藥物相互作用總結課件

基本內容12藥物相互作用的定義與分類藥物相互作用的機制有害藥物相互作用的預測與臨床對策31第一節(jié)藥物相互作用定義與分類2一、藥物相互作用定義1

2狹義上是指2種或2種以上的藥物同時或相繼使用時產(chǎn)生的不良影響，即藥效降低甚至消失，或毒性增加。廣義上是指同時或相繼使用2種或2種以上的藥物時，由于藥物之間的相互影響，導致其中一種或幾種藥物作用（強度、時間、性質）發(fā)生改變的現(xiàn)象。對患者的影響：有益，無關緊要，有害13objectdrug是指藥效發(fā)生變化的藥物。precipitatingdrug是指促使另一種藥的藥效發(fā)生變化的藥物。目標藥

藥物相互作用對interactionpair促發(fā)藥有的藥物在某一藥物相互作用對中是目標藥，而在另一藥物相互作用對中可能是促發(fā)藥，如苯妥英鈉。4按發(fā)生機制分類按嚴重程度分類按發(fā)生概率分級二、藥物相互作用分類5

（一）按發(fā)生機制分類1、藥劑學相互作用：是指藥物制劑在進入可利用狀態(tài)之前相互間發(fā)生物理或化學反應，使藥物理化性質改變，從而影響藥物的作用。2、藥動學相互作用：是指藥物之間在體內過程的任一環(huán)節(jié)發(fā)生相互作用，從而影響藥物在血漿或其作用靶位的濃度，最終使其藥效或ADR發(fā)生相應改變。3、藥效學相互作用：2種或2種以上的藥物作用于相同或不同受體，產(chǎn)生協(xié)同、相加或拮抗作用，對藥物的血漿或作用靶位的濃度無明顯影響。有的藥物相互作用是通過多種機制產(chǎn)生。6（二）按嚴重程度分類1、輕度相互作用：藥物聯(lián)用造成的影響不大，無需改變治療方案。2、中度相互作用：藥物聯(lián)用造成確切的不良后果，但仍可在密切觀察下使用。如INH+RFP3、重度相互作用：藥物聯(lián)用會造成嚴重的毒性反應，需要重新選藥，或改變劑量和給藥方案。如：肌松藥+氨基糖苷；阿司咪唑+紅霉素7（三）按發(fā)生概率分五級肯定definite很可能probable可能possible可疑doutful不可能impossible根據(jù)已發(fā)表的臨床研究或體外研究、病例報告、臨床前研究等文獻結果進行判斷。8第二節(jié)藥物相互作用的機制藥劑學相互作用藥動學相互作用藥效學相互作用藥物與食物間的相互作用9一、藥劑學相互作用藥物在體外配伍時發(fā)生理化反應，使藥物療效降低甚至消失或毒性增加，稱為配伍禁忌(incompatibility)。原因：藥物與藥物、或藥物與溶劑、賦形劑之間發(fā)生理化反應，屬于體外藥物相互作用。靜脈滴注時尤應注意！機制：溶劑改變、pH值改變、生成新的化合物、混合順序的影響、離子作用的影響。101、溶劑改變藥劑學相互作用機制注射液的溶劑多用注射用水，但有些非水溶性藥物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氫化可的松溶液+KCl溶液→氫化可的松沉淀紅霉素粉針劑+NaCl或GNS→沉淀。

(先用注射用水溶解，再與上述液體混合不沉淀)2、pH值改變3、生成新的化合物

4、藥物混合的順序5、離子作用111、溶劑改變藥劑學相互作用機制pH值相差較大的注射液混合時易發(fā)生變化，如:硫噴妥鈉(偏堿)+GS(偏酸)→沉淀VitC+氨茶堿→沉淀,療效↓琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性)→琥珀膽堿水解、失效2、pH值改變3、生成新的化合物

4、藥物混合的順序5、離子作用121、溶劑改變藥劑學相互作用機制CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓2、pH值改變3、生成新的化合物4、藥物混合的順序5、離子作用131、溶劑改變藥劑學相互作用機制有些藥物直接混合可發(fā)生變化，若改變加藥順序可避免，如：氨茶堿+四環(huán)素/菸酸→沉淀氨茶堿+輸液+四環(huán)素/菸酸→澄明2、pH值改變3、生成新的化合物4、藥物混合的順序5、離子作用141、溶劑改變藥劑學相互作用機制一般情況下，陽離子型/陰離子型均可與非離子型混合，而陰、陽離子型混合時易發(fā)生變化。如β-內酰胺類+氨基糖苷類琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性)2、pH值改變3、生成新的化合物4、藥物混合的順序5、離子作用15（一）溶劑改變注射液的溶劑多用注射用水，但有些非水溶性藥物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氫化可的松溶液+KCl溶液→氫化可的松沉淀紅霉素粉針劑+NaCl或GNS→沉淀。

(先用注射用水溶解，再與上述液體混合不沉淀)藥劑學相互作用機制16藥劑學相互作用機制（二）pH值改變pH值相差較大的注射液混合時易發(fā)生變化，如:硫噴妥鈉（偏堿）+GS（偏酸）→沉淀VitC+氨茶堿→沉淀，療效↓琥珀膽堿（pH3.0-4.5）+硫噴妥鈉（堿性）→琥珀膽堿水解、失效17藥劑學相互作用機制（三）生成新的化合物如：CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓（四）藥物混合的順序有些藥物直接混合可發(fā)生變化，若改變加藥順序可避免，如：氨茶堿+四環(huán)素/菸酸→沉淀氨茶堿+輸液+四環(huán)素/菸酸→澄明18藥劑學相互作用機制（五）離子作用一般情況下，陽離子型/陰離子型均可與非離子型混合，而陰、陽離子型混合時易發(fā)生變化。如β-內酰胺類+氨基糖苷類琥珀膽堿(pH3.0-4.5)+硫噴妥鈉(堿性)19二、藥動學相互作用機制（一）影響藥物的吸收（二）影響藥物的分布（三）影響藥物的代謝（四）影響藥物的排泄201、胃腸pH值的影響影響藥物溶解度：需在酸性環(huán)境中溶解的藥物（如鐵劑、伊曲康唑等），與堿性藥、抗酸藥、制酸藥同服可影響吸收。影響藥物解離度：抗酸藥可使弱酸性藥物（如水楊酸類、青霉素類、巴比妥類）的解離度增大，應分開給藥（間隔2~3h）。（一）影響藥物的吸收

多見于口服21（一）影響藥物的吸收2、胃腸運動的影響改變胃排空和腸蠕動的藥物可影響其他藥的吸收速度和程度：促進或抑制胃排空的藥物→目標藥吸收速度↑或↓胃腸蠕動快→藥物起效快，但在小腸吸收不全；相反，胃腸蠕動慢→藥物起效慢，但在小腸吸收完全。對于易被胃酸或消化道酶滅活的藥物而言，抑制胃腸蠕動則可降低生物利用度，如左旋多巴。22（一）影響藥物的吸收3、結合與吸附的影響多價金屬離子

+四環(huán)素類、喹諾酮類→絡合物陰離子交換樹脂與酸性藥物親和力強；吸附劑與抗生素同服可明顯減少吸收。注意：上述情況服用時應間隔2~3h以上。23（一）影響藥物的吸收4、對腸吸收功能的影響細胞毒類抗腫瘤藥、對氨基水楊酸、新霉素可損害腸粘膜，影響腸吸收功能。5、腸道菌群的改變地高辛可被腸道菌群代謝，若同服紅霉素則可使地高辛血濃度增加1倍。24（一）影響藥物的吸收6、注射給藥時對藥物吸收的影響：

腎上腺素+普魯卡因7、吸入給藥時對藥物吸收的影響：

第二氣體效應（secondgaseffect）：同時吸入高濃度氣體（如N2O）和低濃度氣體（如氟烷）時，低濃度氣體的肺泡濃度及血中濃度迅速提高，較單獨使用相等的低濃度氣體時快；高濃度氣體稱為第一氣體，低濃度氣體稱為第二氣體，故稱第二氣體效應。機制：高濃度氣體使低濃度氣體在肺泡產(chǎn)生濃縮效應。25案例一

分析下面處方是否合理？RpPPA片0.25g×10sig.0.5gbidpo普魯本辛片15mg×10sig.15mgprnpo嗎丁啉片10mg×30sig.10mgtidpo26分析與處置普魯本辛可解除胃腸平滑肌痙攣，作用較強、較持久，主要用于緩解胃腸痙攣性疼痛。應在疼痛時服用，必要時4小時后可重復1次。多潘立酮為胃腸動力藥，在飯前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同時應用。因此，建議兩藥服用時間間隔4小時以上。27案例二分析下列處方是否合理？Rp硫酸亞鐵片0.3×100sig.0.3tidpo維生素C片0.1×20sig.0.1tidpo左氧氟沙星膠囊0.1×24

sig.0.3bidpo

28分析與處置不合理。硫酸亞鐵與喹諾酮類藥物同服可相互影響吸收。應間隔2~3h以上服用。291、競爭血漿蛋白結合部位近年研究表明，大多數(shù)蛋白結合置換性相互作用并不產(chǎn)生嚴重的臨床后果。因為：置換→目標藥游離型濃度↑→分布及消除比例也↑，故僅引起血藥濃度短暫波動。保泰松+華法林→抗凝作用↑、出血。（二）影響藥物的分布?30現(xiàn)在研究認為：華法林是R和S兩種異構體的混合物，S異構體的活性比R異構體強5倍；保泰松：

①競爭置換→華法林游離型濃度↑②抑制S異構體代謝，促進R異構體代謝→血中S異構體比例↑312、改變組織分布量（1）改變組織血流量：縮血管藥或擴血管藥減少或增加肝腎血流（2）組織結合點上的競爭置換：奎尼丁與地高辛競爭骨骼肌結合點，使地高辛血濃度增加1倍。（二）影響藥物的分布32（三）影響藥物的代謝藥物代謝過程中的藥物相互作用發(fā)生率占藥動學相互作用的40%，最具有臨床意義。藥物代謝主要依賴肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，最主要為細胞色素P450單氧化酶系(CYP)。CYP是一個超家族，依次分為家族、亞家族、酶個體。33CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6現(xiàn)已查明CYP3和CYP2C與藥物代謝有關；約有1/3藥物可被CYP3A4代謝；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平個體差異大。341、酶的誘導：酶誘導促使藥物代謝加快，但不一定均導致藥效降低。一般而言,酶誘導→目標藥代謝↑→藥效↓如:苯巴比妥\苯妥英鈉酶誘導→華法林代謝↑↑→藥效↓利福平酶誘導→環(huán)孢素、糖皮質激素代謝↑→藥效↓少數(shù)情況,酶誘導→目標藥代謝↑→藥效↑或毒性↑.如:利福平誘導CYP2C9→環(huán)磷酰胺活化↑→藥效↑利福平酶誘導→異煙肼乙酰化↑→肝毒性↑長期飲酒誘導CYP2E1→對乙酰氨基酚羥化↑→肝毒性↑（三）影響藥物的代謝35（三）影響藥物的代謝2、酶的抑制酶抑制→藥物消除↓→血藥濃度↑，但能否引起有臨床意義的相互作用取決于多種因素：（1）目標藥的毒性及治療窗的大小：紅霉素酶抑制→阿司咪唑代謝↓、心臟毒性↑（2）目標藥是否存在其他代謝途徑：如唑吡坦約由5種酶代謝（3）與能抑制多種CYP的藥物合用：如西咪替丁，已報道有70多種藥物與之合用后有不同程度的代謝↓酶抑制常導致藥物作用↑或毒性↑，但也有例外：奎尼丁酶抑制→可待因生成嗎啡↓→藥效↓36（三）影響藥物的代謝3、腸道CYP和P-糖蛋白的影響腸道CYP：主要為CYP3A4，主要功能是參與腸道的首過消除。P-糖蛋白（P-gp）：是一種跨膜轉運蛋白，廣泛存在于胃腸上皮、肝腎和血腦屏障的內皮細胞，主要功能是通過ATP供能外排進入細胞的異源物質。已知現(xiàn)有的90%以上的藥物都可能是P-gp的底物。37（三）影響藥物的代謝3、腸道CYP和P-糖蛋白的影響目前認為,口服藥物在小腸上段進入吸收細胞后，有三種去向：①被P-gp泵回腸腔②被腸道細胞中CYP代謝(首過消除)；③進一步吸收入門靜脈。腸道CYP和P-gp共同限制藥物吸收，二者的底物、抑制劑、誘導劑也有很大重疊性。38（三）影響藥物的代謝3、腸道CYP和P-糖蛋白的影響共同底物：維拉帕米、硝苯地平等鈣拮抗劑共同抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、西柚汁共同誘導劑：利福平、苯巴比妥CYP3A4特異性抑制劑：咪達唑侖39患者，男，74歲，患慢性支氣管炎多年，近日咳嗽、氣喘、咯痰加重?；颊咦哉J為久病成醫(yī)，未到醫(yī)院就診，便自行服用了紅霉素和氨茶堿。服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、心慌等癥狀，被家人緊急送往醫(yī)院，經(jīng)救治之后病情才穩(wěn)定下來。

請分析患者服藥后出現(xiàn)上述癥狀的原因。實例40氨茶堿是治療急慢性可逆性氣道阻塞的基本藥物，在呼吸系統(tǒng)疾病治療中占有重要位置。但氨茶堿安全范圍小，在體內消除個體差異大（半衰期個體差異達10倍），80％由肝臟代謝；

氨茶堿經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝，紅霉素酶抑制作用，使氨茶堿在體內消除減慢而導致蓄積中毒，出現(xiàn)如惡心、嘔吐、心慌、震顫、抽搐，甚至心律失常。原因分析：41案例三分析下面處方是否合理？Rp格列吡嗪膠囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo氟康唑膠囊50mg×30sig.150mgqdpo42分析與處置此兩藥同時合用，氟康唑抑制肝臟微粒體酶，從而使格列吡嗪代謝降低，總清除率下降，血藥濃度升高，降血糖作用增強，易發(fā)生低血糖反應。因此，建議適當減少格列吡嗪的用藥劑量，并嚴密監(jiān)測血糖濃度，以避免發(fā)生低血糖反應。43案例四

分析下面處方是否合理？Rp克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo卡馬西平膠囊0.1g×30sig：0.1gbidpo44分析與處置此兩藥同時合用，卡馬西平誘導肝臟微粒體酶，從而使克拉霉素代謝加快，總清除率增高，血藥濃度下降，抗菌作用減弱。若增加克拉霉素的用藥劑量，不一定達到良好的抗菌效果。因此，建議選擇其他抗菌藥物。451、改變尿液pH值堿化尿液→弱酸性藥物腎排泄↑，如碳酸氫鈉解救巴比妥類中毒酸化尿液→弱堿性藥物腎排泄↑在藥物相互作用中，尿液pH改變的臨床意義甚小。因為：只有小部分藥物直接原形腎排，大多數(shù)藥物經(jīng)代謝滅活后腎排。（四）影響藥物的排泄46（四）影響藥物排泄2、干擾腎小管分泌酸性藥之間、堿性藥之間相互競爭載體→排泄↓→藥效↑\不良反應↑丙磺舒競爭性抑制吲哚美辛和青霉素自腎小管分泌。3、改變腎血流量減少腎血流量的藥物可妨礙藥物經(jīng)腎排泄，但這種情況不多見，因腎血流量受局部前列腺素的調控。47三、藥效學相互作用藥效學相互作用是指不同藥物作用于疾病相關靶點，從而對治療效果產(chǎn)生有利的或不利的影響，包括相加、協(xié)同、拮抗三種結果。48結果：藥物作用↑（療效↑、不良反應↑）類型：

①相加作用（additioneffect）：合用時的作用＝單用時作用之和（1+1＝2）

②協(xié)同作用（synergisticeffect）：合用時的作用＞單用時作用之和（1+1＞2）

③增敏作用（sensitization）：某藥可使組織或受體對另一種藥物敏感性↑（一）相加或協(xié)同作用49相加或協(xié)同作用機制：

①兩種藥物作用于相同靶點\受體，且作用性質相似;

②兩種藥物作用于不同靶點\受體，但作用性質相似;

③促發(fā)藥使組織\受體對目標藥的敏感性增高；

④通過干擾神經(jīng)遞質的轉運；

⑤通過改變體液和電解質平衡。50相加或協(xié)同作用機制①兩種藥物作用于相同靶點\受體，且作用相似如：2種中樞抑制藥或α激動藥合用②兩種藥物作用于不同靶點\受體，但作用相似。如：SMZ+TMP③促發(fā)藥使組織\受體對目標藥的敏感性增高如：氟烷使心臟對CA敏感性↑④通過干擾神經(jīng)遞質的轉運如：三環(huán)類抑制CA再攝取→Adr升壓作用↑⑤通過改變體液和電解質平衡如：排鉀利尿藥\鈣劑+強心苷51結果：藥物作用↓（療效↓、不良反應↓）類型：

①相減作用（subtraction）：1+1＜1②抵消作用（counteraction）：1+1=0③脫敏作用（desensitization）④翻轉作用（reversal）機制：

①兩種藥物作用于同一受體\靶點，但作用性質相反；②兩種藥物作用于不同受體\靶點，但藥物效應相反；③促發(fā)藥使組織\受體對目標藥的敏感性降低。（二）拮抗作用（antagonisticeffect）52結果：藥物作用↓（療效↓、不良反應↓）類型：(1)相減作用（subtraction）：1+1＜1，如部分激動藥與完全激動藥(2)抵消作用（counteraction）：1+1＝0，如受體激動藥與拮抗藥(3)脫敏作用（desensitization）(4)翻轉作用（reversal）機制：作用于同一受體\靶點，但作用性質相反；作用于不同受體\靶點,但藥物效應相反,如筒箭毒堿與新斯的明促發(fā)藥使組織\受體對目標藥敏感性↓,如琥珀膽堿與乙酰膽堿（二）拮抗作用（antagonism）53案例五分析下列處方是否合理？Rp沙丁胺醇片2mg×12sig.2mgt.i.dpo博利康尼片2.5mg×12sig.2.5mgt.i.dpo普萘洛爾片20mg×10sig.20mgt.i.dpo54分析與處置1、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼屬于重復用藥，二者均激動β2受體，擴張支氣管、平喘；3、沙丁胺醇/博利康尼不能與普萘洛爾聯(lián)合使用，因普萘洛爾阻斷β受體，產(chǎn)生拮抗作用。4、拒絕調配。55四、食物與藥物間相互作用（一）食物對藥物吸收的影響食物影響藥物崩解、溶解、防礙藥物向胃腸壁的擴散，減少\延緩藥物吸收。食物中氨基酸可與左旋多巴競爭同一種轉運載體，從而減少藥物吸收。乳類食品可使異煙肼吸收減少。西柚汁抑制腸道P-gp→環(huán)孢素A吸收明顯↑。56（二）食物對藥物代謝的影響茶中的鞣質與鐵劑、生物堿類結合成難溶性化合物葡萄汁抑制肝臟CYP

→環(huán)孢素A、咪達唑侖、茶堿、華法林、丙咪嗪等血濃↑西柚汁抑制腸道CYP

→鈣拮抗劑、β阻斷劑、BZ在腸壁代謝↓，生物利用度明顯↑煙草中尼古丁誘導肝臟CYP

→茶堿、普萘洛爾、氯丙嗪、三環(huán)類代謝

↑57（三）煙酒對藥效學的影響乙醇可增強中樞抑制藥的作用尼古丁促進CA釋放→β受體阻斷劑作用↓尼古丁興奮中樞→中樞抑制藥作用↓58第三節(jié)有害藥物相互作用的預測與臨床對策59（一）體外篩查方法用于對CYP介導的藥物相互作用進行篩查和評估。微粒體、肝細胞、肝組織薄片、純化的CYP、重組人CYP均已用于評估候選藥物對所合用的藥物代謝的影響。局限性：①只能評價酶抑制，不能評價酶誘導；②對存在多種代謝途徑的藥物，體外試驗結果與臨床研究的相關性較差。一、藥物相互作用的預測60（二）患者個體的藥物相互作用預測對機體的有害作用是療效降低或ADR增加，針對具體患者如何預測有害的相互作用？

1、根據(jù)藥物的特性：發(fā)生不良相互作用最明顯的幾乎都是藥效強、量效曲線陡、TI小的藥物，如地高辛、華法林、降血糖藥、細胞毒藥物2、根據(jù)患者的個體差異：遺傳、年齡、營養(yǎng)、煙酒、伴隨疾病、重要器官功能等。3、熟悉影響CYP的主要藥物類別，包括各亞族的主要底物、抑制劑、誘導劑（表5-2）。61（二）患者個體的藥物相互作用預測4、應用CYP探針藥（probedrug）測定患者相應代謝酶的活性（研究中，P53表5-5）。5、測定患者的基因型（genotype），根據(jù)每一位患者對特定藥物的消除和反應的遺傳能力，選擇藥物和決定用藥劑量---未來的方向。62（二）患者個體的藥物相互作用預測展望：未來隨著人類基因組計劃的實施、以及控制藥物代謝和處置的功能基因組的闡明，將方便地測定患者的基因型（genotype），使得根據(jù)每一位患者對特定藥物的代謝、消除、反應的遺傳能力來選擇藥物和決定用藥劑量成為可能。63二、有害藥物相互作用的臨床對策1、建立有害藥物相互作用數(shù)據(jù)庫

將已明確的有害藥物相互作用納入國家ADR信息庫，查閱藥品相互作用的詳細信息（權威藥品信息庫如Micromedex數(shù)據(jù)庫），對患者的藥物相互作用作出預測和評價。2、對高風險的藥物嚴加防范

發(fā)生有害相互作用頻率最高的藥物：苯妥英鈉、奎尼丁、普萘洛爾、地高辛、華法林、雙香豆素、格列本脲、利托那韋、紅霉素、酮康唑、西咪替丁、西沙必利。64二、有害藥物相互作用的臨床對策3、對高風險人群應提高警惕

大劑量用藥的患者、需長期用藥的患者、患各種慢性病的老年人、多臟器功能障礙者、接受多個醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的患者。

4、盡量減少合并用藥種類，盡量選擇相互作用可能性小的藥物。阿奇霉素不被CYP代謝，也不具有其他大環(huán)內酯類的酶抑制作用氟康唑比酮康唑或伊曲康唑的藥物相互作用少。65二、有害藥物相互作用的臨床對策5、詳細記錄患者用藥史

應詳細了解和記錄患者用藥史，包括中藥、非處方藥、診斷用藥。6、適時調整用藥方案

多數(shù)藥物通常只需對給藥時間、劑量稍作調整，必要時監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)藥動學原理調整給藥方案。66學習要求掌握：①藥物相互作用的定義、分類；②藥動學藥物相互作用的機制；③影響藥物代謝的藥物相互作用。④有害藥物相互作用的臨床對策。熟悉：藥劑學、藥效學藥物相互作用的機制。有害藥物相互作用的的預測方法。67思考題藥物相互作用的定義、分類。藥劑學、藥動學、藥效學藥物相互作用的機制影響藥物代謝的藥物相互作用機制。藥物相互作用的預測方法和臨床對策。書面作業(yè)：案例分析。68案例七

分析下面處方是否合理?Rp5%葡萄糖注射液250ml阿米卡星注射液0.4gSig.iv.gtt.qd呋塞米注射液40mg×5Sig.ivqd69案例分析不合理的。阿米卡星屬氨基糖苷類抗生素，可致前庭功能失調，損害近端腎小管，引起蛋白尿、管型尿、血尿及腎功能減退，具有腎毒性及耳毒性。呋塞米為強利尿劑，可引起聽力減退或暫時性耳聾，合用時耳毒性增加。70案例八Rp奧美拉唑膠囊20mg×14sig.20mgb.i.dpo普魯本辛片15mg×15