兒童原發(fā)性腎病綜合征診療規(guī)范

2013版腎臟風濕科診療常規(guī)兒童原發(fā)性腎病綜合征1.ICD編碼N04.9032.定義：原發(fā)性腎病綜合征（PrimaryNephroticSyndrome，PNS）也叫特發(fā)性腎病綜合征（IdiopathicNephroticSyndrome，INS）是指由多種病因引起的腎小球基底膜通透性增高，引起血中大量血漿蛋白從尿中丟失，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫的一種臨床綜合征，并排除了先天性、繼發(fā)性因素，是兒童時期常見的泌尿系統(tǒng)疾病之一。3.病因：迄今止PNS的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能的機制包括腎小球濾過膜電荷屏障受損；免疫功能紊亂，腎小球通透因子及血管因子表達的異常；足細胞相關分子的表達異常；遺傳易感性等。4.入院標準：體檢發(fā)現(xiàn)眼瞼、顏面和四肢水腫，常呈凹陷性，重度水腫常伴有胸水、腹水和陰囊等全身性水腫，尿檢可見大量蛋白尿，臨床擬診腎病綜合征。5.診斷要點：（1）1周內(nèi)3次尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機或晨尿尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0，24h尿蛋白定量≥50mg/kg；（2）低蛋白血癥，血漿白蛋白低于30g/L；（3）高脂血癥，血漿膽固醇高于5.7mmol/L；（4）不同程度的水腫。診斷原發(fā)性腎病之前應當排除繼發(fā)性因素。分型（一）臨床分型：（1）單純型腎病:僅有上述表現(xiàn)者；（2）腎炎型腎?。ǚ堑湫湍I?。撼陨媳憩F(xiàn)外。尚具有以下4項之1或多項者：①2周內(nèi)分別3次以上離心尿檢查RBC≥10個/高倍鏡視野(HPF)，并證實為腎小球源性血尿者；②反復或持續(xù)高血壓(血壓超過同年齡、同性別、同身高的第95百分位)，并除外使用糖皮質(zhì)激素等原因所致；③腎功能受損，腎小球濾過率下降，并排除由于血容量不足等所致；④持續(xù)低補體血癥。（二）按糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療反應可分以下3型：（1）激素敏感型NS(Steroid-sensitiveNS，SSNS)：以潑尼松/潑尼松龍足量（2mg/kg/d)或60mg/m2/d)）治療≤4周尿蛋白轉陰者。（2）激素耐藥型NS(Steroid-resistantNS，SRNS)：以潑尼松/潑尼松龍足量治療>4周尿蛋白仍陽性者。（3）激素依賴型NS(Steroid-dependentNS，SDNS)：指對激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復發(fā)者。（三）PNS復發(fā)與頻復發(fā)（1）復發(fā)(Relapse)：連續(xù)3天，晨尿蛋白由陰性轉為(+++)或(++++)，或24h尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白／肌酐(mg/mg)≥2.0。（2）頻復發(fā)(Frequentrelapse，F(xiàn)R)：指腎病病程中半年內(nèi)復發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復發(fā)≥3次。6.鑒別診斷：與繼發(fā)性腎病和先天性腎病相鑒別。（一）繼發(fā)性腎病綜合征：指繼發(fā)于具有明確病因（如感染）、全身性系統(tǒng)性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、或已經(jīng)明確的腎小球疾?。ㄈ珂溓蚓腥竞竽I炎者）。常見病因如下：（1）全身系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、大動脈炎、干燥綜合征、皮肌炎、ANCA相關性血管炎等。（2）感染：細菌感染：鏈球菌感染后腎炎、結核；病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、巨細胞包涵體病毒（CMV）、EB病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）；寄生蟲；先天梅毒等。（3）家族性遺傳性疾病：Alport綜合征，F(xiàn)abry病，胱氨酸病，鐮狀紅細胞貧血等。（4）藥物、中毒、過敏：有機或無機貢、鉍，有機金、銀、鋰；青霉胺、丙磺舒、海洛因、卡托普利、干擾素-α；蜂蜇、花粉、血清、預防接種等。（5）代謝性疾?。禾悄虿　⒄骋核[。（6）腫瘤：Wilm瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)骨髓瘤、癌（結腸、胃、腎、甲狀腺等）、惡性黑色素瘤等（7）其他：腎移植慢性排異反應、惡性腎小球硬化，膀胱輸尿管反流、腎動脈狹窄等。（二）先天性腎病綜合征（CongenitalNephroticSyndrome）：通常指生后3個月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征，根據(jù)病因可為分原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(非遺傳性)。原發(fā)性(primary)因多個腎小球濾過屏障組成蛋白的編碼基因或其他相關基因突變所致，繼發(fā)性(secondary)多因?qū)m內(nèi)感染或母親疾病等所致(先天性梅毒，CMV感染，風疹病毒感染，乙肝病毒感染，母親SLE等)。7.治療措施：治療方案與藥物選擇根據(jù)《諸福棠實用兒科學（第七版）》（人民衛(wèi)生出版社）、《激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)》(中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組，2009年)。1.糖皮質(zhì)激素治療：可分以下兩個階段：（1）誘導緩解階段：足量潑尼松(潑尼松龍)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的標準體重計算)，最大劑量80mg/d，先分次口服，尿蛋白轉陰后改為每晨頓服，療程6周。（2）鞏固維持階段：隔日晨頓服1.5mg/kg或40mg/m2(最大劑量60mg/d)，共6周，然后逐漸減量。2.難治性NS首先建議腎活檢行組織病理檢查，明確病理類型后選擇聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用藥物為：（1）環(huán)磷酰胺(CTX)劑量：2－3mg/kg/d分次口服8周，或8－12mg/kg/d靜脈沖擊療法，每2周連用2天，總劑量≤200mg/kg，或每月1次靜注，500mg/m2/次，共6次。（2）環(huán)孢素A(CsA)劑量：3－7mg/kg/d或100－150mg/m2/d)，調(diào)整劑量使血藥谷濃度維持在80－120ng/ml，療程1–2年。（3）霉酚酸酯(MMF)劑量：20－30/kg/d或800－1200mg/m2，分次口服(最大劑量1g，每天2次)，療程12–24個月。（4）他克莫司(FK506)劑量：0.1－0.15mg/kg/d)，維持血藥濃度5－10μg/L，療程12–24個月。（5）利妥昔單抗(rituximab)（美羅華）作為抗CD-20單抗，可以應用于誘導緩解階段，劑量375mg/m2，注意隨訪CD系列中CD19+細胞計數(shù)。（6）甲基強的松龍沖擊治療。劑量：15－30mg/kg/次，1次/日，3日為一個療程。3.重視輔助治療：（1）水腫的治療：根據(jù)病情可以選擇，雙氫克尿噻1-2mg/kg/d,每日2-3次；安體舒通1-3mg/kg/d,每日2-3次；或速尿（呋塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次，最大劑量6mg/kg/d；澤通（托拉塞米）1-2mg/kg/次,每日2-3次；低分子右旋糖酐5-10ml/kg/次，靜脈推注或者快速滴注后半小時呋塞米靜脈推注；嚴重水腫或血漿白蛋白＜15g/L，可輸注白蛋白0.5-1g/kg/次，輔以靜脈輸注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水電解質(zhì)的平衡。（2）抗凝治療：持續(xù)嚴重水腫、激素耐藥、高凝狀態(tài)或靜脈血栓形成等，可選用潘生丁3-5mg/kg/d，分3次口服；低分子肝素50-100IU/kg/d皮下注射治療，有血栓形成時，可以選擇尿激酶治療，2-4萬單位/d,連用3-7天，華法令0.1-0.3mg/kg/d，作為維持治療，小劑量開始注意監(jiān)測凝血功能，國際標準化比值維持在1.5-2.5。（3）ACEI和(或)ARB是重要的輔助治療藥物，福辛普利（蒙諾，ACEI）0.2mg/kg/d，10mg/d,最大0.6mg/kg/d，40mg/d,洛沙坦（科素亞，ARB）0.7mg/kg/d，50mg/d，最大1.4mg/kg/d，100mg/d,不僅可以控制高血壓，而且可以降低蛋白尿和維持腎功能。有高脂血癥存在可考慮使用降脂藥物如他汀類藥物。（5）低鹽飲食，1g/d；同時輔助VitD3和鈣劑的治療。8.預后估計：兒童原發(fā)性腎病綜合征大多預后良好，與患兒的起病年齡、臨床類型，對藥物的治療反應及病理類型有很大關系，發(fā)病年齡小于1歲或者大于10歲預后相對不良，容易出現(xiàn)激素耐藥和腎功能惡化；典型的腎病綜合征、激素敏感性腎病綜合征病理類型大多為微小病變型，預后相對較好；不典型腎病綜合征、激素耐藥型腎病綜合征及非微小病變（如局灶節(jié)段性腎小球硬化）相對預后較差，容易出現(xiàn)腎功能惡化。9.預計住院天數(shù)：住院天數(shù)7-14天。10.分級診治指引：（1）所有擬診病人均需進入專科醫(yī)院住院評估，以明確診斷并制定相應治療及隨訪方案。（2）治療順利的病人可在具備診療條件的二級及以下醫(yī)院配藥，并定期隨訪。（3）如尿蛋白有反復、控制不佳或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者，可復入?？圃\治，必要時入院行進一步檢查如腎活檢。11.入院病情評估（暫不寫）12.特殊危重指征（進出ICU標準）：（1）AKI需緊急行血液凈化者。（2）嚴重水、電解質(zhì)、酸堿紊亂：出現(xiàn)嚴重低血鉀、酸中毒、脫水、循環(huán)衰竭、心律不齊、呼吸困難、嗜睡及昏迷者。（3）嚴重高血壓伴有高血壓危象者。13.會診標準：（1）眼科會診：排查Alport綜合征、Fabry病等遺傳性腎炎的眼部表現(xiàn)。（2）五官科會診：排查Alport綜合征相關的高頻聽力異常。（3）風濕科會診：排查繼發(fā)性腎病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、干燥綜合征、ANCA相關性血管炎等。（4）PICU會診：如有需轉PICU指針時。14.并發(fā)癥及處理：（一）感染感染是PNS最常見的并發(fā)癥。（1）細菌感染可以發(fā)生于呼吸道、泌尿道、皮膚、以及腹膜炎，不主張預防治療，一旦發(fā)生感染應及時、積極、徹底給予敏感抗生素治療。（2）患兒在接收糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療之后，對病毒感染也較為敏感，如果發(fā)生水痘、帶狀皰疹、麻疹、腮腺炎等，病情較正常兒童重，應給予積極抗病毒的同時，給予γ球蛋白注射，并將糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑暫時減量。（3）長期應用激素和免疫抑制劑還應監(jiān)測結核感染的情況，一旦確診應積極抗癆治療。（二）高凝狀態(tài)及血栓、栓塞合并癥處理詳見治療措施中的抗凝治療。（三）鈣及維生素D代謝紊亂對于PNS確診的患兒在給予糖皮質(zhì)激素治療的同時應給予補充鈣劑治療；對于頻復發(fā)、激素耐藥及長期應用皮質(zhì)激素的PNS患兒應補充VitD。（四）低血容量由于PNS患兒低蛋白血癥、血膠體滲透壓低，故其循環(huán)系統(tǒng)呈一不穩(wěn)定狀態(tài)，可以在嘔吐、腹瀉、利尿，不恰當?shù)望}，感染或某些應激情況下導致低血容量。處理：（1）有體液丟失者應及時補充含鈉液，包含生理需要量2-3mmol/kg.d及繼續(xù)損失和累計損失的量；嚴重低鈉血癥可給予3%NaCl治療，12ml/kg可以提高10mmol/L的納。（2）給予低分子右旋糖酐5-10ml/kg.次，靜脈推注，提高血膠體滲透壓，嚴重水腫、一般利尿無效或血漿白蛋白＜15g/L，可輸注白蛋白0.5-1g/kg/次，輔以靜脈輸注呋塞米1-2mg/kg/次，注意水電解質(zhì)的平衡。（五）急性腎損傷（AcuteKidneyInjury，AKI）導致AKI的病因有低血容量，不恰當?shù)睦騽е履I血液灌注不足，甚至導致腎小管的壞死；嚴重的腎間質(zhì)水腫，腎小管被蛋白管型堵塞致近端小管和腎小囊內(nèi)靜水壓增高，導致腎小球有效濾過下降；由于應用非甾體類消炎藥、利尿劑、抗生素誘發(fā)的間質(zhì)性腎炎；本身疾病的進展或者惡化。根據(jù)AKI的病因進行相應的處理。（1）積極補液對癥和利尿治療（詳見治療措施）；（2）停用可能導致腎損傷的藥物，早期應用糖皮質(zhì)激素治療，必要時給予甲基強的松龍沖擊治療。（3）在積極補液、利尿等對癥治療的同時持續(xù)少尿的AKI，伴有高鉀血癥、高血壓、肺水腫、氮質(zhì)血癥（BUN高于35.7mmol/L）等之一的情況，需早行腎替代治療，在病情允許的情況下早期行腎活檢，明確診斷，治療原發(fā)病。15.病情告知要點（必須交待、告知的項目）（1）疾病診斷明確。（2）治療及隨訪方案，需要定期隨訪的指標，強調(diào)正確及長期服用藥物的重要性及藥物的相關副作用，隨訪中應該如何監(jiān)測。（3）遠期預后。16.出院標準：（1）水腫減輕或消退。（2）血壓穩(wěn)定。（3）沒有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。17.出院指導：（1）每周尿常規(guī)一次；（2）每月常規(guī)隨訪尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（陰性加做尿微量蛋白系列）、血常規(guī)、血壓、身高、體重、生長曲線；（3）激素誘導治療4周復查尿蛋白/肌酐、24h尿蛋白（陰性加做尿微量蛋白系列）、肝腎功能，血漿蛋白，血脂水平；根據(jù)病情每6-12個月復查上述指標及免疫功能指標。（4）復發(fā)時，隨訪以上指標。（5）長期激素治療時：每3-6個月隨訪血糖、生長曲線，評價骨齡，骨密度，每6-12個月眼科正規(guī)檢查。（6）用環(huán)孢素A（FK506）治療時：初始治療時，建議每月復查肝腎功能、電解質(zhì)，血常規(guī)，尿微量蛋白檢測，CsA（FK506）濃度（穩(wěn)定后3個月一次）。（7）對于頑固性蛋白尿：血常規(guī)，凝血功能，膽固醇，血脂，肝腎功能（均3-6個月一次），甲狀腺功能檢測（每年1次）。18.門急診標準流程：（1）病情危重者，先急診就診，必要時先入PICU行生命支持治療。（2）病情平穩(wěn)者，先至專科門診行相關檢查，必要時住院進一步檢查及治療。19.住院流程：（1）首先至?？崎T診，行相關檢查，擬診NS者，可預約登記住院。（2）?？谱o士負責登記預約住院信息，安排入院時間，并通知患兒家長。（3）病情不穩(wěn)定者，先行處理后，聯(lián)系重癥留觀，留院觀察，并通知?？漆t(yī)師