第七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥_第1頁
第七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥_第2頁
第七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥_第3頁
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文檔簡介

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

本文檔共34頁;當前第1頁;編輯于星期三\9點37分主要疾?。号两鹕。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)亨廷頓病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)本文檔共34頁;當前第2頁;編輯于星期三\9點37分第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹,是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。本文檔共34頁;當前第3頁;編輯于星期三\9點37分DAAch正常人DAAch帕金森病人發(fā)病機制本文檔共34頁;當前第4頁;編輯于星期三\9點37分

帕金森病的治療方法:重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡,主要是補充多巴胺或增強多巴胺受體功能,其次是降低乙酰膽堿的作用。本文檔共34頁;當前第5頁;編輯于星期三\9點37分抗帕金森病藥物分類擬多巴胺類藥物多巴胺前體藥:左旋多巴左旋多巴增效藥:卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭、硝替卡朋等多巴胺受體激動藥:溴隱亭、培高利特等促多巴胺釋放藥:金剛烷胺抗膽堿藥:苯海索、苯扎托品本文檔共34頁;當前第6頁;編輯于星期三\9點37分

L-dopa在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物,為DA前體物,現(xiàn)已人工合成。

(一)多巴胺前體藥左旋多巴(levodopa,L-dopa)本文檔共34頁;當前第7頁;編輯于星期三\9點37分體內(nèi)過程口服,吸收迅速,血漿t1/2為1-3h。吸收后,大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺。DA進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不到用量的1%??梢鹜庵懿涣挤磻?yīng)。若同時服用外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴)可提高療效,減少不良反應(yīng)。本文檔共34頁;當前第8頁;編輯于星期三\9點37分(二)外周脫羧酶抑制劑卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazide)是外周脫羧酶抑制劑,不易進入中樞,它們抑制外周多巴胺脫羧酶,阻止左旋多巴在外周降解,使循環(huán)中的左旋多巴的量增加5-10倍,促使多巴胺進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。本文檔共34頁;當前第9頁;編輯于星期三\9點37分與左旋多巴合用,既可減少其用量,又可降低對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本文檔共34頁;當前第10頁;編輯于星期三\9點37分Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑特點:單用無效,與L-Dopa合用療效↑卡比多巴與L-dopa1:10混合稱心寧美芐絲肼與左旋多巴1:4混合為美多巴。本文檔共34頁;當前第11頁;編輯于星期三\9點37分DA神經(jīng)元釋放出來的DA和左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的DA,必須與DA受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。DA受體可分為D1和D2兩個家族,D1家族受體包括D1和D52個亞型,主要位于突觸后;D2受體家族包括D2、D3和D43個亞型,分別位于突觸前和突觸后。多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體,特別是選擇性地激動D2受體,從而發(fā)揮作用。

(三)多巴胺受體激動劑

本文檔共34頁;當前第12頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第13頁;編輯于星期三\9點37分化學(xué)名為4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品是一種強效的選擇性、非麥角堿類多巴胺D2受體激動劑。用于治療PD。它作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體,補償DA的不足,提高交感神經(jīng)緊張性。動物實驗表明本品對DA有直接的中樞性激動活性,作用強度中等,但持續(xù)時間較短。鹽酸羅匹尼羅本文檔共34頁;當前第14頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第15頁;編輯于星期三\9點37分化學(xué)名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物;普拉克索是非麥角堿類衍生物,高度選擇性地作用于多巴胺D2受體,可以單獨使用治療早期PD,也可與DA合用治療晚期癥狀鹽酸普拉克索(PramipexoleDihydrochloride)本文檔共34頁;當前第16頁;編輯于星期三\9點37分(四)其它酶抑制劑是選擇性極高的MAO-B抑制劑,可選擇性抑制中樞的MAO-B型,抑制紋狀體中的DA降解,其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA,從而加強L-dopa的療效。降低后者用量,減少外周副反應(yīng),并能消除長期使用左旋多巴出現(xiàn)的“開-關(guān)反應(yīng)”。又是抗氧化劑,阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-的形成,從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元,延緩PD癥狀的發(fā)展。本文檔共34頁;當前第17頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第18頁;編輯于星期三\9點37分(五)谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,通過拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體——NMDA受體,防止興奮性毒素損害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元,而起治療PD的作用。美金剛(Memantine)和利魯唑(Riluzole)為谷氨酸受體拮抗劑。本文檔共34頁;當前第19頁;編輯于星期三\9點37分第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs本文檔共34頁;當前第20頁;編輯于星期三\9點37分一、抑制Aβ形成和沉積的藥物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)本文檔共34頁;當前第21頁;編輯于星期三\9點37分β-淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說本文檔共34頁;當前第22頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第23頁;編輯于星期三\9點37分二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

本文檔共34頁;當前第24頁;編輯于星期三\9點37分膽堿能缺失學(xué)說乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。乙酰膽堿存于軸突囊泡,它先被轉(zhuǎn)乙酰輔酶合成,后又被乙酰膽堿脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神經(jīng)沖動傳輸過程中缺乏ACh。

本文檔共34頁;當前第25頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第26頁;編輯于星期三\9點37分PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus

本文檔共34頁;當前第27頁;編輯于星期三\9點37分1.乙酰膽堿前體藥物卵磷脂和膽堿,療效差,很少應(yīng)用本文檔共34頁;當前第28頁;編輯于星期三\9點37分2.乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)本文檔共34頁;當前第29頁;編輯于星期三\9點37分鹽酸多奈哌齊(DonepezilHydrochloride)

本文檔共34頁;當前第30頁;編輯于星期三\9點37分化學(xué)名:2-[(1-芐基哌啶基-4-基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1-茚酮鹽酸鹽鹽酸多奈哌齊是芐基哌啶類衍生物,為高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑,對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比外周的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強1000倍,半衰期為70-80h。

鹽酸多奈哌齊(DonepezilHydrochloride)本文檔共34頁;當前第31頁;編輯于星期三\9點37分本文檔共34頁;當前第32頁;編輯于星期三\9點37分化學(xué)名:(S)-N-乙基-N-甲基-3[1-(二甲胺基)乙基]氨基甲酸苯酯;[(S)N-ethyl-N-methylcarbamicacid,3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenylester]。本品不僅抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性,并且對腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶也顯出高的抑制活性,而對紋狀體和心臟中的丁酰膽堿酯酶抑制力很小。對輕、中度早老性癡呆癥患者耐受性較好。

利凡斯的明(Rivastigmine)本文檔共34頁;當前第33頁;編輯

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