大二上各科復(fù)習(xí)不含課件2013免疫耐受

免疫耐受Immunological

Tolerance(p151-160)免疫系統(tǒng)對(duì)自身或者外來(lái)抗原所表現(xiàn)的一種特異性的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。特性：抗原特異性誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)移性非遺傳性免疫耐受Immunological

tolerance免疫耐受：對(duì)特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)，有抗原特異性；免疫抑制：外因作用下，對(duì)抗原的普遍無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，無(wú)抗原特異性；免疫缺陷：免疫功能障礙，對(duì)外來(lái)抗原低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)，無(wú)抗原特異性。免疫缺陷免疫抑制耐受原（Tolerogen）：可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原。免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分“自我”與“非我”；對(duì)自身抗原耐受，避免發(fā)生自身免疫病。無(wú)特異性一、免疫耐受的形成和表現(xiàn)（一）胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受Ray

Owen

1915-異卵雙生共用胎盤胎牛（1945年）Medawar的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證驗(yàn)證Owen的觀察，揭示

當(dāng)免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段，可人工誘導(dǎo)其對(duì)非己抗原

產(chǎn)生耐受。Peter

Medawar

1915-1987NobelPrize1960骨髓嵌合小鼠的免疫耐受（二）后天接觸抗原所致的免疫耐受1、抗原劑量：適量的Ag引起免疫應(yīng)答；過(guò)高或過(guò)低的Ag易引起耐受。2、抗原類型：?jiǎn)误w易耐受；聚體易引起免疫應(yīng)答。3、抗原表位特點(diǎn)：如雞卵溶菌酶（HEL的N端氨基酸）4、免疫途徑：口服抗原導(dǎo)致免疫耐受。宿主年齡：越小越容易誘導(dǎo)免疫耐受?？乖瓌┝克拗鞯哪挲gnewbornadult抗原免疫途徑口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受，為“耐受分離”（split

tolerance)。抗原變異與免疫耐受病原體發(fā)生抗原變異(HIV、HCV),不但原有免疫原性改變，也會(huì)因?yàn)槌霈F(xiàn)模擬抗原，不能形成細(xì)胞活化的第一信號(hào)，使細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)。二、免疫耐受的機(jī)制(Mechanisms

of

Tolerance)(一）中樞免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遇抗原所形成的耐受。T

cell，TCR-CD3：MHC+self

peptide;B

cell，mIgM-Ig

α

/Ig

β

:self

antigen.高親合力結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致克隆消除(陰性選擇)。T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進(jìn)行陰性選擇T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進(jìn)行陰性選擇自身免疫耐受自身免疫耐受表達(dá)自身抗原特異性受體的T以及B細(xì)胞凋亡克隆清除胚胎期進(jìn)入機(jī)體的外來(lái)抗原可以在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的中樞免疫耐受Positive

selection

and

negative

selectionofT

cells

in

thymusNegative

selection

of

B

cells

inbone

marrowDefects

in

immune

toleranceAIRE:autoimmune

regulatorAPECED

(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal

dystrophy（自身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良癥）AIRE

deficiency:

failure

todelete

autoreactive

T

cells

inthe

thymus.The

protein

is

a

transcriptionfactor

that

is

believed

to

turn

onmany

tissue

specific

genes

INTHYMIC

MEDULLARYEPITHELIAL

CELLS

and

playsa

role

in

negative

selection.（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功能細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1、克隆清除及免疫忽視2、克隆無(wú)能及不活化3、免疫調(diào)節(jié)（抑制）細(xì)胞的作用4、細(xì)胞因子的作用5、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙6、免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答腦、眼的前房、睪丸、胎盤等免疫隔離部位。1.克隆清除和免疫忽視克隆清除是指T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗原有高親和力，且組織特異自身抗原濃度高時(shí)，經(jīng)APC提

呈，但此類未經(jīng)活化的APC表達(dá)的輔助刺激分子很少，不能提供第二信號(hào)，可致此類T細(xì)胞克隆清除（clonaldeletion)。若T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異自身抗原的親和力低，且組織特異自身抗原濃度很低時(shí)，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞，這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視（immunologicalignorance)。無(wú)應(yīng)答應(yīng)答免疫忽視低劑量Ag高劑量AgAPCAPCThLPS細(xì)菌TNF-aIL-1ThIL-2活化、增殖Th細(xì)胞活化的“雙信號(hào)模型”Two-Signal

Model

for

Th

Cell

ActivationIL-2RB7CD28活性封閉T細(xì)胞無(wú)能(anergy)CD28缺乏共刺激信號(hào)2.克隆無(wú)能或不活化Th分泌細(xì)胞因子CD40BCR抗原ThCD40LCD40分泌細(xì)胞因子BCR抗原不能增殖分化B細(xì)胞活化的“雙信號(hào)模型”3.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）：CD4+CD25+其他具有免疫抑制功能的T細(xì)胞T,B細(xì)胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF自身應(yīng)答(SLE,RA)4.細(xì)胞因子的作用ITAMPPTK酶PP酶ITIMPTP活化信號(hào)抑制Lyn缺陷5.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受6.免疫隔離部位生理屏障抑制性CKs腦，

眼的前房，

胎盤， 睪丸三、誘導(dǎo)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)T細(xì)胞耐受：易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月-數(shù)年）；B細(xì)胞耐受：需要較大劑量的抗原，耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）。HGG(人丙種球蛋白)Tolerance

in

T

and

B

cells免疫耐受特點(diǎn)：由抗原誘導(dǎo)的主動(dòng)過(guò)程具有抗原特異性B細(xì)胞,T細(xì)胞均可產(chǎn)生免疫耐受T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

B細(xì)胞耐受需抗原劑量大，持續(xù)時(shí)間較短四、免疫耐受與醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)免疫耐受形成的意義自身免疫病治療超敏反應(yīng)性疾病治療器官移植預(yù)防與治療口服免疫原靜脈注射抗原移植骨髓及胸腺轉(zhuǎn)染基因脫敏治療防止感染誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞自身抗原肽拮抗劑的使用建立耐受的方法Th2Th1打破耐受的意義：腫瘤的治療慢性感染性疾病