痛風患者使用別嘌呤醇與苯溴馬隆的心血管風險

2022痛風患者使用別嘌吟醇與苯漠馬隆的心血管風險（全文）心血管疾病是全球主要的死亡原因，2016年估計有1790萬人死于心血管疾病，占全球所有死亡人數(shù)的31%［1］。這些心血管死亡中，其中85%是由于心肌梗死和中風，其中三分之一是發(fā)生在年齡＜70歲的過早死亡［1］。此外，心血管死亡率不僅在高收入國家［2-3］,而且在中低收入國家中都是最重要的健康問題［4］。由于這些心血管疾病可能導致殘疾，心血管病會造成巨大的健康和經(jīng)濟負擔。痛風是成年人中最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，由關(guān)節(jié)和軟組織中的尿酸單鈉（MSU）晶體沉積引起［5］。它影響了高達4%的美國人和1一4%的西歐人［5-6］。研究證實痛風與缺血性心臟病、中風、糖尿病和高血壓相關(guān)［7］。在一項衛(wèi)生專業(yè)人員的隨訪研究中，與無痛風史男性相比，有痛風史的男性，校正后的心血管死亡風險和致命性冠心病風險分別增加了38%和55%［8］。然而，目前仍在爭論這種關(guān)聯(lián)是因果關(guān)系還是僅僅是痛風患者中普遍存在的傳統(tǒng)心血管風險因素的殘余混雜。因果關(guān)系表明，這些機制可能是多因素的，包括高尿酸血癥、黃嘌吟氧化酶（XO）激活、氧化應激和慢性炎癥［9］。痛風和動脈粥樣硬化中炎癥的關(guān)鍵細胞因子白介素-10（IL-10）的發(fā)現(xiàn)也支持痛風和心血管疾病的因果關(guān)系［10］。然而，確切的機制尚不完全清楚。在痛風的高患病率和相關(guān)心血管預后的背景下，需要有關(guān)降低尿酸藥物的相對心血管安全性的信息。在這種背景下，許多研究集中于XO抑制劑（如別嘌吟醇和非布司他）的心血管效應，因為它們能夠抑制XO活性和高尿酸血癥，并降低氧化應激，CARES（痛風患者非布司他和別嘌吟醇的心血管安全性和心血管發(fā)病率）和FAST（痛風病人非布司他和別嘌醇的長期心血管安全性比較）提出了一個關(guān)于XO抑制的心血管獲益處的問題，表明心血管風險與單獨XO抑制劑的效力之間沒有關(guān)系［11-12］,并建議單獨的尿酸降低藥物可能具有不同的心血管效應［13］。與XO抑制劑不同，關(guān)于排尿酸藥物的心血管效應的數(shù)據(jù)很少。最近的一項大型醫(yī)療保險研究顯示，與別嘌吟醇相比，丙磺舒降低了心血管事件和全因死亡率的風險［14］，可能是通過降低尿酸作用以外的其他機制。苯漠馬隆是另一種抑制腎小管轉(zhuǎn)運蛋白URAT-1的排尿酸藥物［15］，它通常顯示出高療效和安全性，即使是慢性腎臟疾病患者［16-17］，但未在美國獲得批準，并根據(jù)幾份肝毒性報告從一些歐洲國家撤回。然而，該藥物的停藥決定經(jīng)常受到質(zhì)疑，其風險估計值＜1:170［18-20］。目前，該藥物仍在亞洲（包括韓國、歐洲一些國家和南美洲）積極用于治療痛風。2016年EULAR痛風管理指南建議，當別嘌吟醇的初始治療不足以降低血清尿酸（SU）水平時，單獨使用苯漠馬隆或與別嘌吟醇聯(lián)合使用［21］。苯漠馬隆表現(xiàn)出除降低尿酸作用之外的多效作用［22-27］。例如，苯漠馬隆增強了心力衰竭患者或痛風患者的胰島素敏感性，并導致免疫細胞分泌的炎性細胞因子減少［22-23］。此外，苯漠馬隆的直接自由基清除活性保護了用尿酸處理的內(nèi)皮細胞［24-25］。最近，據(jù)報道，苯漠馬隆具有獨特的血管作用，通過至少兩種不同的機制逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓動物模型中的血管收縮和肺血管重塑［26-27］。然而，苯漠馬隆在痛風患者中的心血管數(shù)據(jù)很少。一項對124434例痛風患者進行的隊列研究，開始使用別嘌吟醇（n=103695）或苯漠馬隆（n=20739），按5:1的比例進行傾向性評分匹配。主要結(jié)果是心肌梗死、中風/短暫性腦缺血發(fā)作或冠狀動脈血運重建的復合心血管病終點。在平均1.16年的隨訪中，2258例患者發(fā)生了復合型心血管事件。使用別嘌吟醇者的復合心血管事件發(fā)生率（1.81/1人年）高于苯漠馬?。?.61/1人年），前者風險升高22%（HR=1.22）。與苯漠馬隆相比，使用別嘌吟醇的患者全因死亡率則升高66%（HR=1.66）。此外，與別嘌吟醇相比，苯漠馬隆使用者的心血管合并癥的發(fā)生率略高：心房顫動（4.2%對3.3%）、高血壓（53.1%對49.3%）、慢性腎臟疾病（13.1%對9.2%）、血脂異常（43.5%對36.6%）和糖尿病（27.9%對26.4%）。苯漠馬隆使用者的累積類固醇劑量也比別嘌吟醇使用者高。苯漠馬隆和別嘌吟醇使用者的Charlson-Deyo合并癥評分（土標準差，SD）分別為1.62土1.81和1.51土1.83。在苯漠馬隆使用者中，血脂水平（61.5%對53.2%）、腎功能（62.1%對54.6%）和尿酸水平（65.8%對61.6%）的實驗室檢測更為頻繁。不同隨訪時間。別嘌醇與苯漠馬隆使用患者心血管事件發(fā)生存在差異。該研究結(jié)果提示，與苯漠馬隆相比，別嘌吟醇與復合心血管事件和全因死亡的風險增加有關(guān)，苯漠馬隆可能會降低痛風患者的心血管風險和死亡率［27］。上述這項基于人群的大型隊列研究中，發(fā)現(xiàn)與苯漠馬龍相比，別嘌吟醇的使用增加了22%的心血管事件風險和66%的全因死亡率，這相當于使用苯漠馬隆1年避免1例不良結(jié)局的發(fā)生需要的人數(shù)（NNT）復合心血管事件為277例和全因死亡率為115例患者。隨訪分層分析顯示，在所有隨訪期間，非致命心血管事件風險和全因死亡率的差異相對一致。別嘌吟醇使用者的心血管死亡率顯著高于苯漠馬隆。在對高心血管風險患者的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)別嘌吟醇與苯漠馬隆使用者的非致命心血管事件風險沒有差異，但全因死亡率風險增加。這是第一項直接比較別嘌吟醇和苯漠馬隆對痛風患者心血管影響的研究。與表現(xiàn)出多效性作用的苯漠馬龍相似［22-27］,別嘌吟醇表現(xiàn)出清除氧自由基的作用［28］，改善胰島素敏感性［29］，和抗炎作用［29］。XO抑制劑不僅降低7SU水平，而且降低7XO活性，這兩者都會導致NO耗盡［9］。由于這個原因，XO抑制劑長期以來一直是調(diào)節(jié)心血管風險的主要藥理學候選者，其理論上對氧化應激的阻斷作用大于排尿酸藥物。然而，大多數(shù)痛風患者的尿酸分泌不足，而不是分泌過多［30］。與此一致，全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，高尿酸血癥和/或痛風的遺傳決定因素主要與尿酸排泄紊亂有關(guān)［31］。因此，與高尿酸血癥本身相比，細胞內(nèi)XO活性在痛風患者心血管風險增加方面的作用不那么引人注目。已知1門的苯漠馬隆在降低尿酸方面優(yōu)于3mg/天的別嘌吟醇［32］，根據(jù)已知的兩種藥物的等效劑量、劑量使用模式和兩種藥物PDC，3~380mg/天的別嘌吟醇的療效與75~80mg/dL的苯漠馬龍組降低尿酸效果相同［33-34］。與別嘌吟醇組相比，苯漠馬龍很可能有更高比例達到了低于6.0mg/dL的目標SU水平。盡管先前的CARES和FAST試驗不一定將更大的尿酸降低療效或更低的平均SU水平與更好的心血管結(jié)果聯(lián)系起來［11-12］。但仍值得討論成功的尿酸降低治療（ULT）是否與更好的心血管結(jié)果相關(guān)。大多數(shù)CARES參與者的目標SU水平低于6mg/dL（61~75%的非布司他使用者和50~75%別嘌吟醇使用者）。同樣，所有FAST參與者都通過引入階段達到了目標，。水平。此外，這些試驗不包括安慰劑組。因此，即使在CARES和FAST試驗中，關(guān)于ULT本身是否有效降低心血管風險的數(shù)據(jù)也非常有限。事實上，在上述研究中，苯漠馬龍與別嘌吟醇的有益效果可能是由于苯漠馬隆更有效地降低尿酸。除了目標，。水平的上限，基于SU和心血管事件之間的J形關(guān)系，ULT的另一個重要方面是最佳下限［9］。因為曲線拐點通常發(fā)生在4~5mg/dL左右的SU水平［9］，尿酸深度降低到低于此水平可能是相當有害的?？紤]到大多數(shù)匹配隊列（1~3mg/天的別嘌吟醇，50~150mg/天的苯漠馬?。?，與CARES和FAST不同，在上述的研究中，經(jīng)歷危險低SU水平的［11］，43例患者可能很少出現(xiàn)。在最近的美國老年醫(yī)療保險參保者隊列研究中（平均76歲，54%為女性），Kim等［13］發(fā)現(xiàn)，與丙磺舒相比，使用別嘌吟醇可使非致死性心血管事件和全因死亡率的風險增加。研究參與者的基線共病比較高（平均共病評分為2.4），28%的人已經(jīng)患有心血管疾病。丙磺舒的心血管益處被認為是由于丙磺舒對血管和炎癥過程的直接和有效作用，而不是降低尿酸的作用［35-38］。與丙磺舒類似，苯漠馬隆也表現(xiàn)出不同的心血管作用［39-40］。在非腎細胞中，血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞是表達尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的細胞：苯漠馬龍可阻止這些細胞中細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的可溶性尿酸誘導的增殖和炎癥途徑的激活［38-39］。苯漠馬隆（或其代謝物）對磷酸酶反式激活蛋白EYA的選擇性抑制顯著逆轉(zhuǎn)了肺動脈高壓大鼠模型中的血管重塑［26］。此外，苯漠馬隆選擇性抑制鈣離子激活的氯陰離子通道，TMEM16A，逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓動物模型中的血管收縮和血管重塑［27］。與別嘌吟醇相比，苯漠馬隆的這些獨特的心血管作用及其優(yōu)異的尿酸降低效果可能與上述研究的心血管結(jié)果有關(guān)。綜上所述，值得在未來的研究中檢查，在心血管結(jié)果方面，排尿酸藥物是否優(yōu)于XO抑制劑。高風險亞組中的無效發(fā)現(xiàn)可能與當前的ULT機會窗概念一致［41］。ULT僅在急性期有效降低血壓，但在高尿酸血癥的長時間后無效，在該階段發(fā)生永久性結(jié)構(gòu)血管改變。類似地，RCT顯示，ULT（XO抑制劑和排尿酸）與青少年血壓降低有關(guān)，但與成年人無關(guān)［42-44］。此外，別嘌吟醇與苯漠馬隆的心血管效應相對較小，如NNT觀察到的，因此，在一個高風險亞組中，試驗結(jié)果在很大程度上取決于基線時自身心血管疾病的嚴重程度。在上述研究中，發(fā)現(xiàn)別嘌吟醇與苯漠馬隆相比，非心血管死亡率高出兩倍。因為上述試驗模型主要是為心血管預后設計的，所以對于非心血管結(jié)果存在殘余或未測量混雜的擔憂。然而，越來越多的證據(jù)表明，當通過尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運時，可溶性尿酸在廣泛的細胞類型（如血管、脂肪、內(nèi)分泌和免疫）中誘導不良途徑，與別嘌吟醇相比，它將通過抑制表達尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的組織的不良細胞反應而提供內(nèi)在益處。到目前為止，還沒有其他研究直接比較苯漠馬隆和別嘌吟醇對特定病因死亡率風險的影響。雖然上述的結(jié)果有待證實，但研究強調(diào)了苯漠馬龍對痛風患者心血管事件和全因死亡率的RCT的必要性。當調(diào)查苯漠馬隆治療期間發(fā)生的嚴重或致命的