慢性髓細(xì)胞白血病慢性期臨床療效

慢性髓細(xì)胞白血病慢性期臨床療效

1資料與方法

1．1一般資料

從2024年6月—2024年6月在我院加入GIPAP項(xiàng)目的CML慢性期患者74例，其中男48例，女26例，中位年齡45（13～69）歲，全部患者均經(jīng)過(guò)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體及融合基因檢查確診；嗜堿粒細(xì)胞數(shù)0．031（0～0．19），脾肋下5（0～25）cm；依據(jù)從確診到服用IM治療前病程的長(zhǎng)短分為初治組（病程≤6個(gè)月，共41例）、復(fù)治組（病程＞6個(gè)月，共33例），全部患者在服用IM治療前的主要治療藥物為羥基脲、干擾素或羥基脲聯(lián)合干擾素等，但均未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；依據(jù)歐洲白血病治療及轉(zhuǎn)歸討論中心（EUTOS）評(píng)分將患者分為低危組（45例）、高危組（29例），EUTOS評(píng)分是依據(jù)公式計(jì)算，即7×外周血嗜堿性粒細(xì)胞百分比＋4×脾臟在肋緣下面大?。╟m），評(píng)分≤87為低危組患者，＞87為高危組患者；所用甲磺酸伊馬替尼為瑞士諾華公司產(chǎn)品（商品名：格列衛(wèi)），中位治療劑量為400（200～600）mg·d－1，中位治療時(shí)間25（6～72）月，隨訪截止日期為2024年12月1日，中位隨訪時(shí)間為20（6～72）個(gè)月。

1．2治療方法

IM治療劑量為200～600mg·d－1，慢性期患者400mg·d－1、1例13歲慢性期患者賜予300mg·d－1，治療初期每2周復(fù)查血常規(guī)，依據(jù)IM血液學(xué)毒性調(diào)整IM劑量；全部患者在治療的第3、6、9、12、18、24個(gè)月賜予復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體核型及定量檢測(cè)BCRABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)，超過(guò)24個(gè)月者在一般狀況尚可的前提下每半年復(fù)查一次染色體核型及定量檢測(cè)BCRABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)；對(duì)IM治療期間BCRABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)呈動(dòng)態(tài)增高趨勢(shì)患者劑量調(diào)整為600mg·d－1；治療過(guò)程中進(jìn)展為加速期或急性變期患者劑量調(diào)整為600mg·d－1（急性變期患者均聯(lián)合化療）。

1．3療效評(píng)估

參照國(guó)內(nèi)2024年中國(guó)慢性髓性白血?。–ML）診療指南，分為血液學(xué)完全緩解（CHR）、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）、主要分子生物學(xué)緩解（MMR）、完全分子生物學(xué)緩解（CMR）。

1．4疾病無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）及總生存率（OS）評(píng)估

疾病無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為從服用IM治療后疾病獲得緩解至疾病進(jìn)展或最終一次隨訪時(shí)間；總生存率（OS）指從患者服用IM至死亡日或行造血干細(xì)胞移植日或最終一次失訪時(shí)間。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19．0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以中位數(shù)（范圍）表示，各組間率的比較用χ2檢驗(yàn)及Fisher準(zhǔn)確概率法，疾病無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率采納KaplanMeier方法進(jìn)行分析，生存率采納LogRank法檢驗(yàn)，以P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

截止到2024年12月1日，74例患者中有1例患者在治療1年后死亡，死于CML急性變；3例患者在治療2年后失訪，其中2例達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1例達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；1例患者在治療3個(gè)月時(shí)消失較嚴(yán)峻消化道反應(yīng)，劑量調(diào)至最低200mg·d－1時(shí)仍舊不能耐受，在治療的第6個(gè)月更換為口服尼羅替尼；另1例患者在治療9個(gè)月時(shí)定量檢測(cè)BCRABLP210轉(zhuǎn)錄本表達(dá)呈漸漸增高趨勢(shì)，且消失甲磺酸伊馬替尼耐藥基因（ABL1激酶P－Loop區(qū)發(fā)生突變），治療第12個(gè)月時(shí)更換為口服尼羅替尼；其余患者目前仍連續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼。

2．1累積獲得治療反應(yīng)

至隨訪截止日期，全部患者中除1例患者疾病進(jìn)展死亡外，其余73例患者均達(dá)到血液學(xué)緩解（CHR），緩解率為98．6％，中位緩解時(shí)間1（1～3）個(gè)月；63例（85．1％）達(dá)到MCyR，中位達(dá)MCyR時(shí)間為9（5～24）個(gè)月；53例（71．6％）達(dá)CCyR，41例（55．4％）達(dá)到MMR；6例（8．1％）達(dá)到CMR，達(dá)到CMR患者中4例為初治組患者，2例為復(fù)治組患者，但均為EUTOS評(píng)分低危組。

2．2不同組別間的治療療效觀看

初治組與復(fù)治組應(yīng)用IM治療后CHR及MCyR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CCyR及MMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；由EUTOS評(píng)分區(qū)分的低危組與高危組應(yīng)用IM治療后CHR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MCyR、CCyR及MMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．3不同組別間患者的OS及PFS比較

全部患者中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月，其中初治組與復(fù)治組及EUTOS評(píng)分低危組與高危組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．851），但其PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．021）。

2．4不良反應(yīng)與處理

應(yīng)用IM治療后，部分患者消失血液學(xué)不良反應(yīng)，主要為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板削減，分別占14．9％、12．2％、9．5％；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水腫、惡心、骨關(guān)節(jié)與肌肉痛苦、皮疹，分別占33．8％、27．0％、25．7％、10．8％；經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后大多均可耐受。

3爭(zhēng)論

甲磺酸伊馬替尼通過(guò)作用于BCRABL融合基因的ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制ABL激酶活性，且具有高度特異性，從而使BCRABL陽(yáng)性細(xì)胞的增殖受到抑制甚至發(fā)生凋亡。Almeida等［1］報(bào)道，BCRABL轉(zhuǎn)錄本下降水平與細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率有良好的相關(guān)性，在IM治療過(guò)程中，定期檢測(cè)染色體及BCRABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)對(duì)發(fā)覺(jué)IM耐藥及疾病進(jìn)展?fàn)顩r最為敏感和直觀，能在早期階段發(fā)覺(jué)需要臨床干預(yù)的患者，對(duì)提高CML整體療效有重要指導(dǎo)意義。同時(shí)IRIS試驗(yàn)結(jié)果也證明了IM治療CML慢性期的療效優(yōu)于之前的任何治療手段，且患者對(duì)IM耐受性較好，目前已經(jīng)成為國(guó)際公認(rèn)CML慢性期一線治療藥物，Druker等［2］討論顯示，應(yīng)用IM治療12個(gè)月時(shí)CCyR緩解率可達(dá)69％，60個(gè)月時(shí)可達(dá)87％，與我們本次討論基本全都。最近幾年有部分學(xué)者對(duì)CML慢性期治療提出了早慢性期與晚慢性期的概念［3－4］，即從確診開(kāi)頭IM作為起始治療與從確診開(kāi)頭IM治療前時(shí)間大于6個(gè)月的患者，前者預(yù)后相對(duì)較好，且分析顯示在IM治療前時(shí)間大于6個(gè)月或用過(guò)其他治療方案是影響CCyR和PFS預(yù)后不良因素，也就是說(shuō)，初次確診CML慢性期患者應(yīng)盡早賜予IM作為起始治療方案，而不能作為其他方案后期替代治療，甚至是其它方案治療效果不佳時(shí)的挽救治療，其機(jī)制可能為CML慢性早期患者在診斷時(shí)就應(yīng)用IM治療發(fā)生耐藥性幾率較少，而在慢性后期開(kāi)頭應(yīng)用IM明顯增高其耐藥比［5］；另有說(shuō)法是，在疾病早期階段可能是骨髓中Ph＋細(xì)胞數(shù)相對(duì)較少，能夠正常造血的干祖細(xì)胞數(shù)儲(chǔ)備相對(duì)比較充分，導(dǎo)致IM在治療過(guò)程中相對(duì)簡(jiǎn)單達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解［6－7］。我們的觀看結(jié)果也證明IM治療CML慢性期患者，其CCyR和MMR療效初治組相對(duì)復(fù)治組患者好，且PFS率初治組比復(fù)治組患者高，但OS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而B(niǎo)reccia等［8－9］報(bào)道，IM對(duì)CML晚慢期患者同樣具有較高的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)及良好的的PFS和OS時(shí)間；Yilmaz等［10－11］報(bào)道，IM治療前是否使用干擾素等其它治療方案對(duì)血液學(xué)及遺傳學(xué)療效均無(wú)明顯影響，對(duì)于這兩種不同的觀點(diǎn)可能需要通過(guò)擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步驗(yàn)證。

2024年歐洲白血病治療及轉(zhuǎn)歸討論中心通過(guò)用IM治療2060例CML患者，依據(jù)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率及其以后的疾病無(wú)進(jìn)展生存率，創(chuàng)建EUTOS評(píng)分系統(tǒng)［12］；該系統(tǒng)通過(guò)計(jì)算患者嗜堿性粒細(xì)胞百分比和脾臟大小來(lái)區(qū)分低危組及高危組患者，與Sokal評(píng)分相比較，此評(píng)分系統(tǒng)對(duì)疾病的療效及預(yù)后可能具有更強(qiáng)大的猜測(cè)力；Sokal評(píng)分提出在IM治療時(shí)代之前，部分學(xué)者對(duì)該評(píng)分指導(dǎo)預(yù)后的意義提出了質(zhì)疑，多個(gè)討論表明Sokal評(píng)分得出的CML低危組、中危組及高危組患者與IM療效及疾病無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)明顯相關(guān)性［13］；當(dāng)然不能排解Sokal積分因涉及影響因素較多，可能是導(dǎo)致不同討論中心結(jié)果存在差異的可能性，其價(jià)值同樣有待于擴(kuò)大樣本量以及進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)后才能得出比較準(zhǔn)確的結(jié)論。Tao等［14］討論表明EUTOS評(píng)分低危組和高危組患者CCyR緩解率為（87％vs52．6％，P＜0．0001），且5年預(yù)期PFS和OS時(shí)間低危組患者比高危組患者高；我們本次討論低危組和高危組患者CCyR緩解率為（84．4％vs5