藥動學(xué)藥理學(xué)詳解演示文稿

藥動學(xué)藥理學(xué)詳解演示文稿本文檔共46頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點5分（優(yōu)選）藥動學(xué)藥理學(xué)本文檔共46頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點5分31、總論學(xué)習(xí)內(nèi)容：2、各論神經(jīng)系統(tǒng)藥理心血管藥理內(nèi)臟藥理內(nèi)分泌藥理化學(xué)治療藥理本文檔共46頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點5分41、總論學(xué)習(xí)方法：明確概念2、各論弄清分類學(xué)好“代表藥”注意兩重性本文檔共46頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點5分5藥理學(xué)總論第一章緒言第二章藥物代謝動力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第四章影響藥物效應(yīng)的因素本文檔共46頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\2點5分6第一章緒言藥物(drug)定義：指可以改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。來源：天然、合成、基因工程藥物與毒物的區(qū)別：毒物是指在較小劑量對機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)。藥物與毒物沒有明顯的界限，無本質(zhì)區(qū)別，任何藥物超過一定劑量，也有毒性作用，從而成為毒物。藥物就是毒物，全看如何掌握！一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）概念和內(nèi)容本文檔共46頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\2點5分7藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制inc.藥理作用、作用原理、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)…機(jī)體對藥物的處置及規(guī)律（即體內(nèi)過程）

inc.吸收、分布、代謝、排泄…藥理學(xué)(pharmacology)：定義：研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。內(nèi)容：藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）——有助于選藥藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）——有助于用藥本文檔共46頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點5分8性質(zhì)：橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)與藥學(xué)實驗學(xué)科：按研究方法分：

整體研究：健康體、患病體（模型）離體研究：器官、組織、細(xì)胞、分子（二）性質(zhì)和任務(wù)按研究對象分：實驗藥理學(xué)：對象為正常動物實驗治療學(xué)：對象為動物病理模型臨床藥理學(xué)：對象為健康志愿者或病人本文檔共46頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點5分92.學(xué)科任務(wù)闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導(dǎo)臨床合理用藥。

研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥、制成新的復(fù)方制劑。新藥研究過程臨床前研究臨床研究上市后藥物監(jiān)測藥物化學(xué)藥理學(xué)I期、II期、III期、IV期揭示生命運動的規(guī)律，為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。本文檔共46頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點5分10二、藥物與藥理學(xué)發(fā)展史1.本草學(xué)階段：

1500BC，埃及亞伯斯古醫(yī)籍。1500BC，印度草醫(yī)學(xué)。2700BC，我國草藥方劑治病。公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載365種藥，我國第一部藥物學(xué)著作。唐代的《新修本草》，收載藥物884種,是我國第一部政府頒發(fā)的藥典。明朝李時珍的《本草綱目》，世界聞名的一部藥物學(xué)巨著，歷時27載，全書共52卷、190萬字，收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅，在國際上已譯成7種譯本流傳。本文檔共46頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點5分112.現(xiàn)代藥理學(xué)階段：J.J.Wepfer(1620-1695)首次用動物實驗研究藥物的藥理、毒理作用，被譽(yù)為“藥理學(xué)之父”。F.Surturner(1783-1841)從罌粟中分離出嗎啡，純化合物的出現(xiàn)能重復(fù)定量給藥，從而產(chǎn)生科學(xué)藥理學(xué)。C.Bernard(1813-1878)：證實箭毒作用于神經(jīng)-肌肉接頭，藥物作用機(jī)制的最早研究。R.Buchheim(1820-1879)：受體理論先驅(qū)，創(chuàng)建藥理學(xué)學(xué)科，全世界第一位藥理學(xué)教授。O.Schmiedeberg(1838-1921)：現(xiàn)代藥理學(xué)創(chuàng)始人，提出一系列藥理學(xué)概念，構(gòu)效關(guān)系、藥物受體、選擇性毒性。藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透，彼此借鑒，已衍生出許多新的分支，如分子藥理學(xué)、生化藥理、免疫藥理、遺傳藥理、臨床藥理、時辰藥理等。本文檔共46頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點5分12研究內(nèi)容：1.藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄2.藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律第二章藥物代謝動力學(xué)定義：簡稱藥動學(xué)（Pharmacokinetics），研究機(jī)體對藥物的處置及規(guī)律。

本文檔共46頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點5分13藥動學(xué)內(nèi)容之一：吸收分布代謝排泄本文檔共46頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點5分14Concentration-timecurve(C-T曲線)051015202530354006121824time(h)concentration(mg/L)藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律藥動學(xué)內(nèi)容之二：本文檔共46頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點5分15一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運（transport）簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散（水溶性擴(kuò)散）（脂溶性擴(kuò)散）類型：被動轉(zhuǎn)運passivetransport

主動轉(zhuǎn)運activetransport

本文檔共46頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點5分16㈠被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）：downhill1.

濾過（水溶性擴(kuò)散）：定義：水溶性小分子藥物（﹤100）通過細(xì)胞膜的水通道而轉(zhuǎn)運，受流體靜壓或滲透壓的影響腸道、泌尿道等多數(shù)上皮細(xì)胞的水通道僅4～8?，僅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物質(zhì)能通過。多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間的孔隙較大(>40?)

，幾乎所有游離藥物均可通過。順濃度差，不耗能量本文檔共46頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點5分172.簡單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）：藥物最常見的轉(zhuǎn)運方式定義：脂溶性藥物直接溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層而轉(zhuǎn)運特點：不耗能、不需載體、無飽和性和競爭性抑制影響因素：藥物方面（分子量、脂溶性、解離性…）轉(zhuǎn)運環(huán)境方面（轉(zhuǎn)運面積、血流、pH…）

通透量(單位時間分子數(shù))=(C1-C2)×總結(jié)：分子小、脂溶性高、分子狀態(tài)易轉(zhuǎn)運膜面積大、血流豐富、酸酸堿堿易轉(zhuǎn)運面積×通透系數(shù)厚度本文檔共46頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點5分18pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。pH值↑,弱酸性藥解離↑,轉(zhuǎn)運↓,弱堿性藥解離↓,轉(zhuǎn)運↑。藥物的離子化程度受pKa和所在溶液pH的影響本文檔共46頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點5分19某弱酸性藥物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)運酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)運本文檔共46頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點5分20被動跨膜轉(zhuǎn)運圖示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性藥吸收多弱堿性藥吸收少弱堿性藥重吸收多弱酸性藥重吸收少血液pH7.4細(xì)胞內(nèi)液pH7.0本文檔共46頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點5分211.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出體外？?問題2.弱酸性藥物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何藥在胃中吸收較好？3.若腸道的pH值為6.0，口服最易從腸道吸收的是（）A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱堿,pKa9.7C.地西泮,弱堿,pKa3.3D.麻黃堿,弱堿,pKa8.7E.對乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.54.某弱堿性藥物在血液中的解離型占91%，若血液的PH為7.4，該藥的pKa值是（）

A.2.6B.4.7C.6.4D.8.4E.9.3本文檔共46頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點5分223.易化擴(kuò)散定義：借助細(xì)胞膜上的載體順濃度差轉(zhuǎn)運特點：不耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：葡萄糖、鐵、VitB12、甲氨蝶呤㈡主動轉(zhuǎn)運（activetransport）：uphill定義：借助細(xì)胞膜上的載體逆濃度差轉(zhuǎn)運特點：耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：離子泵、有機(jī)酸\堿在腎小管的分泌本文檔共46頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點5分23㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)1.影響因素：①

影響簡單擴(kuò)散的各因素②給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程

靜脈吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚2.評價參數(shù)：生物利用度二、藥物的體內(nèi)過程本文檔共46頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點5分2424給藥途徑：②舌下(sublingual)：可避免首過消除③直腸(perrectum)：50%可避免首過消除藥物由上、中、下痔靜脈進(jìn)入血循環(huán)⑴消化道給藥①口服（peros）：最常用，安全方便，但吸收緩慢，影響因素較多。主要吸收場所——小腸。24首過消除(firstpasselimination):藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進(jìn)入全身血循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。具有明顯首過消除的藥物不能采取口服給藥，如硝酸甘油。本文檔共46頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\2點5分2525⑵非消化道給藥①注射給藥：靜脈注射(intravenous,iv)肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(suncutaneous,sc)

②吸入給藥：③局部給藥：皮膚、眼、鼻等本文檔共46頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\2點5分26㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官1.影響因素：①血漿蛋白結(jié)合率：多與白蛋白結(jié)合結(jié)果：暫時失活，儲庫作用，藥物間相互作用。

②體內(nèi)屏障血腦屏障：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。胎盤屏障：無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)審慎。

血眼屏障：眼部用藥多以局部用藥為好。③其他：器官血流量、組織親和力、pH調(diào)控

2.評價參數(shù)：表觀分布容積（Vd）本文檔共46頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\2點5分27血漿蛋白結(jié)合率——表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。本文檔共46頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\2點5分28血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛細(xì)血管內(nèi)皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細(xì)血管，孔隙大本文檔共46頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\2點5分29㈢代謝(metabolism)：化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，又稱生物轉(zhuǎn)化

藥物體內(nèi)消除的重要途徑

注：代謝≠滅活1.作用：滅活(絕大多數(shù)藥物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝臟3.步驟：兩相Ⅰ相反應(yīng)——氧化、還原、水解

Ⅱ相反應(yīng)——結(jié)合4.主要酶系：肝藥酶(細(xì)胞色素P450單氧化酶系,CYP450)

特點:

專一性低,活性有限,個體差異大,可被誘導(dǎo)和抑制

酶誘導(dǎo)劑(加快代謝,藥效減弱)：巴比妥、苯妥英鈉、利福平…

酶抑制劑(減慢代謝,藥效增強(qiáng))：氯霉素、西米替丁、異煙肼…本文檔共46頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\2點5分30㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外

1.腎臟：腎小球濾過腎小管主動分泌：丙磺舒和青霉素腎小管重吸收：改變尿液pH值可減少重吸收

2.消化道：肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

3.乳汁：弱堿性藥物可排泄

4.其他：

代謝與排泄統(tǒng)稱藥物消除(elimination)

評價參數(shù)：消除半衰期，清除率本文檔共46頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\2點5分31㈠藥-時曲線：血藥濃度或?qū)?shù)為縱坐標(biāo),時間為橫坐標(biāo).

(Tmax)（Cmax）三、藥物在體內(nèi)隨時間變化的規(guī)律繪制曲線圖→選配數(shù)學(xué)模型→計算藥動學(xué)參數(shù)AUC(areaundercurve)曲線下面積：反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。表示藥物吸收程度（MTC）（MEC）表示藥物吸收速度本文檔共46頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\2點5分32給藥途徑與藥時曲線本文檔共46頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\2點5分33一室模型最簡單的房室模型，給藥后藥物瞬時全身各體液和組織達(dá)到動態(tài)平衡

㈡房室模型：定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程。1中央室2周邊室k12k21kake吸收分布消除（代謝+排泄）體內(nèi)二室模型最常用的房室模型，將身體分為藥物分布速率較快的中央室和分布速率較慢的周邊室

kake本文檔共46頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\2點5分34一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時曲線：數(shù)學(xué)模型：C=C0e－ket

數(shù)學(xué)方程：C=Aet+Be-t

本文檔共46頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\2點5分35㈢藥物消除動力學(xué)n=1時為一級動力學(xué)，first-orderkineticsdC/dt＝-kC(恒比消除)Ct=C0e－kt

n=0時為零級動力學(xué)，zero-orderkineticsdC/dt＝-k(恒量消除)Ct=-kt+C0

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-kCn本文檔共46頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\2點5分36時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級消除動力學(xué)：dC/dt＝-keC

Ct=C0e－ket

兩邊取對數(shù):lgCt=-ket/2.303+lgC0在普通坐標(biāo)上為曲線,在半對數(shù)坐標(biāo)上為直線,故稱為線性動力學(xué)過程,大多數(shù)藥物常用劑量按一級動力學(xué)進(jìn)行消除零級消除動力學(xué)：dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

在普通坐標(biāo)上為直線,在半對數(shù)坐標(biāo)上為曲線,故稱為非線性動力學(xué)過程,多為藥量過大、超過機(jī)體最大消除能力所致藥時曲線本文檔共46頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\2點5分37血漿藥物濃度消除一半所需時間,即Ct=C0/2一級消除半衰期

lgCt=-ket/2.303+lgC0變?yōu)閠=logC0/Ct×2.303/ket1/2時,Ct=1/2C0，t1/2=lg2×2.303/ke

=0.693/ke

t1/2是0.693/ke，為恒定值，與濃度無關(guān)零級消除半衰期Ct=-k0t+C0變?yōu)閠=(C0-Ct)/k0

t1/2時,Ct=1/2C0，t1/2=0.5×C0/k0

t1/2不恒定，與初始濃度成正比,劑量越大,t1/2越長消除半衰期（Half-life,t1/2）本文檔共46頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\2點5分38一級消除動力學(xué)：恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;半對數(shù)坐標(biāo)圖為直線，稱為線性消除特點零級消除動力學(xué)：

恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,半對數(shù)坐標(biāo)圖為曲線，稱為非線性消除本文檔共46頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\2點5分39㈣藥動學(xué)重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(half-life,t1/2):

血藥濃度下降一半所需要的時間,多數(shù)屬一級消除意義：確定給藥間隔時間，預(yù)計停藥后藥物消除的時間和連續(xù)給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125當(dāng)停止用藥時間達(dá)到5個t1/2時，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke本文檔共46頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\2點5分40時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497本文檔共46頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\2點5分412.

生物利用度（bioavailability,F）藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的相對量和速度，即

F=(A/D)×100%（A為體內(nèi)藥物總量,D為用藥劑量）絕對FF=AUC血管外給藥×100%AUC靜脈給藥相對F意義：評價藥物的首過消除

意義：評價藥物制劑的質(zhì)量

F=AUC受試制劑×100%AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑本文檔共46頁；當(dāng)