藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療和新藥研發(fā)詳解演示文稿

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療和新藥研發(fā)詳解演示文稿本文檔共72頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分（優(yōu)選）藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療和新藥研發(fā)本文檔共72頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物不良反應(yīng)非常嚴(yán)重!嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率:6.7%

致死性藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率:0.32%引起死亡主要原因第

4~6位醫(yī)院費(fèi)用5~9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)20年來因產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)被淘汰的上市藥:40種總住院人數(shù)：5000萬/年因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)：50萬/年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：19萬/年中國美國ClassenDC,JAMA1997;277:301-17LazarouJ,JAMA.1998;279:1200-5Needetal.NatureGenetics37:671,2005本文檔共72頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分ADRs造成的經(jīng)濟(jì)損失驚人！中國：每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)40億。美國：1998年，因劑量過高以及不必要的處方藥有關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用就超過了1000億美元。2000年，與藥物相關(guān)的發(fā)病率與死亡率所造成的費(fèi)用超過了1770億美元。英國：每年因藥物不良反應(yīng)增加醫(yī)藥費(fèi)11億英鎊。本文檔共72頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分被撤出市場的藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎遺傳變異阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；本文檔共72頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物在部分人中無效和療效差惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006本文檔共72頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分受試者人數(shù)血漿濃度A種族藥物無效率增高B種族藥物毒性率增加治療窗種族間差異種族內(nèi)差異藥物反應(yīng)有種族內(nèi)和種族間差異本文檔共72頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分年齡老年，兒童，新生兒

性別體重/身高

合并癥病程決定藥物反應(yīng)的因素器官功能肝臟,腎臟,心臟基因型

遺傳環(huán)境因素食物

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)本文檔共72頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分基因環(huán)境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,2000本文檔共72頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分...CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG...A腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ):單核苷酸多態(tài)性（SNP）發(fā)生頻率超過1%最常見的遺傳變異1SNP/300-600bp5SNPs/基因CAGCGCAACT5’3’染色體10q24.2CYP2C9基因第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性細(xì)胞細(xì)胞核染色體基因堿基DNA分子9個(gè)外顯子全長55kb編碼490個(gè)氨基酸10----占人類遺傳變異的90%本文檔共72頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生心型雜合子mut/mut突變純合子本文檔共72頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物代謝酶表型和效應(yīng)（基因劑量效應(yīng)）-------藥物代謝酶基因型最低有效濃度最小毒性濃度血漿藥物濃度慢代謝者

中間代謝者

超快代謝者本文檔共72頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分口服40mg奧美拉唑后的時(shí)間（h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXCYP2C19的基因型和表型AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2本文檔共72頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分1975：異喹胍多態(tài)性1985：PCR應(yīng)用1990：CYP2D6等位基因XXXNortriptylline500mg100-450mg10-20mg（normaldose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人數(shù)PMIMIMUMCYP2D6多態(tài)性基因型和表型本文檔共72頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分CYP2D6genotype

andpropafenone02004006008001000120014001600UMEMIMPM33127695108018%Afib15%AfibDose:3x150mg/dayAfib placebo: 33% propafenone: 16%?-blockadeCNS-sideeffectsPropafeneone[ng/ml]本文檔共72頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？本文檔共72頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分體（血）內(nèi)藥物適量0個(gè)突變體（血）內(nèi)藥物過少藥物代謝酶藥物在體內(nèi)生成代謝產(chǎn)物（藥效改變）體（血）內(nèi)藥物過多藥物轉(zhuǎn)化過多1個(gè)突變藥物轉(zhuǎn)化居中2個(gè)突變藥物轉(zhuǎn)化過少無效安全有效毒性本文檔共72頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)節(jié)懷鏡因素

藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點(diǎn)代謝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物本文檔共72頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物毒性基因組基因變異(基因多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶遺傳變異在藥物毒性發(fā)生中的作用環(huán)節(jié)本文檔共72頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分CaseReport特羅地林，抗膽堿藥，治療尿失禁引起QT延長，產(chǎn)生嚴(yán)重心臟毒性，主要是尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速，導(dǎo)致1991年從市場撤出

發(fā)生毒性的個(gè)體血濃度顯著升高，與CYP2C19基因突變相關(guān)本文檔共72頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分MonahanBPetal.JAMA1990;264:2788–2790Torsadesdepointes

尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速本文檔共72頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分特羅地林（Terodiline）本文檔共72頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分CaseReport62y.o.男，因肺炎住院以“標(biāo)準(zhǔn)”劑量的可待因鎮(zhèn)咳發(fā)生昏迷

查嗎啡血濃度為預(yù)期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者NEJM,30Dec2004本文檔共72頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分可待因O-去甲基反應(yīng)N-去甲基結(jié)合反應(yīng)嗎啡嗎啡-3-葡萄苷酸結(jié)合物可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結(jié)合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝本文檔共72頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分TPMT:硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurinemethyltransferase）XO:黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）HGPRT:次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（6-thioinosinemonophosphate）MTMP:甲基硫肌苷6-S-methylthioinosinemonophosphateTGN:硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguaninenucleotides）6-MP:巰嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP:甲基巰嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU:硫尿酸（6-thiouricacid）6-MPTGNMeMPTPMT6-TUXOHGPRTDNATPMT生物激活途徑解毒途徑TIMPMTMP

TPMT(多種)酶促進(jìn)反應(yīng)步驟(嘌呤再利用)TPMT在6-巰基嘌呤代謝中的作用TPMT和生物激活酶均存在于造血細(xì)胞

（hematopoiteticcells）;XO僅存在于肝臟內(nèi)本文檔共72頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分TPMT多態(tài)性與TGN蓄積量和6-MP毒性10.80.60.40.20Cumulativeincidence500040003000200010000DeficientHeterozygoteWild-typeTPMTphenotypeTGN(pmol/8·106RBC)DeficientHeterozygoteWild-type00.511.5

2

2.5yr180ALLchildren/6-MP75mg/m2JNCI1999;91:2001%withtoxicity1008060401200LowHigh本文檔共72頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分根據(jù)病人TPMT基因型選擇6-MP劑量減少毒性010203005005000毒性毒性CellularTGN常規(guī)劑量的MP減少6-MP劑量TPMT-缺損01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity

常規(guī)劑量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3Cw/m:65%劑量m/m:6-10%劑量本文檔共72頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見的小兒白血病基因檢測確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個(gè)體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達(dá)80%基因檢測導(dǎo)向抗癌藥物應(yīng)用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source:NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;PersonalizedMedicineCoalition,2006.個(gè)體化治療使急淋治愈率顯著提高遺傳檢測確定小兒白血病患者的DNA突變,令醫(yī)生能精確選擇適合個(gè)體的治療方案治愈率(%)本文檔共72頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分依立替康代謝依立替康(前藥-無活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內(nèi))SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1activitySN-38concentration6/67/76/67/7本文檔共72頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分抗癌藥依立替康毒性和其代謝酶基因突變(UGT1A*28)相同臨床診斷病人毒性：10%2個(gè)突變:*28/*28毒性發(fā)生率高：50%

換藥或減量1個(gè)突變:wt/*28毒性發(fā)生率居中：12.5%

換藥或減量0個(gè)突變:wt/wt毒性發(fā)生率低：0%

應(yīng)用常規(guī)劑量本文檔共72頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分異煙肼(Isoniazid,INH)肼(Hydrazine,Hz)酰胺酶(Amidase)乙酰異煙肼(Acetylisoniazid,AcINHNAT2泛影葡胺肼

(Diacetylhydrazine)(肝)毒性代謝產(chǎn)物GST解毒CYP2E1乙酰肼(Acetylhydrazine,AcHz)NAT2NAT2酰胺酶(amidase)異煙肼代謝本文檔共72頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分INH-利福平

(RFP)引起的肝臟毒性與NAT2基因型正常肝臟毒性發(fā)生率

(%)020406080100合計(jì)(n=114)RA(n=46)SA(n=15)IA(n=53)***P<0.01本文檔共72頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分卡馬西平因引起的SJS

卡馬西平癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性疾病多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)HLA-B*1502多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小胞、紫癜、壞死，死亡率30~40%Stevens-JohnsonSyndrome(SJS)andToxicEpidermalNecrolysis(TEN)本文檔共72頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分國家/地區(qū)正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-SJS/TEN人群的

HLA-B*1502(%)美國白人:0%;亞裔:4.9%歐洲1-2%;愛爾蘭:0%中國江北漢族:1.9%江南漢族:7.1%臺(tái)灣漢人:8.6%;泰人:5.7-8.6%漢人:100%香港14.5%漢:100%;4%新加坡中國人:5.7%;馬來人:12%;印度人:8.3%馬來西亞馬來人:15.7%;中國人:5.7%;印度人:0%;

緬甸人:1%馬來人:75%;印度人:100%泰國8.5-27.5%83.3%印度尼西亞16%印度孟買:1.9%;坎德仕:6%;比爾:4%;旁遮普:1%日本0.2%韓國0.4%NeurologyAsian,2008;13,15-21亞洲人HLA-B*1502和卡馬西平所致SJS/TEN本文檔共72頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與突變基因頻率相關(guān)5000不良反應(yīng)基因突變頻率發(fā)生率本文檔共72頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分多態(tài)性與藥物反應(yīng)安全性和差異引起ADRs的藥物有59%是經(jīng)由多態(tài)性藥物代謝酶所代謝7-22%的其他隨機(jī)選擇的藥物為多態(tài)性藥物代謝酶的底物HuangSM,GoodsaidF,RahmanA,etel.ToxicologyMechanismsandMethods.2006;(16)89-99.

本文檔共72頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分Patients(n=422)CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389GlyRandomizedCYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12wConventionalPersonalized125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12w141001041491104HPptsstratifiedbyCYP2D6&1Rgenotype本文檔共72頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分BPresponsetometoprololinHPpts.*⊿DBPP=0.009comparedwithgroupA.Efficacyofgenotypedirectedmetoprololmonotherapy(B)wassignificantlyhigherthanconventionaltherapy(A)Genotypebasetherapyvsconventionaltherapy本文檔共72頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分個(gè)體化藥物治療的意義毒性，但有效毒性、且無效無毒性、也無效安全、有效相同診斷相同治療相同診斷個(gè)體化治療安全有效本文檔共72頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分當(dāng)今疾病治療觀察診斷治療監(jiān)控反應(yīng)調(diào)整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效未來疾病治療治療方式的轉(zhuǎn)移本文檔共72頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報(bào)告本文檔共72頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測本文檔共72頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異本文檔共72頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林本文檔共72頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物基因組學(xué)研究平臺(tái)–個(gè)體化用藥咨詢中心-新藥研究藥物基因組學(xué)服務(wù)醫(yī)生病人、受試者咨詢中心接受咨詢(包括電話)決定檢測項(xiàng)目并送檢解釋檢測結(jié)果的臨床意義治療方案建議送檢檢測通道咨詢解釋送檢提供PGt&PGx信息個(gè)體化施治新藥研究服務(wù)檢測中心醫(yī)生、企業(yè)本文檔共72頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分CentersofClinicalServiceforPMinChina本文檔共72頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測項(xiàng)目檢測基因檢測內(nèi)容位點(diǎn)EGRF信號(hào)蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預(yù)測Condons12/13細(xì)胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測CYP3A5*3人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測GSTP1*B(A342G)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預(yù)測UGT1A1*28UGT1A1*6胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3R胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測CDA*3硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測TPMT*3C表皮生長因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測EGFR_I/D人白細(xì)胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測HLA--B*C1502/A細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測CYP2D6*10β1腎上腺素受體(β1-R)β1R_Gly389Arg細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測VKORC1_1639G>A維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測ACE_I/D細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測CYP2C19*2CYP2C19*3本文檔共72頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分檢測基因檢測內(nèi)容位點(diǎn)乙醛脫氫酶(ALDH2)硝酸甘油療效預(yù)測(冠心病)exon12(G>A)細(xì)胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測(乳腺癌)CYP1B1*3多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測(卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測(卵巢癌)、療效預(yù)測(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測(復(fù)發(fā)乳腺癌)胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測TYMS_2R/3RX射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預(yù)測XRCC1(Ar399Gl)細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測CYP2D6*10硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*2谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷酰胺療效預(yù)測GSTA1*B有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測多位點(diǎn)中南大學(xué)臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務(wù)SNP檢測項(xiàng)目本文檔共72頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分男性，56yr，高血壓病，官員Metoprolol20mgbid;血壓和交感興奮不能控制基因檢測：1-Gly389Gly建議：增加metoprolol劑量180%40mgbid;血壓和交感興奮得以控制Case1本文檔共72頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分男性，26yr，焦慮癥給以buspirone和Buspar治療基因檢測: CYP2C9:EM CYP2C19:EM, CYP2D6:IM建議：以較小劑量開始Case2本文檔共72頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分男性,64yr，腸癌

給藥:Cetuximab基因檢測:K-RAS基因第12與13密碼子突變建議:換藥Case3本文檔共72頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分組織結(jié)構(gòu)和管理參與的國家（104）確定藥物名單和服務(wù)方案規(guī)范程序(如共同IRB知情同意)周邊國家和地區(qū)樣本收集和分析整合到公共醫(yī)療衛(wèi)生體系和藥業(yè)地區(qū)性PGx中心研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作協(xié)調(diào)中心協(xié)調(diào)研究建立各個(gè)國家特色的知識(shí)庫開發(fā)和啟動(dòng)培訓(xùn)計(jì)劃執(zhí)行委員會(huì)優(yōu)化執(zhí)行過程指導(dǎo)

整合到國家政策PharmacogeneticsforEveryNationInitiative

藥物基因組學(xué)為所有國家服務(wù)行動(dòng)計(jì)劃本文檔共72頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分任務(wù)和目標(biāo)PharmacogeneticsforEveryNationInitiative

在104個(gè)國家推廣藥物基因組學(xué)知識(shí)：教育和培訓(xùn)幫助上述國家建立符合自己種族特點(diǎn)的個(gè)體化藥物治療方案推動(dòng)各國政府制定相關(guān)政策收集、分析、建立各國人群的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫，為藥企發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥提供藥物基因組學(xué)服務(wù)建立網(wǎng)絡(luò)，提供服務(wù)本文檔共72頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分PGENI地區(qū)中心:

藥物基因組學(xué)研究和應(yīng)用方面在國際上有高度信譽(yù)的研究中心本文檔共72頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分PGENI地區(qū)中心:地區(qū)性中心的任務(wù)研究支撐教育和培訓(xùn)樣本處理基因組分析促進(jìn)合作區(qū)域輻射本文檔共72頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分緊密合作單位醫(yī)科院阜外醫(yī)院(共建863平臺(tái))浙江大學(xué),中山大學(xué)(共建重大專項(xiàng)平臺(tái))服務(wù)市場化推廣合同單位廣東華銀集團(tuán)有限公司湖南邱則有專利戰(zhàn)略咨詢服務(wù)公司技術(shù)服務(wù)和推廣輻射基地華中科技大學(xué)生物醫(yī)藥研究院重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院藥物基因組學(xué)臨床試驗(yàn)合同單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院江西省人民醫(yī)院核心依托單位中南大學(xué)湖南宏灝基因生物科技有限公司湘雅三醫(yī)院湖南安信醫(yī)藥集團(tuán)生物芯片國家工程中心湖南中藥現(xiàn)代化篩選分中心PGENI(亞洲地區(qū)中心)藥物基因組學(xué)技術(shù)服務(wù)試驗(yàn)基地廣東麗珠制藥長沙國家生物產(chǎn)業(yè)基地（轄區(qū)企業(yè)）科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)服務(wù)平臺(tái)本文檔共72頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分科技部藥物基因組學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺(tái)臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)技術(shù)平臺(tái)

天然藥物篩選與安全性評(píng)價(jià)相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)

新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)

個(gè)體化藥物治療基因檢測試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)

重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)

藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)本文檔共72頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分ChinesePharmacogenomics

Network本文檔共72頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫篩選上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗(yàn)I/II/III期藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)、克隆表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）

確定靶點(diǎn)（疾病模型）確定先導(dǎo)化合物評(píng)價(jià)ADMET優(yōu)化設(shè)計(jì)臨床前研究臨床研究選擇更多、更好、針對性的靶點(diǎn)提高臨床試驗(yàn)精確性預(yù)測效應(yīng)和ADR針對特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過程本文檔共72頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分PGt和PGx在藥物開發(fā)各階段中的應(yīng)用藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)開發(fā)藥物靶標(biāo)的鑒定藥物靶標(biāo)的確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫篩選化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化臨床前研究臨床I-III期研究申報(bào)審批本文檔共72頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分FDA官員重視藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.”藥物基因組學(xué)是行在藥物發(fā)展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會(huì)竭盡所能致力于研究藥物基因組學(xué)這個(gè)全新領(lǐng)域以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。

-MarkMcClennan,M.D. FDACommissionerNov,2003本文檔共72頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分FDA與藥物基因組學(xué)2002:提出PGx是資料提交的‘安全港’概念2003:發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿

2004:PG被確認(rèn)為FDA通向未來的“重要途徑”中的關(guān)鍵機(jī)會(huì)交叉專業(yè)PG評(píng)估小組組成.FDA受理“自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交(VoluntaryGenomicDataSubmission,VGDS)”2005設(shè)立基因組網(wǎng)站藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布本文檔共72頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回本文檔共72頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分開發(fā)費(fèi)用(M=百萬美元)NoPGx:$324M

WithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開發(fā)周期本文檔共72頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期一\2點(diǎn)24分各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003確定新靶點(diǎn)（9）靶點(diǎn)多態(tài)性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性

分層