考值1.31～165.3IU/ml)。確定患者因藥物過敏反應(yīng)引起休克，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭而死亡。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警男性，15歲。先天性心臟病、主動脈瓣及降主動脈狹窄。局麻下行主動脈、心室造影。選用碘普羅胺注射液100ml回病房50min左右，無明顯誘因突然出現(xiàn)哭鬧、極度煩躁不安、定向力差，不能識別家人，伴有大汗、惡心。查體后，立即予鎮(zhèn)靜劑對癥治療，很快入睡。5h后醒，精神萎，應(yīng)答切題，不能回憶病情發(fā)作過程。次日，患者精神狀態(tài)完全恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常。

這可能與碘普羅胺造影劑通過血腦屏障，引起神經(jīng)毒性反應(yīng)有關(guān)。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警患者的精神狀態(tài)恐懼和不安是誘發(fā)造影劑反應(yīng)甚至死亡的重要因素。當(dāng)極少量造影劑透過血腦屏障或外周灼熱感刺激大腦,使其意識到造影劑的注入,大腦受到恐懼和焦慮的刺激,通過邊緣葉作用于下丘腦引起呼吸和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。同時,下丘腦作用可以引起發(fā)熱及刺激嘔吐中樞,從而產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。

藥物不良反應(yīng)的預(yù)警碘造影劑濃度越高、劑量越大、注射速度越快，ADR發(fā)生率隨之增加。機(jī)體對碘造影劑產(chǎn)生的ADR可為2種類型：

特異質(zhì)反應(yīng)為類過敏反應(yīng)及免疫反應(yīng)，與使用造影劑的劑量、注入方式無關(guān)，小劑量(1～2ml)甚至微量即可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難等，嚴(yán)重者死亡，可能與組胺等介質(zhì)釋放、抗原抗體反應(yīng)、急性激活系統(tǒng)(激肽、補(bǔ)體、纖溶、凝血因子)等機(jī)制有關(guān)。物理化學(xué)反應(yīng)較為多見，與造影劑的滲透壓、水溶性、離子性、粘滯性及化學(xué)毒性有關(guān)，與造影劑用量、注入方式和速度有關(guān)，主要表現(xiàn)為血管舒縮癥狀如惡心、嘔吐、發(fā)熱等。藥物不良反應(yīng)的預(yù)警專家共識：在保證造影劑質(zhì)量和手術(shù)操作的前提下，適量選擇對比劑用量，對比劑總劑量最好控制在300-400ml以內(nèi)，并于充分水化療法。造影劑的量每增加100ml，造影劑腎病（CIN)的發(fā)病率就增加12%，最好控制在5ml*體重（kg)/血清肌酐（mg/dl)對糖尿病腎病和慢性腎病的患者使用等滲性造影劑碘克沙醇（威視派克），與使用低滲造影劑相比其CIN的發(fā)病率低11倍，CIN（SCr上升>0.5mg/dl)的發(fā)病率為2.0-3.1%.

--心血管網(wǎng)(2011.8)心血管影像3藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和預(yù)警基層醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)

臨床科室ADR報(bào)告員院外ADR信息收集

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信號評價藥物不良反應(yīng)的預(yù)警AE的屬性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析病例系列回顧登記藥物流行病學(xué)研究以安全為目標(biāo)的研究暫停使用修改藥品說明書藥品撤市行動計(jì)劃藥物不良反應(yīng)的預(yù)警第71條：國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品療效和反應(yīng)”，所有的醫(yī)療、護(hù)理專業(yè)人員均有責(zé)任和義務(wù)把他們發(fā)現(xiàn)的臨床上重要的藥物不良反應(yīng)（即使認(rèn)識欠缺，因果關(guān)系不明）告知同事，將已經(jīng)發(fā)生的不良反應(yīng)及其診斷方法等信息上報(bào)國家藥物不良反應(yīng)中心。

我國現(xiàn)行法律法規(guī)不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的原則立場

“藥品不良反應(yīng)報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)。不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)”

-新修版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法