2023年AACR新藥熱門賽道分析報(bào)告-培訓(xùn)課件

2023

AACR新藥熱門賽道亮點(diǎn)解析Insight/April19,202301.2023AACR

總覽·

2023

年

AACR

會(huì)議摘要整體分析02.熱門生物藥賽道盤點(diǎn)·

多特異性抗體

·

抗體偶聯(lián)藥物

·

CAR-T細(xì)胞療法CONTENTS03.小分子化藥的新機(jī)遇·

POLQ

抑制劑

·

Wee1

抑制劑

·

USP1

抑制劑04.總結(jié)·

2023

年

AACR

熱門生物藥和新靶點(diǎn)匯總2023

AACR

匯總分析?

國內(nèi)企業(yè)參與量相較于去年明顯增多，共

98家企業(yè)參加會(huì)議并發(fā)表摘要國內(nèi)企業(yè)國外企業(yè)?

小分子化藥占比達(dá)

53%，生物藥類別百放，抗體及偶聯(lián)藥物占據(jù)生物藥半壁江山?

中外藥企對熱門靶點(diǎn)追捧相近，賽道競爭更加白熱化。外國藥企更聚焦于抗原呈遞靶點(diǎn)CD3

和

PRMT5

的開發(fā)；CD47

在國內(nèi)藥企中迅速布局雙抗及抗體融合蛋白，搶占巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)先手優(yōu)勢。數(shù)據(jù)：

Insight

數(shù)據(jù)庫2023

AACR

國內(nèi)外企業(yè)披露摘要數(shù)量?

國內(nèi)外藥企頭部實(shí)力斬獲摘要數(shù)量相當(dāng)百奧賽圖168137AstraZenecaZymeworks阿斯利康作為本次

AACR

大會(huì)核心贊助商之一共計(jì)發(fā)布

13

篇覆蓋化藥和

ADC

項(xiàng)目摘要；百奧賽圖發(fā)力迅猛，持續(xù)布局單抗、雙抗及

ADC

項(xiàng)目，持續(xù)推進(jìn)臨床前藥物開發(fā)。先聲藥業(yè)77DecipheraPharmaIncyteCorp.四川百利天恒同源康醫(yī)藥康源博創(chuàng)67?

長三角地區(qū)成為創(chuàng)新藥企培育搖籃同源康、貝達(dá)、翰思生物、德琪醫(yī)藥等一批浙江本土創(chuàng)新藥企持續(xù)發(fā)力，著重針對實(shí)體瘤領(lǐng)域差異化產(chǎn)品布局。67Bayer

AG57PreludeTherapeutics杭州翰思生物貝達(dá)藥業(yè)56Hanmi

PharmaRevolution

MedicinesAbion54455?

傳統(tǒng)藥企裝備升級(jí)，迎來創(chuàng)新轉(zhuǎn)型增長百利天恒借助多項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物研發(fā)平臺(tái)，從生產(chǎn)小分子仿制藥同步接軌開發(fā)特異性和譽(yù)生物合肥瀚科邁博生物德琪醫(yī)藥5Amgen抗體，實(shí)現(xiàn)上市。數(shù)據(jù)：

Insight

數(shù)據(jù)庫熱門生物藥賽道02多特異性抗體T-cell

Engager免疫檢查點(diǎn)雙抗ADCC

增強(qiáng)型雙抗TCEsT細(xì)胞導(dǎo)向療法的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)TCE

全球首次獲批出現(xiàn)抗藥抗體免疫逃逸機(jī)制2022

年

1

月，全球首款

T

細(xì)胞受體雙特異性療法藥物

Tebentafusp-tebn

(KIMMTRAK?)

在

FDA

獲批上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。據(jù)

Immunocore

上一年度財(cái)報(bào)顯示，該產(chǎn)品全年銷售額達(dá)

1.4

億美元，并且在

30

多個(gè)國家獲批上市。組織分布差異化T細(xì)胞功能耗竭Immunocore

基于其核心

ImmTAC

技術(shù)，通過工程化的改造

T

細(xì)胞受體（TCR）及抗

CD3

的

scFv，吸引、招募

T

細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍并激活

T

細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。這種

T

細(xì)胞接合器（T-cell

Engager，TCE）的新概念為實(shí)體瘤的治療開辟了新路徑，引領(lǐng)一眾生物科技企業(yè)布局這一賽道。腫瘤微環(huán)境的影響腫瘤細(xì)胞表面異質(zhì)性數(shù)據(jù)：

Immunocore

官網(wǎng)；Clin

Cancer

Res.

2021

Mar15;27(6):1595-1603.TCEs雙特異性結(jié)構(gòu)域的改良創(chuàng)新

—ASP2138XmAb?

2+1

非對稱抗體結(jié)構(gòu)2023AACR

首次披露臨床前藥效?

ASP2138

展示了與

CLDN18.2

和

CD3

的選擇性結(jié)合，而不與CLDN18.2

的其他同源物和亞型結(jié)合。?

體外重定向

T

細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，使用表達(dá)

CLDN18.2

的腫瘤細(xì)胞與人外周血單個(gè)核細(xì)胞

(PBMCs)

組合作為效應(yīng)細(xì)胞。ASP2138

顯示出對表達(dá)

CLDN18.2

胃癌或胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并增加了干擾素

γ

的產(chǎn)生和

T

細(xì)胞活化標(biāo)志物的表達(dá)。細(xì)胞毒活性取決于效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞的比例，以及

CLDN18.2

在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)情況。?

ASP2138

在體內(nèi)人

PBMC

移植的

NOG

小鼠模型中表現(xiàn)出對表達(dá)人

CLDN18.2

胃癌的抗腫瘤作用。?

ASP2138

由

Astellas

和

Xencor

共同合作開發(fā)，是一種基于免疫球蛋白

G

(IgG)

的非對稱

2+1

形式

T

細(xì)胞雙特異性抗體，包含二價(jià)人源化抗

CLDN18.2

抗原結(jié)合片段和單價(jià)抗CD3

單鏈可變片段。在研臨床試驗(yàn)：NCT05365581Astellas

正在美國和日本推進(jìn)一項(xiàng)適用于

CLDN18.2

陽性胃或胃食管交界處腺癌、胰腺癌的

1/1b

期臨床試驗(yàn)：通過設(shè)置劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個(gè)階段，計(jì)劃招募

240

名患者入組，旨在確定

ASP2138的RP2D、安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)。?

設(shè)計(jì)策略：通過生成

1:2

效價(jià)的雙抗更能夠增加對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及結(jié)合能力，同時(shí)避免在沒有腫瘤相關(guān)抗原的情況下激活

T細(xì)胞上的

CD3。?

正常組織中，CLDN18.2

僅在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，在胃癌、食道癌、胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，并且與

PD-L1

狀態(tài)無關(guān)，無法從

PD-1/PD-L1

免疫檢查點(diǎn)治療中獲益。數(shù)據(jù)：

Xencor

官網(wǎng)、2023

AACRTCEs四特異性

GNC抗體平臺(tái)大顯身手特異性制導(dǎo)-導(dǎo)航-控制技術(shù)平臺(tái)Guidance

Navigation

&Control

(GNC)百利天恒——重組人源化四特異性抗腫瘤的靶向免疫治療藥物，同時(shí)靶向

CD3、4-1BB、PD-L1、TAA

靶點(diǎn)的四種不同結(jié)構(gòu)域，全面激活人體免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)「初免和活化免疫細(xì)胞（Priming

&

Activation）+

促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移/浸潤至腫瘤組織（Trafficking

&

Homing）+持久殺傷腫瘤細(xì)胞（Killing

&Durability）」三大腫瘤免疫治療功能，在體內(nèi)重新構(gòu)建起靶向腫瘤的特異性、激發(fā)型免疫攻擊，獲得突破性療效的潛力?？赏瑫r(shí)結(jié)合四個(gè)腫瘤相關(guān)結(jié)合表位：在生物學(xué)潛能、藥理作用多樣性、疾病治療譜等方面實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。???具有“靶向免疫治療

+抑制逃逸”的效應(yīng)：獲得充分活化且持久效應(yīng)的

T細(xì)胞，介導(dǎo)

T細(xì)胞靶向上調(diào)

PD-L1

腫瘤細(xì)胞并形成殺傷。潛在適應(yīng)癥更多，并有望克服部分腫瘤耐藥：靶向腫瘤上的

TAA

和

PD-L1雙靶點(diǎn)，避免因靶點(diǎn)缺失而引起的腫瘤復(fù)發(fā)。數(shù)據(jù)：CN110891650A

，百利天恒招股書TCEs四特異性抗體藥物

2023

AACR

臨床前研究進(jìn)展GNC-038CD3

×

4-1BB×

PD-L1×

CD19GNC-039CD3

×

4-1BB×

PD-L1×

EGFRvIIIGNC-035CD3

×

4-1BB×

PD-L1×

ROR1特異性結(jié)合靶抗原并在體內(nèi)表現(xiàn)出抗腫瘤活性證明了

GNC-038

的每個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)傮w抗白血病細(xì)胞溶解活性的具有貢獻(xiàn)。與

Blinatumomab

相比，GNC-038

誘導(dǎo)

B

細(xì)胞腫瘤體積縮小規(guī)模相當(dāng)或更多。小鼠異種移植物中的抗腫瘤活性驗(yàn)證在低劑量

GNC-035治療中觀察到腫瘤體積部分縮小，中高劑量下腫瘤縮小體積更大。生物分布率影響腫瘤靶向效果?

在沒有

PBMC的情況下，接受

GNC-039

的小鼠觀察到

PR，在第

7

天達(dá)到藥物積累最大值。?

在

PBMC存在的情況下，接受

GNC-039

的小鼠觀察到

CR，大腦區(qū)域

GNC-039

增加有所延遲，直到第

15天才達(dá)到單獨(dú)

GNC-039治療的第

7天水平。細(xì)胞溶解后

T

細(xì)胞增殖高度依賴于

PD-L1

結(jié)構(gòu)域的活性。數(shù)據(jù)：Systimmune

官網(wǎng)BsAbs靶向免疫逃逸和

T

細(xì)胞激活

—

KN052??免疫檢查點(diǎn)是近年來腫瘤治療的明星靶標(biāo)，已有多款免疫檢查點(diǎn)單抗上市，重磅藥物頻出同時(shí)靶向兩個(gè)或多個(gè)免疫檢查點(diǎn)可能會(huì)起到協(xié)同作用，較單靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生更好的抗腫瘤治療效果KN052

在臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性?

KN052

對

PD-L1

和

OX40均具有高親和性，KD值分別為

2.38

nM

和

11.9

nM?

KN052

在

MC38、MCA205

同源小鼠模型中均表現(xiàn)出了劑量依賴的抗腫瘤活性?

KN052

在食蟹猴中的最高非嚴(yán)重毒性劑量測定為

30mg/kg。?

KN052

是由康寧杰瑞開發(fā)，第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的

PD-L1

×

OX40雙特異性抗體。通過將

PD-L1

拮抗劑和

OX40

激動(dòng)劑結(jié)合到同一個(gè)抗體分子中，KN052

一方面可以阻止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，一方面可以刺激

T

細(xì)胞的活化，并減少

Treg

介導(dǎo)的免疫抑制，從而達(dá)到協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。?

在早前的臨床前研究中，KN052

表現(xiàn)出了比

PD-L1

單抗和

OX40單抗聯(lián)用更優(yōu)越的活性。?

KN052

正在中國開展臨床

I

期劑量遞增研究，劑量從

0.01

mg/kg到

9

mg/kg，用于測試其在晚期實(shí)體瘤（肝癌，腎癌等）患者中的安全性和有效性。KN052

在

MC38

小鼠模型中的抗腫瘤活性KN052

在

MCA205

小鼠模型中的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)：康寧杰瑞官網(wǎng)，Insight

數(shù)據(jù)庫BsAbsGEN1042

—

同時(shí)刺激

APC與

T細(xì)胞Ag-specific

T-cell

proliferation作用機(jī)制GEN1042（BNT312）是

Genmab

和

BioNTech

使用DuoBody

平臺(tái)技術(shù)聯(lián)合開發(fā)的一種雙特異性抗體，通過條件性

CD40

介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞刺激與

4-1BB

陽性

T細(xì)胞的條件性刺激交聯(lián)來激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。GEN1042

促進(jìn)了

APC

和

T細(xì)胞的增殖活化GEN1042

還可以通過

CD40

激動(dòng)劑活性促進(jìn)

DC

細(xì)胞成熟，通過4-1BB

激動(dòng)劑活性增強(qiáng)

T

細(xì)胞活化、效應(yīng)功能和

TIL細(xì)胞擴(kuò)增。GEN1042

增強(qiáng)

APC

和

T細(xì)胞的接觸將活化的

T細(xì)胞和自體

DC細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，并在其中加入

GEN1042

或雙抗對照藥，GEN1042相比于對照藥可以增加

DC細(xì)胞與

T細(xì)胞的接觸次數(shù)，并且能夠延長

T細(xì)胞

/DC細(xì)胞集群的持續(xù)時(shí)間。數(shù)據(jù)：2021

AACRBsAbsGEN1042

同類藥物及臨床試驗(yàn)GEN1042

與

PD-1

抑制劑聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)

T細(xì)胞衰竭臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

Genmab

開展的一項(xiàng)單藥劑量擴(kuò)增和與帕博利珠單抗和化療聯(lián)用的劑量擴(kuò)展部分研究（NCT04083599）已經(jīng)公布了初步的臨床結(jié)果?？傮w耐受性良好，并且在患者中顯示出初始的抗腫瘤活性。?實(shí)體瘤微環(huán)境中的

T

細(xì)胞耗竭，可能會(huì)導(dǎo)致潛在的免疫檢查點(diǎn)藥物出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。?

體外細(xì)胞試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，GEN1042

與

PD-1

抑制劑的聯(lián)用增強(qiáng)了

IFNγ、TNFα

等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。?

GEN1042

還可以通過重建功能失調(diào)的

T

細(xì)胞的功能活性，結(jié)合

PD-1

阻斷來放大免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。2023有效性結(jié)果：在

4例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，使用

GEN1042

+PEM+SoCCTx

進(jìn)行治療，其中有

2例

PR和

2例

CR。競

爭格

局?

據(jù)

Insight

數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前僅有兩款

CD40

×4-1BB

雙特異性抗體類藥物處于在研狀態(tài)。除了GEN1042

外，北京免疫方舟的

IMB071703

也已經(jīng)進(jìn)入

I

期臨床用于治療實(shí)體瘤。??

IMB071703

基于自身的

XFab平臺(tái)開發(fā)，N端為自主

IP

的西達(dá)珠抗體，C

端為天然配體CD40L，臨床前動(dòng)物試驗(yàn)顯示具有良好的安全性。數(shù)據(jù)：2022

ESMOBsAbs克服

c-MET

依賴性

EGFR耐藥

—

MCLA-129?

EGFR是多種癌癥治療中的常用靶點(diǎn)，已有多款以

EGFR為靶點(diǎn)的藥物投入臨床使用，但

EGFR-TKI

引起耐藥問題降低了臨床使用效果；?在

EGFR-TKI

治療后具有獲得性耐藥的腫瘤中有

5-22%

發(fā)生

c-MET擴(kuò)增，

EGFR與

c-MET可能是治療

NSCLC

的協(xié)同靶點(diǎn)。靶點(diǎn)簡介：c-MET

和

EGFR

受體在多種

NSCLC細(xì)胞系中廣泛表達(dá)。在

NSCLC

中，HGF

和

EGF對

c-MET

的增殖、磷酸化以及重要的信號(hào)中間體表現(xiàn)出協(xié)同作用。c-MET

和

EGFR

抑制劑在NSCLC

中協(xié)同抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制：MCLA-129

是一種

ADCC

增強(qiáng)型雙特異性

IgG1Biclonics?

抗體，同時(shí)靶向

EGFR

和

c-MET。不僅能夠克服

c-MET

信號(hào)依賴性

EGFR-TKI

的耐藥機(jī)制，并且與單獨(dú)靶向

EGFR

的藥物相比毒性更低。MCLA-129

還可以通過

ADCC

和

ADCP

作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的消除。項(xiàng)目交易：2019

年

1

月，原研企業(yè)

Merus

已授予貝達(dá)藥業(yè)在中國開發(fā)和商業(yè)化

MCLA-129的獨(dú)家許可。非巖藻糖基化的

MCLA-129具有更強(qiáng)的

ADCC

功能，更好的靶向

EGFR和

c-MET共表達(dá)的細(xì)胞MCLA-129有效逆轉(zhuǎn)了厄洛替尼的耐藥性數(shù)據(jù)：2019

AACRBsAbsMCLA-129

研究進(jìn)展2023臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：Merus開展的

I/II期試驗(yàn)已公布中期臨床結(jié)果（NCT04868877），臨床前試驗(yàn)表明

MCLA-129

與埃萬妥單抗的

ADCC

活性相當(dāng)?

Genmab

和強(qiáng)生制藥合作開發(fā)的埃萬妥單抗與

MCLA-129

同為

EGFRxc-MET

雙抗，其非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已被

FDA

和

EMA批準(zhǔn)上市。?

臨床前試驗(yàn)對比了

MCLA-129

和埃萬妥單抗的

ADCC

與

ADCP

活性。MCLA-129

與埃萬妥單抗相比效果相當(dāng)或更優(yōu)。該試驗(yàn)包含劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段。臨床試驗(yàn)結(jié)果：MCLA-129

具有良好的安全性和可控的耐受性，確定了

RP2D

為1500mgIVQ2W，在此濃度下對

c-MET

和

EGFR

靶點(diǎn)的抑制率可達(dá)到

95%以上。在

18

名可評(píng)估療效的患者中，有

2

名患者為確認(rèn)的

PR，另有

4

名患者病灶縮小20%

以上。圖片：2022

EORTC-NCI-AACR；2023

AACR熱門生物藥賽道03抗體偶聯(lián)藥物單抗

ADC雙抗

ADC抗體-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物ADCADC

巨頭

Seagen

終被輝瑞收入麾下?lián)?/p>

Insight

數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)顯示，Seagen

作為

ADC藥物的先驅(qū)，與多家生物醫(yī)藥公司展開了合Seagen

在選擇靶點(diǎn)開發(fā)時(shí)也極具創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)性。部分處于臨床研作，參與

47款

ADC藥物的開發(fā)（已有

14

款研發(fā)終止），其中

7款抗腫瘤藥物已獲批上市，

究中的

ADC

被終止：其中

AGS-16C3F（ENPP3）因臨床

II

期結(jié)果4款在中國上市。不佳，SGN-352A（SLAMF6）和

ASG-5ME（SLC44A4）因戰(zhàn)略調(diào)整，

AGS-67E（CD37）則原因未披露。Seagen

參與的已上市

ADCSEAGEN在研靶點(diǎn)全球研發(fā)進(jìn)度分布藥品名稱靶點(diǎn)HER2轉(zhuǎn)讓方榮昌生物受讓方交易類型SLC44A4SLITRK6LY6E1111111111維迪西妥單抗戈沙妥珠單抗授權(quán)/許可授權(quán)/許可；合作TROP2ImmunomedicsGenmabSeagen（已終止）WTATIM-1SLAMF6CD48授權(quán)/許可；合作TisotumabvedotinFIII再鼎醫(yī)藥千禧制藥（武田）葛蘭素史克授權(quán)/許可111ITGB6FCRL5LIV-1維布妥昔單抗CD30BCMABelantamabmafodotinSeagenMELTFSTN21112維恩妥尤單抗Nectin-4CD79BAgensys（安斯泰來）基因泰克（羅氏）合作ENPP3ALPP3111維博妥珠單抗STEAP1FUT32223*加粗表示已在中國內(nèi)地上市424CD37333711B7-H49極高的創(chuàng)新和商業(yè)化能力使

Seagen

備受

MNC的矚目。就在今年

3

月份，輝瑞宣布以

430億美元成功收購了

Seagen，為其在

ADC市場站穩(wěn)腳跟打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。臨床II/III期臨床II期臨床I/II期臨床I期臨床前（包括批準(zhǔn)臨床）數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫ADCSGN-B6A

—首個(gè)ITGB6

靶向ADC具有較好前景?

整合素（Integrin）αvβ6

是一種上皮特異性整合素。雖然整合素通過α和β亞基組成不同亞型，而β6僅與αv形成單一異源二聚體，因此ITGB6

的功能完全與整合素αvβ6

相關(guān)。整合素αvβ6不在健康成人上皮細(xì)胞中表達(dá)，但在胚胎發(fā)生、組織修復(fù)和腫瘤發(fā)生過程中上調(diào)。αvβ6已顯示可調(diào)節(jié)侵襲、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)并激活TGF-β1。大量研究報(bào)道證明整合素αvβ6

在多種上皮癌中表達(dá)顯著上調(diào)，尤其是在腫瘤侵襲邊緣，因此與腫瘤侵襲密切相關(guān)。SGN-B6A

的臨床前研究?

體內(nèi)外研究表明，SGN-B6A

處理后會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞顯示出

ICD關(guān)鍵標(biāo)志，然后促進(jìn)激活和募集免疫細(xì)胞到腫瘤環(huán)境。?

表達(dá)整合素

β6

的同基因模型中，針對整合素

β6的

vedotin

ADC

顯示出與免疫療法的組合活性，支持SGN-B6A

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。初步臨床結(jié)果?

目前臨床

I

期研究正在進(jìn)行中（NCT04389632），SGN-B6A

作用機(jī)制中期結(jié)果顯示單藥具有良好的安全性和耐受性；在非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和食管癌中展現(xiàn)出有前景的療效，在

27

例非小細(xì)胞肺癌患者中BICR評(píng)估的cORR

為33.3%。Seagen

針對設(shè)計(jì)了首個(gè)ITGB6

靶向ADC

藥物SGN-B6A。SGN-B6A是一種vedotinADC，通過蛋白酶可裂解的MC-VC接頭將整合素β6靶向的單抗h2A2

與微管破壞劑MMAE偶聯(lián)，通過MMAE介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、旁觀者效應(yīng)和免疫原性細(xì)胞（ICD）發(fā)揮抗腫瘤活性。數(shù)據(jù)：Seagen官網(wǎng)ADCAZD8205—

靶向腫瘤免疫新型靶點(diǎn)/標(biāo)志物

B7-H4阿斯利康重押

ADC對于

ADC

領(lǐng)域，阿斯利康也是雄心勃勃，更是在憑借大獲成功的德曲妥珠單抗（DS-8201）躍升至全球

ADC

的前端梯隊(duì)。雖然沒有像

Seagen

一樣有過硬的

ADC

技術(shù)，但它通過與

ADC

Therapeutics、第一三共、康諾亞生物等公司合作，收購

MedImmune

和

Spirogen

這些有獨(dú)特抗體或

ADC

技術(shù)的公司，不斷壯大其

ADC

布局（目前在研

ADC項(xiàng)目達(dá)

9款）。B7-H4

成為腫瘤免疫新興靶點(diǎn)B7-H4（B7x/B7S1/VTCN1）屬于

T

細(xì)胞共抑制分子

B7

家族，是一種

I

型跨膜蛋白，在健康的正常組織中表達(dá)有限，但在多種腫瘤類型中過度表達(dá)，最常見于三陰性乳腺癌

、卵巢癌

、子宮內(nèi)膜癌和膽管癌

。B7-H4

在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著極其重要的作用，通過抑制

T

細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞周期，負(fù)向調(diào)節(jié)

T細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。B7-H4

在不同類型癌癥中的表達(dá)情況B7-H4

促免疫逃逸機(jī)制?

AZD8205

是其自研的第一款運(yùn)用其專有

linker-warhead技術(shù)的

B7-H4

靶向

ADC；?

通過可裂解的接頭將單抗

INT016

與

TOP1

抑制劑彈頭

AZ'0132

連接，DAR

值為

8。數(shù)據(jù)：Podojil

etal.Immunol

Rev2017；2022

ASCOADCAZD8205—

靶向腫瘤免疫新型靶點(diǎn)/標(biāo)志物

B7-H42022

ASCO公布良好的臨床前療效2023

AACR再次驗(yàn)證抗腫瘤活性AZD8205

單藥在三陰性乳腺癌效果顯著，在

PDX

模型中客觀緩解率為

69%；在

CDX

模型中，表現(xiàn)出劑量依賴的抗腫瘤活性，與PARP1

抑制劑

AZD5305

聯(lián)用抑瘤效果顯著強(qiáng)于單藥，且在一段時(shí)AZD8205

單藥（3.5

mg/kg,

I

V,

SD）在三陰性乳腺癌、卵巢癌、膽管癌患者的

PDX

模型中總體反應(yīng)率分別為

75%、64%

和

21%??在

PARP

抑制劑耐藥或低

B7-H4

表達(dá)

PDX模型中，與

AZD5305

聯(lián)用再次證明了比單一療法更高的抗腫瘤活性間達(dá)到了完全緩解。TNBC

PDX（

3.5mg/kg

）?

與抗

PD-L1

抗體聯(lián)用時(shí)的抗腫瘤功效增強(qiáng)ORR=69%(18/26)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)-30目前處于臨床

I/II期（NCT05123482）評(píng)估單藥在晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤中（包括但不ORR

=objective

response

rate；QDx28

=every

28

daysSD

=single

dose；IV

=intravenous

therapy限于乳腺癌、膽道癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌）的安全性、耐受性和療效。數(shù)據(jù)：2022

ASCO；2023AACRADCAZD5335—FRα

靶向ADC用于治療卵巢癌和肺腺癌FRα靶點(diǎn)簡介競爭格局阿斯利康的機(jī)遇?

葉酸受體

α（FRα）在非惡性組織中的表達(dá)有局限性，然而已觀察到在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，包括卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌，使其成為腫瘤領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)。據(jù)

Insight

數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)當(dāng)前靶向

FRα

藥物共有

34

款，其中

11款為

ADC。?

阿斯利康另一款自主研發(fā)的

FRα

靶向

ADC

AZD5335

選擇偶聯(lián)其專用

TOP1抑制劑

AZ14170132，DAR值為

8，不同于

ELAHERE

的載荷微管蛋白抑制劑DM4。?

正在開展的臨床

I/II

期（NCT05797168）試驗(yàn)旨在評(píng)估單藥及與

PARP1

抑制劑AZD5305

聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性及初步療效。?

ELAHERE（IMGN853）是第一款上市的

FRα

靶向

ADC，于

2022

年

11

月在美國加速獲批上市用于治療

FRα

陽性、鉑類耐藥的卵巢上皮癌（EOC）、輸卵管癌和腹膜癌成人患者。FORWARD

I

試驗(yàn)最近報(bào)道在鉑類耐藥

EOC

患者中顯示出療效優(yōu)于化療，在

FRα高表達(dá)亞組中有優(yōu)勢但仍沒有顯著性差異.本屆AACR

首次披露其在

FRα陽性卵巢癌中的臨床前療效?

AZD5335（2.5

mg/kg,

I

V,

SD)

在

CDX

中

TGI

為

75%

—

94%

；PDX

中，14/17（82%）達(dá)到了最佳腫瘤皺縮

>30%。靶向FRα的成分類別分布?

AZD5335

在

FRα

表達(dá)水平較低的模型中也展現(xiàn)出活性（75%

的細(xì)胞

FRα

染色為

2+)，預(yù)計(jì)代表無法接受

MTI-ADC（IMGN853）治療的患者。?

相同或更高劑量下，在

FRα

低-中表達(dá)的兩種

PDX

模型中，

AZD5335

比FRα-MTI

benchmark

ADC有更好的抗腫瘤活性。ADC化藥111112342313其他11批準(zhǔn)上市申請上市CAR-T1242OV0857-CIS

PDX中抗腫瘤活性臨床III期雙特異性抗體TIL細(xì)胞療法單特異性抗體TGI劑量（IV,

SD）藥物臨床II期AZD5335FRα-MTI臨床I/II期臨床I期112.5mg/kg95%96%2%臨床前（包括批準(zhǔn)臨床）5.0mg/kg24%SD

=single

dose；IV

=

intravenous

therapy；TGI

=

tumor

growthinhibition數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACRBsADC百奧賽圖—基于RenLite?

平臺(tái)達(dá)成高通量篩選雙抗

ADC雙抗ADC

具有多種潛在優(yōu)勢，但開發(fā)具有挑戰(zhàn)：百奧賽圖在

AACR

2023

上發(fā)表多篇摘要展示其雙抗

ADC

管線：??同時(shí)靶向兩種TAA

能夠進(jìn)一步提高組織特異性和選擇性，降低脫靶引起的毒性。?2023

年

AACR

收錄了

8

篇基于

RenLite?

開發(fā)的全人雙抗

ADC

相關(guān)研究，其中BCG022

和BCG033

也是首次披露。通過交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。?在雙抗靶點(diǎn)組合的選擇上，EGFR/TROP2

等已經(jīng)過臨床驗(yàn)證、且廣泛在腫瘤中高表達(dá)的靶點(diǎn)更容易受到青睞。在此基礎(chǔ)上，第二個(gè)

TAA

的選擇更有針對性：例如針對TNBC的BCG033

選擇了PTK7RenLite??RenLite?

是百奧賽圖用于雙抗

ADC研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，RenLite?小鼠產(chǎn)生的全人共同輕鏈雙抗骨架能解決雙抗開發(fā)中的雙鏈錯(cuò)配的問題。同時(shí)結(jié)合KIH?據(jù)

LBA

摘要披露，百奧賽圖的雙抗

ADC

均采用

vcMMAE

作為細(xì)胞毒素。技術(shù)連接兩個(gè)母本單抗的重鏈，可組成具有單抗結(jié)構(gòu)的雙抗分子。藥品名稱靶點(diǎn)載荷研發(fā)階段YH-012HER2

xTROP2CMCYH-013BSA-01BCG022BCG033DM001DM002DM004EGFRx

METEGFRx

MUC1HER3

xMETPTK7x

TROP2EGFRx

TROP2HER3

xMUC15T4x

METCMCPreclinicalLeadsselectionLeadsselectionPreclinicalvcMMAEPreclinicalLeadsselection數(shù)據(jù)：百奧賽圖官網(wǎng)；2023

AACRBsADCYH-013

—

EGFRxMET雙抗

ADC展現(xiàn)出良好抗腫瘤活性YH013

旨在用于

MET

依賴

EGFR-TKI耐藥型

NSCLC

患者臨床前結(jié)果：動(dòng)物模型中抗腫瘤活性優(yōu)于

Amivantamab??YH013

雙抗在能夠比母本抗體和單價(jià)抗體更好地結(jié)合腫瘤細(xì)胞系。并且在

CDX

NCI-H1975

模型和

PDX

模型中相比

Amivantamab

具有更優(yōu)異的抗腫瘤活性。?盡管小分子

EGFR-TKI

作為

NSCLC

的一線治療上取得了成功，但很難避免發(fā)生獲得性耐藥，從而限制了患者的臨床獲益。?MET

擴(kuò)增則是旁路激活導(dǎo)致的

EGFR-TKI

獲得性耐藥的最常見原因。同時(shí)靶向

EGFR和

MET能潛在克服

EGFR-TKI

導(dǎo)致的耐藥。數(shù)據(jù)：百奧賽圖官網(wǎng)；2023

AACRSteroid

ADCABBV-319

—

α-CD19Steroid

ADC用于治療

B

細(xì)胞腫瘤未被滿足的臨床需求三種

MoAs

協(xié)同促進(jìn)抗腫瘤效果?糖皮質(zhì)激素是

B

細(xì)胞腫瘤

SoC

的重要組成部分（如

R-CHOP、Hyper-CVAD），長期的全身性治療會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)和獲得性耐藥。ABBV-319

是

Abbvie

開發(fā)的一款

IgG1

anti-CD19

抗體-糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑（GRM）偶聯(lián)物，旨在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低糖皮質(zhì)激素的相關(guān)毒性。?Abbvie

開發(fā)的

GRM

激動(dòng)劑在驅(qū)動(dòng)

GR

轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞凋亡方面與地塞米松和潑尼松龍相比，效力分別高

15

和

150

倍（EC50為

0.2

nM）。在

DLBCL

的

CDX

和

PDX

模型中，ABBV-319

顯示出了優(yōu)越的抗腫瘤活性。在人源化小鼠模型中，因藻巖糖基化修飾的

αCD19-mAb

增強(qiáng)了

ADCC

效應(yīng)，帶來了更好的療效。??ABBV-319

的抗腫瘤作用機(jī)制???通過抗體抑制

CD19/BCR

信號(hào)傳導(dǎo)，抑制

PI3K/Akt

通路以及癌細(xì)胞增殖載荷能激活胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡抗體

Fc端介導(dǎo)的

ADCC

效應(yīng)進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞在研臨床試驗(yàn)（NCT05512390）Abbvie

在

2022

年

ASH

會(huì)議上公開了

ABBV-319

的臨床計(jì)劃：一項(xiàng)在成人R/R

B

細(xì)胞惡性腫瘤患者中的開放標(biāo)簽的

I

期研究，旨在確定

ABBV-319

的RP2D、安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。總共計(jì)劃入組

114

名患者。數(shù)據(jù)：Abbvie官網(wǎng)；2023

AACRISACTAK-500

—「Cold-to-Hot」策略靶向?qū)嶓w瘤微環(huán)境?免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥機(jī)制通常包括免疫逃逸、IFN信號(hào)通路的下調(diào)等。在腫瘤微環(huán)境中刺激先天免疫細(xì)胞則是克服耐藥的一種潛在手段。?

cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，然而

STING激動(dòng)劑的全身給藥可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞因子相關(guān)的不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用利用抗體偶聯(lián)，全身給藥克服劑量限制武田制藥在

AACR

2023

上首次公開臨床前研究成果?

TAK-500

是武田制藥研發(fā)的，由一個(gè)

IgG1

anti-CCR2

抗體和

STING

激動(dòng)劑（基于

TAK-676）通過一個(gè)可裂解的馬來酰亞胺型連接子偶聯(lián)而成的新型

ISAC（Immune

Stimulating

Antibody

Conjugate）。?NSCLC

的

CCR2

表達(dá)水平顯著高于其它癌種（CRC和

PDAC）。瘤內(nèi)骨髓細(xì)胞中的

CCR2

水平增高常與

EGFR/KRAS

激活突變和

PD-L1

表達(dá)相關(guān)。TAK-500

的作用機(jī)制：在小鼠模型中，mTAK-500

能使

CD8+

T

細(xì)胞積累和激活，產(chǎn)生抗腫瘤活性。表達(dá)

CCR2

的

mMDSC

基線水平與抗腫瘤反應(yīng)呈正相關(guān)。???抗體部分靶向表達(dá)

CCR2

的腫瘤浸潤髓系細(xì)胞載荷的

STING

激動(dòng)劑可以激活

IFN

的表達(dá)，從而刺激腫瘤局部的先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，將表達(dá)

CCR2

的髓系細(xì)胞重編程為炎癥表型，并阻斷抑制性

TAMs

募集。已開展首次人體研究（NCT05070247），有望克服

CPI

耐藥?一項(xiàng)

Ia/Ib期開放標(biāo)簽研究正在進(jìn)行中。旨在評(píng)估

TAK-500

單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。偶聯(lián)

STING激動(dòng)劑的

ADC

競爭格局藥品名稱靶點(diǎn)載荷企業(yè)全球最高狀態(tài)臨床

I

期：實(shí)體瘤XMT-2056HER2STING

激動(dòng)劑Mersana臨床

I

期：實(shí)體瘤TAK-500CCR2TAK-676TakedaJAB-X1800αEGFR-172

ADCIMGS-501CD73EGFRJAB-27670IMSA172加科思臨床前臨床前臨床前ImmuneSensorImmunoGenesisPD-L1/L2STING

激動(dòng)劑數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACR；2022

ASCOADCs賽道火熱，ADC

藥物如何差異化創(chuàng)新2023

AACR

中的

ADC

靶點(diǎn)分布??今年發(fā)表在

AACR

中

ADC

相關(guān)的摘要，其中抗體靶點(diǎn)的選擇還是以

HER2、TROP2等已被臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)最為豐富。在載荷的選擇上，TOP1

抑制劑明顯高于

Tubulin

抑制劑，成為現(xiàn)下

ADC藥物最火熱的細(xì)胞毒素。HER2TROP2HER3MET161277抗體靶點(diǎn)分布ADC

的差異化優(yōu)化思路，實(shí)現(xiàn)

Me-better

或

Best-in-classEGFRCD276FRα644?抗體靶向的抗原要具備在腫瘤組織中高表達(dá)，且正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)A

?

抗原應(yīng)當(dāng)有內(nèi)化特性，從而結(jié)合抗體后可使

ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞IL13RA22?選擇雙特異性抗體可以識(shí)別兩種不同抗原，提高內(nèi)化效率TOP1TubulinSTINGPOLIIGR198??優(yōu)化理化性質(zhì)，提升整體

ADC

穩(wěn)定性；安全性更佳D3從細(xì)胞毒素到其他分子：Degrader-AntibodyConjugates

etc…載荷靶點(diǎn)分布22克服高

DAR

值引起的隨機(jī)修飾GSPT1TLR7/811C

??新的

linker可能帶來更多樣的藥物構(gòu)型：光剪切

ADC，點(diǎn)擊釋放

ADC等數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；Y

Jinetal.,

Pharmacol

Rev.,2022熱門生物藥賽道04CAR-T細(xì)胞療法現(xiàn)貨型基因編輯

CAR-TCAR-TCaribou

Biosciences—

推進(jìn)現(xiàn)貨型

CAR-T、CAR-NK

療法企業(yè)概覽技術(shù)平臺(tái)CRISPRhybridRNA-DNA

(chRDNA)

——精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)CaribouBiosciences創(chuàng)立于

2011

年，由基因編輯先驅(qū)、2020

年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主

Jennifer

A.

Doudna

教授和她的學(xué)生

RachelE.Haurwitz與

James

Berger和

MartinJinek

聯(lián)合創(chuàng)立。該公司致力于利用

CRISPR基因編輯技術(shù)開發(fā)新一代同種異體免疫細(xì)胞療法，包括

CAR-T

和

CAR-NK

細(xì)胞療法。管線布局同種異體，多重裝甲血液腫瘤基因編輯構(gòu)建的下一代

CAR-T

細(xì)胞療法實(shí)體瘤基因編輯改造、源于iPSC

的

CAR-NK

細(xì)胞療法現(xiàn)貨型擴(kuò)大市場免疫隱形減少

AEsAbbVie合作項(xiàng)目免疫檢查點(diǎn)阻斷增強(qiáng)抗腫瘤活性數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫、Caribou

招股書CAR-TCB-012

—

Give

CAR-TFive！CB-012

的作用機(jī)制通過免疫隱形和免疫檢查點(diǎn)阻斷設(shè)計(jì)，增強(qiáng)抗腫瘤活性?

CB-012

是一種同種異體、抗

CLL-1（CD371）CAR-T

細(xì)胞療法，用于治療

r/r

AML，預(yù)計(jì)將于2023

年向FDA

遞交IND申請?；诹魇郊?xì)胞術(shù)檢測，驗(yàn)證了表達(dá)

B2M-HLA-E

融合基因的

CB-012

表現(xiàn)出對NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抗性。??CB-012

上的

PD-1

表達(dá)受阻并且在

re-challenge

測試中始終保持細(xì)胞毒性潛力。CB-012

顯著減少腫瘤負(fù)荷，PD-1

敲除延長

OS?

CB-012

通過

Cas12a

chRDNA

技術(shù)對

T

細(xì)胞進(jìn)行

5

處基因編輯，采用免疫隱形和免疫檢查點(diǎn)阻斷設(shè)計(jì)策略，旨在增強(qiáng)抗腫瘤活性。Tumor

sizeanalysisOverall

survival

analysis?

CLL-1

是一種

II

型跨膜糖蛋白，在

AML

腫瘤細(xì)胞和白血病干細(xì)胞上高度表達(dá)，但不在正常造血干細(xì)胞上表達(dá)?；蚓庉嬑稽c(diǎn)和作用CB-012OthersTRAC

KO?

將

HL-60-GFP-ffLuc+腫瘤細(xì)胞植入NSG

小鼠建立

AML

模型，單劑量給予vehicle或CB-012

后，采用活體成像觀察腫瘤變化。CB-012組腫瘤

得

到

顯

著

控

制。中位生存期：Vehicle,

35

days;

CB-012,

138days

(p=0.0001

vsvehicle)。?

CB-012

與未敲除

PD-1

的CAR-T

細(xì)胞相比具有更優(yōu)越的生存期延長。中位生存期：Vehicle,

20

days;

CB-012,

84days

(p

<0.0001

vsvehicle);12345多樣消除

TCR表達(dá)，預(yù)防移植物抗宿主病全人源

anti-CLL-1

CAR

轉(zhuǎn)基因位點(diǎn)特異性插入

TRAC

基因減少隨機(jī)整合，靶向腫瘤抗原多樣PD-1KO阻止與

PD-L1

配體結(jié)合，增強(qiáng)抗腫瘤活性B2M-HLA-E

融合轉(zhuǎn)基因插入天然

B2M基因減弱

NK

細(xì)胞介導(dǎo)的同種異體移植排斥反應(yīng)Control,

59

days

(p<B2MKO0.0001

vsvehicle)。減少

HLA-Ⅰ

類分子呈遞和

T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACR；Caribou

投資者文檔CAR-T阿斯利康—吹響進(jìn)軍細(xì)胞療法的號(hào)角戰(zhàn)略布局交易內(nèi)容轉(zhuǎn)讓方受讓方交易類型阿斯利康對細(xì)胞療法賽道可謂是蓄謀已久。據(jù)Insight

數(shù)據(jù)庫顯示：交易信息早在2018

年，阿斯利康就與

ProcellaTherapeutics

達(dá)成合作，共同開發(fā)針對心力衰竭的干細(xì)胞療法。Stem

celltechnology??合作2022

年11

月，阿斯利康啟動(dòng)以高達(dá)3.2

億美元的里程碑付款收購致力于實(shí)體瘤TCR-T

療法的Neogene。企業(yè)收購收購阿斯利康腫瘤學(xué)部執(zhí)行副總裁在訪談中曾表示，在

CAR-T療法方面，該公司聚焦于兩個(gè)方向：??能否將細(xì)胞療法用于治療實(shí)體瘤，達(dá)到目前尚未達(dá)到的療效；能否生成「現(xiàn)貨型」解決方案。藥品名稱成分類別靶點(diǎn)適應(yīng)癥在研進(jìn)度2023

AACRAZD0754CAR-TSTEAP2前列腺癌肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌實(shí)體瘤臨床前LB085.靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥效評(píng)估細(xì)胞療法項(xiàng)目概覽CT097.HCC

患者中初步驗(yàn)證安全性、有效性、PKC-CAR031AZD5851NT-125CAR-TCAR-TTCR-TGPC3GPC3未披露臨床I期臨床前?據(jù)

Insight

數(shù)據(jù)庫顯示：阿斯利康目前擁有

4

個(gè)細(xì)胞療法項(xiàng)目，主要專注于實(shí)體瘤領(lǐng)域。其中，C-CAR031

為校企合作項(xiàng)目；AZD5851

由西比曼開發(fā)和制造；NT-125

通過收購

Neogene

獲得。未參會(huì)未參會(huì)批準(zhǔn)臨床2023

AACR

首次亮相

CAR-T

項(xiàng)目—AZD0754?AZD0754

是dnTGF-βRII（顯性負(fù)性

TGF-β

受體II型）裝甲、STEAP2靶向的第二代

CAR-T，是為CAR-T

在實(shí)體瘤治療中療效不佳提供的解決方案，主要用于前列腺癌的治療。?裝甲dnTGF-βRII

能夠與

TGF-β

受體競爭性結(jié)合TGF-β

并中和TGF-β

介導(dǎo)抑制性信號(hào)，提高CAR-T

的增殖和擴(kuò)增潛力。數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACRCAR-TAZD0754—

挑戰(zhàn)實(shí)體瘤的

CAR-T

療法STEAP2

—

前列腺癌潛在靶點(diǎn)STEAP2

競爭格局?

STEAP2

是一種在前列腺癌中過度表達(dá)的抗原，其在正常前列腺中的表達(dá)是其他組織（如腦和肝臟）的

10

倍以上，并且在前列腺癌細(xì)胞中呈指數(shù)表達(dá)。據(jù)

Insight

數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球僅有阿斯利康和再生元布局

STEAP2

靶點(diǎn)，賽道涉及CAR-T、單/雙抗和

ADC，階段均處于臨床前研究。?藥品名稱AZD0754成分類別CAR-T單抗企業(yè)阿斯利康再生元再生元再生元適應(yīng)癥在研進(jìn)度抗

STEAP2

抗體STEAP2

靶向

ADC前列腺癌臨床前ADC?

STEAP2

在前列腺癌的所有階段均高表達(dá)，且不依賴雄激素，這是治療雄激素依賴和不依賴/晚期前列腺癌的關(guān)鍵特征。STEAP2/CD3

靶向雙抗雙抗2023

AACR

成果展示未滿足的臨床需求靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證藥物發(fā)現(xiàn)藥理研究IND?

前列腺癌為冷腫瘤→對免疫療法不敏感?

PSMA和PSCA在正常組織表達(dá)且具有脫靶效應(yīng)→不良反應(yīng)STEAP2

在前列腺癌組織高表達(dá)，在正常組織低表達(dá)AZD0754

—dnTGF-βRII

裝甲、STEAP2靶向CAR-T?

良好的體外特性預(yù)計(jì)2023

年?

在

CDX

和

PDX

中具有強(qiáng)大的劑量依賴性進(jìn)入臨床?

次優(yōu)的治療指數(shù)?安全性良好數(shù)據(jù)：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACR；HumanProtein

Atlas小分子化藥05潛力新靶點(diǎn)POLQ

抑制劑

Wee1

抑制劑

USP1

抑制劑POLQSS008871

—

國內(nèi)首款

POLQi

登場POLQ合成致死機(jī)制廣闊競爭空間中，國內(nèi)首家

SS008871

值得關(guān)注?

DNA

雙鏈斷裂

(DSB)

的修復(fù)對于基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞存活至關(guān)重要。存在三種

DSB修復(fù)途徑：同源重組

(HR)、非同源末端連接

(NHEJ)，微同源介導(dǎo)的末端連接

(MMEJ)MMEJ

有一種特殊形式，稱為依賴

DNA聚合酶

theta(POLQ)

的末端連接

(TMEJ)在

HR

缺陷

(HRD)

腫瘤中，同時(shí)抑制

POLQ

干擾

DSB修復(fù)，實(shí)現(xiàn)合成致死??藥品名稱原研企業(yè)適應(yīng)癥在研進(jìn)度?

Artios

攜

3

款強(qiáng)勢開局?

暫

無

臨

床

結(jié)

果驗(yàn)證?

國

內(nèi)

首

家

且

唯一入局

POLQi

，SS008871

的非

臨

床

數(shù)

據(jù)

值得關(guān)注ART4215ART899乳腺癌臨床

I/II

期ArtiosART558SS008871PolThetaRP-6685RP-2119RP15081先聲藥業(yè)腫瘤Ideaya臨床前RepareRhizen實(shí)體瘤2023

AACR

首次公開

SS008871

及其積極的非臨床數(shù)據(jù)有效性體內(nèi)外驗(yàn)證?

IC50

22

nM，伴隨強(qiáng)烈抑制細(xì)胞

MMEJ

通路安全性良好血液毒性風(fēng)險(xiǎn)低于奧拉帕利：協(xié)同

PARPi

驗(yàn)證聯(lián)系

PARPi

為轉(zhuǎn)化熱點(diǎn)之一??

聯(lián)合奧拉帕利，協(xié)同抑制

BRCA2缺陷和MDA-MB-436細(xì)胞系增殖?

作為卵巢/腹膜/輸卵管癌的一線維持用藥，奧拉帕利大獲成功?

相

同

通

路

上

下

游

加

強(qiáng)

，POLQi

作為

PARPi

的替代/補(bǔ)充療法發(fā)展具有潛力對譜系特異性（骨髓、紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞）細(xì)胞分化和存活沒有顯著抑制作用

vs.奧拉帕利顯著抑制造血干細(xì)胞的分化

?

聯(lián)合奧拉帕利，協(xié)同和存活?抑制

BRCA2缺陷（一種

HRD）細(xì)胞系增殖，選擇性

>125×倍抑制

BRCA2缺陷異種移植模型腫瘤生長抑制

BRCA2缺陷異種移植模型腫瘤生長?

耐受高劑量：小鼠高劑量治療?后未觀察到臨床異常圖片數(shù)據(jù)：Patterson-Fortin

etal.,Cancer

Res,

2020：Insight

數(shù)據(jù)庫；2023

AACRPOLQIMP7068

—國內(nèi)首款取得積極

I期結(jié)果的WEE1iWEE1抑制劑競爭格局WEE1?

另有

15

款小分子布局

臨

床前

，

WEE1i的競爭格局已初步形成?

國內(nèi)首家公布臨床結(jié)果的

IMP7068，其藥理數(shù)據(jù)值得關(guān)注參考藥品名稱原研企業(yè)在研進(jìn)度適應(yīng)癥?

WEE1

屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在腫瘤中高表達(dá)；作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，通過調(diào)節(jié)

CDK1/2

或

H2B

實(shí)現(xiàn)

S、G2/M

期阻滯。暫停有絲分裂為修復(fù)受損

DNA提供時(shí)間，維持染色質(zhì)完整性。AdavosertibAzenosertibSC0191默克Zentalis智康弘仁Almac臨床

II

期?抑制

WEE1能導(dǎo)致持續(xù)復(fù)制應(yīng)激，使受損

DNA

積聚至一定程度從而誘導(dǎo)腫瘤臨床

I/II

期臨床

I

期多種癌種Debio

0123SY-4835細(xì)胞凋亡。首藥控股英派IMP7068IMP7068擁有更好的臨床前藥效??靶向性：WEE1/PLK1選擇性比

Adavosertib高

435

倍多種細(xì)胞系、小鼠模型（結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮癌）得到藥效驗(yàn)證?

PK/TK：半衰期長、暴露水平高、耐受性良好IMP7068

單臂I期結(jié)果積極WEE1i

PoC：Adavosertib

大樣本*II期結(jié)果全部積極登記號(hào)預(yù)招募樣本耐受劑量登記號(hào)樣本主要終點(diǎn)適應(yīng)癥NCT0476886835024300mgHR=0.55（95%CI，0.35-0.90）P=0.015NCT02101775124卵巢癌mPFS主要終點(diǎn)（安全性）次要終點(diǎn)（有效性）（vs.安慰劑）HR=0.63（95%CI，0.38-1.06）NCT01357161NCT0357931612180卵巢癌P=0.080實(shí)體瘤（整體）SD：64%結(jié)直腸癌（亞組）ORR（聯(lián)

vs.單）+奧拉帕利：29%（90%CI，16-44）

卵巢/腹膜/單藥：23%（90%CI，12-38）

輸卵管癌TRAE：25%TRAE

(≥grade

3)：13%SD：7.1%*臨床結(jié)果分析人數(shù)

>

60人。圖片數(shù)據(jù)：Ghelli

Luserna

diRorà

etal.,JHematolOncol,

2020.：

Insight

數(shù)據(jù)庫UPS1USP1

—

后

PARPi

時(shí)代「合成致死」新焦點(diǎn)USP1

抑制劑競爭格局?

USP1（泛素特異性蛋白酶

1）是泛素特異性蛋白酶家族的一員，通過使FAnconi

Anemia

(FA)

和

Translesion

Synthesis

(TLS)

通路中的特定蛋白去泛素化來調(diào)控

DNA損傷應(yīng)答

(DDR)通路。藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥KSQ-4279SP-002KSQTherapeutics臨床

I

期實(shí)體瘤乳腺癌先聲藥業(yè)TangoTherapeuticsMedivirTNG348乳腺癌、卵巢癌