可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics第六節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別第一節(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-hypnotics

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

鎮(zhèn)靜催眠藥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，使人的緊張、焦慮和失眠等精神過(guò)度興奮狀態(tài)受到抑制，使之平靜和安寧地進(jìn)入睡眠。鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物.催眠藥:引起類(lèi)似正常睡眠狀態(tài)的藥物.小劑量中劑量大劑量過(guò)量鎮(zhèn)靜催眠深度抑制死亡

(麻醉)(自殺)

每年預(yù)計(jì)有2160萬(wàn)美國(guó)人患有失眠在歐洲和日本為3070萬(wàn)可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別鎮(zhèn)靜催眠藥的分類(lèi)按化學(xué)結(jié)構(gòu)此類(lèi)藥可分為巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)其它類(lèi):唑吡坦可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1.結(jié)構(gòu)與命名2.發(fā)現(xiàn)3.合成4.理化性質(zhì)5.作用和代謝6.同類(lèi)藥物7.構(gòu)效關(guān)系可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別巴比妥類(lèi)

結(jié)構(gòu)和分類(lèi)構(gòu)效關(guān)系理化通性制備可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別結(jié)構(gòu)和分類(lèi)

巴比妥類(lèi)藥物是巴比妥酸（Barbituricacid）的衍生物。巴比妥酸由丙二酸二乙酯與脲縮合而成，由于具有內(nèi)酰胺—內(nèi)酰亞胺（Lactam-Lactim）互變異構(gòu)形成烯醇型呈酸性。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類(lèi)藥物屬非特異性結(jié)構(gòu)類(lèi)型藥物，其作用強(qiáng)弱、快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物的解離常數(shù)、油水分配系數(shù)及體內(nèi)代謝過(guò)程有密切關(guān)系。

1、藥物作用與其解離常數(shù)pKa的關(guān)系巴比妥酸5位兩個(gè)氫原子為α–H，有較強(qiáng)酸性，5位單取代巴比妥類(lèi)酸性亦較強(qiáng)。在生理?xiàng)l件下這兩種形式幾乎全部電離，口服不易吸收，吸收后也不易透過(guò)血腦屏障，因此無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用，只有當(dāng)5位的2個(gè)氫原子被烴基取代后才有活性。解離常數(shù)越小，越易吸收，作用越快?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

2、藥物作用與油水分配系數(shù)lgP的關(guān)系

要求藥物有適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)，以保證藥物能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位，又能保證藥物在體液中發(fā)揮作用。（1）5位雙取代基的總碳數(shù)以4～8為最好，藥物lgP約為，有良好活性，低于4無(wú)活性或活性很低，大于8則導(dǎo)致驚厥。如：5，5–二芐基巴比妥酸便無(wú)作用。二個(gè)取代基都可以是烷烴、烯烴、炔烴及鹵烴等，或兩者之一可為環(huán)烯烴或芳烴，但原則上總碳數(shù)為4～8?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

（2）在酰亞胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如：Hexobarbital

酸性降低，脂溶性增加，未離解率為90.91%，因此起效快

但如在2個(gè)N上都引入甲基或其他烷基，則可轉(zhuǎn)成具有驚厥作用的藥物?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別（3）α位O原子以電子等排體S原子取代，則增大脂溶性，藥物起效作用時(shí)間短。如：ThiopentalSodium（硫噴妥鈉）為超短時(shí)藥物。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別3、藥物作用時(shí)間與體內(nèi)代謝關(guān)系：

5–位取代基的氧化是巴比妥類(lèi)藥物代謝的主要途徑:

當(dāng)5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，不易被氧化而消除，因而作用時(shí)間長(zhǎng)，如：苯巴比妥；可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

5位取代基為支鏈烷烴及不飽和烴基時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物排除體外，鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短，如：Secobarbital。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別總而言之，巴比妥類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系為：R2以甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1）=H則無(wú)活性，應(yīng)有碳數(shù)為2-5取代，或有一為苯環(huán)取代，R、R1的總數(shù)為4-8最好?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別理化通性

1、多為白色結(jié)晶，不溶于水2、存在酮式-稀醇式互變異構(gòu)顯酸性，可成鈉鹽?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別3、酰脲鍵的水解性：溫度高，pH升高，水解加速。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別4、酰脲結(jié)構(gòu)可與重金屬離子生成沉淀。（1）與硝酸銀、硝酸汞生成白色沉淀?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別（2）與吡啶、CuSO4試液生成絡(luò)合物顯色（紫色絡(luò)合物）。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別5、苯環(huán)的取代反應(yīng)：為含苯基的巴比妥類(lèi)藥物的特有反應(yīng)。可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別制備

α–苯基丙二酸二乙酯烴化與脲縮合:使2位氫成鹽可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別巴比妥類(lèi)藥物的合成通法

丙二酸二乙酯合成法可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別苯巴比妥（Phenobarbital）化學(xué)名：5–乙基–5–苯基–2，4，6–（1H，

3H，5H）嘧啶三酮分子中存在互變異構(gòu)，烯醇式顯酸性，可與NaOH、Na2CO3生成鈉鹽，溶于水作注射用藥，與酸作用或吸收CO2析出苯巴比妥，因鈉鹽水溶液易水解，須制成粉針劑。作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用，可作催眠藥和治療癲癇大發(fā)作?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別異戊巴比妥（Amobarbital）5–乙基–5–（3–甲基丁基）–2，4，6（1H，3H，5H）–嘧啶三酮白色結(jié)晶性粉末，一般用其鈉鹽，常制成注射劑使用。巴比妥類(lèi)藥物的代謝主要是5位取代基上氧化和環(huán)的水解。叔碳原子易氧化生成羥基，為中等時(shí)效藥物?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別發(fā)現(xiàn)1903年巴比妥1912年苯巴比妥被用于臨床約2500種巴比妥類(lèi)化合物被合成和研究約50種在市面上銷(xiāo)售可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別制備：采用巴比妥類(lèi)藥物合成通法?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別巴比妥類(lèi)藥物分類(lèi)長(zhǎng)時(shí)

巴比妥Barbital苯巴比妥Phenobarbital中時(shí)異戊巴比妥Amobarbital環(huán)己巴比妥Cyclobarbital可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別短時(shí)司可巴比妥Secobarbital戊巴比妥Pentobarbital超短時(shí)海索巴比妥Hexobarbital硫噴妥鈉ThiopentalSodium可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

1.對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用可延伸至呼吸中樞2.易產(chǎn)生耐受性和成癮性3.服藥后次日有頭暈和疲倦的副作用因此引起人們對(duì)非巴比妥類(lèi)催眠藥的研究。巴比妥類(lèi)藥物的缺點(diǎn)可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別苯二氮卓類(lèi)

含有5苯基苯并二氮卓母核的鎮(zhèn)靜、催眠藥。發(fā)展作用機(jī)理與體內(nèi)代謝構(gòu)效關(guān)系理化通性可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別發(fā)展

苯二氮卓類(lèi)為20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠抗焦慮藥。本類(lèi)藥與巴比妥類(lèi)藥或其它鎮(zhèn)靜催眠藥比較，具有選擇性高，安全范圍大，對(duì)呼吸抑制小，不影響肝藥酶活性，大劑量不引起麻醉，長(zhǎng)期應(yīng)用雖可產(chǎn)生耐受性與依賴(lài)性，但相對(duì)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，因此是目前臨床上首選的藥物。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

最早用于臨床的是氯氮卓(Chlordiazepoxide）（1960年），在對(duì)其結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中發(fā)現(xiàn)分子中氧和脒都不是活性的必需部分，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)后，合成出許多同型物和類(lèi)似物。如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、地西泮（Diazepam，安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）等。ChlordiazepoxideNitrazepamDiazepamFlurazepam可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

在研究這類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝后發(fā)現(xiàn)，它們?cè)隗w內(nèi)大部分都經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，如脫甲基、氧化等，生成的活性代謝物不僅催眠作用較強(qiáng)切毒副作用較小，臨床常用的有奧沙西泮（Oxazepam，去甲羥安定）、替馬西泮（Temazepam，羥安定）、勞拉西泮（Lorazepam，去甲氯羥安定）等。OxazepamTemazepamLorazepam可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了這類(lèi)藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力，生理活性較一般苯二氮卓類(lèi)藥物強(qiáng)，用藥劑量小,如三唑侖（Triazolam），艾司唑侖（Estazolam，舒樂(lè)安定）。TriazolamEstazolam可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

將苯二氮卓的苯核用噻吩置換，仍保留苯二氮卓的安定作用，如依替唑侖（Etizolam）、溴替唑侖（Brotizolam）。EtizolamBrotizolam主要用做抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

在4，5位并入四氫□惡唑環(huán)獲得較好效果的鎮(zhèn)靜催眠藥鹵沙唑侖（Haloxazolam），抗焦慮藥美沙唑侖（Mexazolam）等。它們可視為前藥，其中含氧環(huán)可在代謝過(guò)程中除去。

HaloxazolamMexazolam

自肝臟代謝為仍有活性的氯去甲安定和氯去甲羥安定。可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別作用機(jī)理與體內(nèi)代謝1、作用機(jī)理本類(lèi)藥物選擇性的作用于大腦邊緣系統(tǒng)，與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而促進(jìn)γ–氨基丁酸（GABA）的釋放，增強(qiáng)GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強(qiáng)GABA與GABAA受體的結(jié)合。

Diazepam苯二氮卓受體結(jié)合GABA釋放增加為中樞抑制性遞質(zhì)GABAA受體+結(jié)合產(chǎn)生抑制效應(yīng)可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別2、體內(nèi)代謝以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)丙甲基，可延長(zhǎng)作用2、體內(nèi)代謝口服后1～2h內(nèi)從胃腸道吸收，2～4h內(nèi)血濃度達(dá)高峰。主要在肝臟代謝，代謝的途徑相似，主要有N-1去甲基、C3羥基化、苯環(huán)酚羥基化、氮氧化合物還原、1，2位開(kāi)環(huán)等。可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別構(gòu)效關(guān)系1、結(jié)構(gòu)中含5-苯基-苯并二氮卓母核。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)，引入吸電子基團(tuán)明顯增強(qiáng)活性2、4，5位雙鍵被飽和并駢入四氫□惡唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜作用，抗抑郁為活性必需結(jié)構(gòu)。3、C7位有較強(qiáng)吸電子基時(shí)鎮(zhèn)靜催眠作用增強(qiáng)，次序NO2>CF3>Br>Cl。引入吸電子基團(tuán)明顯增強(qiáng)活性。4、5-苯基的2位引入吸電子基增強(qiáng)活性，Cl>F>Br>NO2>CF3>H。可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)丙甲基，可延長(zhǎng)作用七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子基團(tuán)明顯增強(qiáng)活性引入吸電子基團(tuán)明顯增強(qiáng)活性4，5位雙鍵被飽和并駢入四氫□惡唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜作用，抗抑郁可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別理化通性

本類(lèi)藥物為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，在酸或堿中加熱則發(fā)生1，2位和4，5位的水解反應(yīng)，生成二苯甲酮衍生物。去甲安定類(lèi)如奧沙西泮，水解產(chǎn)物具有芳伯氨基，經(jīng)重氮化后與β–萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，三唑類(lèi)因1，2位并合雜環(huán)，水解穩(wěn)定性增加?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

地西泮（Diazepam）

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別1、水解性可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別2、碘化鉍鉀沉淀反應(yīng)：本品稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（BHBiI4）。

3、地西泮不是手性分子，但有兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體（船式構(gòu)象），兩者在室溫很容易轉(zhuǎn)換，因此不能確定哪一種優(yōu)先與受體結(jié)合?？捎糜诳刂浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別制備可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate

）

第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥?？蛇x擇性的與苯二氮卓類(lèi)ω1受體亞型相結(jié)合，鎮(zhèn)靜催眠作用很強(qiáng)?？诜湛?，在肝臟進(jìn)行首過(guò)代謝，生物利用度為70%。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別水合氯醛（ChloralHydrate）

化學(xué)名：2，2，2-三氯-1，1乙二醇1、性質(zhì)（1）能形成分子內(nèi)氫鍵。可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

（2）氧化分解氧化后pH值降低，遇熱可促使分解，因此本品不宜用熱水或加熱溶解。（3）生成異腈的反應(yīng)（可供鑒別）可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別2、制備可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦局部神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生的高頻異常放電而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合征。

臨床上常根據(jù)其發(fā)作時(shí)的癥狀表現(xiàn)分為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作（發(fā)作時(shí)突然意識(shí)模糊，伴有無(wú)意識(shí)動(dòng)作，幻覺(jué)及遺忘等，每次持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等）、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。

可用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物類(lèi)別

分子中具有以下結(jié)構(gòu)的化合物多有抗癲癇作用：藥物類(lèi)型X巴比妥類(lèi)—CONH—2，6-哌啶二酮類(lèi)—CH2CH2—乙內(nèi)酰脲類(lèi)—NH—□惡唑烷酮類(lèi)—O—丁二酰亞胺類(lèi)—CH2—

目前臨床上常用的抗癲癇藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：