調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥

動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、彈性喪失以及管腔狹窄（大動脈、中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈）缺血性心腦血管疾病的病理基礎

動脈粥樣硬化

(atherosclerosis，AS)本文檔共105頁；當前第1頁；編輯于星期三\18點21分動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮病變的過程內(nèi)皮損傷為始動環(huán)節(jié)脂質(zhì)沉積為主要特點平滑肌增殖、膠原沉積加重病情發(fā)展晚期血栓形成本文檔共105頁；當前第2頁；編輯于星期三\18點21分CoronaryHeartDisease本文檔共105頁；當前第3頁；編輯于星期三\18點21分Myocardialinfraction本文檔共105頁；當前第4頁；編輯于星期三\18點21分CarotidArteryDisease本文檔共105頁；當前第5頁；編輯于星期三\18點21分危害嚴重：冠狀動脈粥樣硬化：冠心?。–HD）主動脈粥樣硬化：主動脈瘤破裂、出血腦動脈粥樣硬化：腦梗死、腦萎縮腎動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化性固縮腎四肢動脈粥樣硬化：間歇性跛行腸系膜動脈粥樣硬化：腸梗死、腸梗阻本文檔共105頁；當前第6頁；編輯于星期三\18點21分冠心病的治療方法控制飲食，加強運動藥物治療手術(shù)治療介入治療（冠狀動脈血管存在嚴重狹窄（70％以上）或閉塞PTCA

）冠脈搭橋（血管彎曲、完全閉塞，分叉口、左主干狹窄做介入就比較困難）激光動脈粥樣斑塊切除術(shù)（少用）本文檔共105頁；當前第7頁；編輯于星期三\18點21分球囊膨漲支撐器經(jīng)皮冠狀動脈成型術(shù)（PTCA）是冠心病介入治療的基本技術(shù)這是指用經(jīng)皮穿刺的方法(穿刺大腿窩部的股動脈或手腕部的橈動脈部位，鎖骨下動脈或靜脈)，將帶有球囊的擴張管插入到冠狀動脈狹窄部位，然后充氣加壓，使球囊擴張。

本文檔共105頁；當前第8頁；編輯于星期三\18點21分本文檔共105頁；當前第9頁；編輯于星期三\18點21分支架介入本文檔共105頁；當前第10頁；編輯于星期三\18點21分CoronaryArteryBypassGrafting(CABG)自身血管（乳內(nèi)動脈、橈動脈、胃網(wǎng)膜右動脈、大隱靜脈等）本文檔共105頁；當前第11頁；編輯于星期三\18點21分本文檔共105頁；當前第12頁；編輯于星期三\18點21分動脈粥樣硬化發(fā)病學1.脂蛋白代謝異常；2.

氧化應激學說:——ox-LDL致動脈粥樣硬化作用：（1）誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙;（2）刺激血管平滑肌細胞增殖;（3）誘發(fā)血管細胞凋亡；（4）促進泡沫細胞形成；3.炎癥；4.免疫；5.細菌感染本文檔共105頁；當前第13頁；編輯于星期三\18點21分Build-upofPlaqueintheArterialWalls本文檔共105頁；當前第14頁；編輯于星期三\18點21分EarlyEventsinATH本文檔共105頁；當前第15頁；編輯于星期三\18點21分AtherosclerosicPlaque本文檔共105頁；當前第16頁；編輯于星期三\18點21分AS發(fā)生主要機制高脂血癥、高血壓、吸煙、高血糖等內(nèi)皮損傷Pt聚集血栓形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生\淋巴循環(huán)\泡沫細胞\脂蛋白變性動脈狹窄、阻塞、痙攣AS本文檔共105頁；當前第17頁；編輯于星期三\18點21分【血脂組成成分】血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸本文檔共105頁；當前第18頁；編輯于星期三\18點21分血液中沒有單獨存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合形成脂蛋白后，才能在血液中自由流動。總膽固醇（TC）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，高脂血癥意味著脂代謝失常.血脂代謝本文檔共105頁；當前第19頁；編輯于星期三\18點21分因為甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì),不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運,同時也不能直接進入組織細胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)(即載脂蛋白)一起組成一個親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運輸,并進入組織細胞。這種球狀巨分子復合物就稱作脂蛋白。位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(apolipoprotein，Apo),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導脂蛋白與細胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細胞內(nèi)進行分解代謝。脂蛋白與載脂蛋白本文檔共105頁；當前第20頁；編輯于星期三\18點21分三酰甘油（TG）膽固醇酯（CE）載脂蛋白（Apo)脂蛋白膽固醇（CH）磷脂（PL）本文檔共105頁；當前第21頁；編輯于星期三\18點21分

脂蛋白(Lipoproteins)分型：乳糜微粒(Chylomicron，CM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein，VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein，LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)本文檔共105頁；當前第22頁；編輯于星期三\18點21分【脂蛋白的生理功能】LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織本文檔共105頁；當前第23頁；編輯于星期三\18點21分

LPL

新生VLDL

成熟VLDL

LDL

(富含膽固醇)60％甘油三酯

肝內(nèi)合成

甘油+FA

（被其他組織利用）

主要功能：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯（肝內(nèi)肝外）*血中VLDL高甘油三酯血癥

HDL

Apo交換

極低密度脂蛋白（VLDL）（脂蛋白酯酶）本文檔共105頁；當前第24頁；編輯于星期三\18點21分

VLDL

LDL

主要功能：轉(zhuǎn)運膽固醇（肝內(nèi)肝外）

LPL在血漿中轉(zhuǎn)變

(50％膽固醇)(肝內(nèi)合成)*LDL-R

LDL利用率血中LDL高膽固醇血癥動脈粥樣硬化

（肝外組織）

低密度脂蛋白(LDL)血中LDL與動脈粥樣硬化呈正相關(guān)本文檔共105頁；當前第25頁；編輯于星期三\18點21分

新生HDL成熟HDLCh

ChE

主要功能：轉(zhuǎn)運磷脂和膽固醇（肝外肝內(nèi)）

卵磷脂溶血卵磷脂

被肝攝取利用CM、VLDLApo交換

*血中HDL與動脈粥樣硬化發(fā)生率呈負相關(guān)。高密度脂蛋白(HDL)

磷脂、膽固醇

肝內(nèi)合成LCAT

血漿中膽固醇?；D(zhuǎn)移酶本文檔共105頁；當前第26頁；編輯于星期三\18點21分CM,VLDL脂蛋白酯酶三酰甘油LDL肝酯酶三酰甘油sLDL三酰甘油HDL胰島素抵抗本文檔共105頁；當前第27頁；編輯于星期三\18點21分

甘油三酯甘油二酯甘油三酯的分解代謝(catabolismoftriacylglycerols)（一）脂肪動員

甘油一酯甘油(glycerol)

FA

FA

FA

H2O

（激素敏感性脂肪酶）腎上腺素胰高血糖素雌激素等

胰島素等（+）（—）（脂解激素））（抗脂解激素）甘油三酯脂肪酶（脂庫）本文檔共105頁；當前第28頁；編輯于星期三\18點21分（二）甘油的代謝甘油

α-磷酸甘油磷酸二羥丙酮ATPADPNAD+NADH甘油磷酸激酶α-磷酸甘油脫氫酶糖酵解-氧化異生為糖糖代謝3磷酸甘油醛本文檔共105頁；當前第29頁；編輯于星期三\18點21分脂肪酸的氧化

FA線粒體外活化

脂肪酰CoA

線立體內(nèi)β-氧化

乙酰CoA

三羧酸循環(huán)，CO2、H2O、ATP

本文檔共105頁；當前第30頁；編輯于星期三\18點21分血清脂蛋白與動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系高膽固醇高甘油三酯高LDL高VLDL高ApoB高HDL高ApoA致動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化本文檔共105頁；當前第31頁；編輯于星期三\18點21分高脂血癥

是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。

（1）總膽固醇≤200mg／dl

或低密度脂蛋白膽固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白膽固醇≥35mg／dl正常范圍本文檔共105頁；當前第32頁；編輯于星期三\18點21分高脂血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCM↑TC↑

TG↑↑↑

Ⅱa

LDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑

LDL↑TC↑↑

TG↑↑Ⅲ

IDL↑TC↑↑

TG↑↑ⅣVLDL↑

TG↑↑ⅤCM↑VLDL↑TC↑

TG↑↑↑CM：乳糜微粒

TC：總膽固醇TG：三酰甘油LDL：低密度脂蛋白本文檔共105頁；當前第33頁；編輯于星期三\18點21分

血脂異常與高脂血癥流行病學全球因高脂血癥導致的心腦血管疾病死亡人數(shù)高達4000人/天我國血脂異常患者達1.6億，35歲以上人群中有2500萬罹患高脂血癥其致殘、致死人數(shù)逐年上升本文檔共105頁；當前第34頁；編輯于星期三\18點21分原發(fā)性血脂異常：原因不明，基因與環(huán)境（不良飲食習慣、體力活動不足、肥胖、年齡增加及吸煙、酗酒等）繼發(fā)性血脂異常：疾?。ㄌ悄虿　⒓谞钕俟δ軠p退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤等）；藥物（噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素）分類本文檔共105頁；當前第35頁；編輯于星期三\18點21分患心、腦病的高危份子高膽固醇高血壓糖尿病身體過胖吸煙步入中年 (45歲以上男士、 55歲以上女士)家族心臟病史本文檔共105頁；當前第36頁；編輯于星期三\18點21分體重每減少1公斤，三酸甘油酯濃度會下降1.5mg/ml，膽固醇濃度會下降1.9㎎/ml。膽固醇數(shù)值每降低1%，患心血管疾病的危險就隨著降低2%。肥胖者只要減少5-10％體重，就相當于治療慢性病的高劑量藥物！本文檔共105頁；當前第37頁；編輯于星期三\18點21分怎樣才可維持

正常膽固醇水平？養(yǎng)成良好飲食習慣少吃動物脂肪少吃高膽固醇食物少吃煎炸食物多吃新鮮蔬果本文檔共105頁；當前第38頁；編輯于星期三\18點21分飲食中的不飽和脂肪酸

飽和脂肪酸單不飽和脂肪酸多不飽和脂肪酸碳水化合物ω-3（魚油）ω-6（亞油酸）什么樣的脂肪酸對身體有益？本文檔共105頁；當前第39頁；編輯于星期三\18點21分含單不飽和脂肪酸（油酸）的食物菜油橄欖油花生油堅果核桃

含多不飽和脂肪酸（亞油酸）的食物含飽和脂肪酸低的食物大豆油紅花油向日葵油谷物油魚油

蔬菜/水果谷物/麥片無脂奶粉魚/瘦肉、無皮禽肉植物油（棕櫚油，椰子油除外）

本文檔共105頁；當前第40頁；編輯于星期三\18點21分本文檔共105頁；當前第41頁；編輯于星期三\18點21分抗動脈粥樣硬化藥物分類調(diào)血脂藥抗氧化藥多烯脂肪酸類保護動脈內(nèi)皮藥本文檔共105頁；當前第42頁；編輯于星期三\18點21分

概述降脂藥已經(jīng)成為美國醫(yī)藥工業(yè)重點之一我國降脂藥市場年均增長10%-30%2009年，阿托伐他汀以全球年銷售總額123億美元高居榜首。2010，銷售額為118億美元本文檔共105頁；當前第43頁；編輯于星期三\18點21分HMG-CoA還原酶抑制劑（他?。┍窖醴妓犷悾ㄘ愄兀┠懼狎蟿╊悷熕犷惼渌悍诸惐疚臋n共105頁；當前第44頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA酰基甘油轉(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL貝特類他汀類貝特類貝特類煙酸類抗氧化劑膽汁酸螯合劑貝特類作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第45頁；編輯于星期三\18點21分HMG-CoA還原酶抑制藥1、作用機制：競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性；減少膽固醇生成；使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TG，增加HDL本文檔共105頁；當前第46頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL他汀類作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第47頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇的生物合成(一)合成部位全身各組織（肝臟70-80%）的胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其它：小腸，腎上腺皮質(zhì)，卵巢，睪丸等(二)合成原料乙酰CoA（來自檸檬酸-丙酮酸循環(huán)）NADPH+H+、ATP

（三）關(guān)鍵酶：

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，是一種限速酶，催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸本文檔共105頁；當前第48頁；編輯于星期三\18點21分乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶膽固醇他汀類藥物作用靶點(-)甲羥戊酸膽固醇的生物合成過程本文檔共105頁；當前第49頁；編輯于星期三\18點21分肝細胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)中VLDL及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比關(guān)系。當肝細胞內(nèi)膽固醇含量減少時，合成LDL受體速度增加，使細胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強，加快了血中VLDL及LDL的清除速度。本文檔共105頁；當前第50頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇合成的調(diào)節(jié)

1.食物種類的影響★高糖、高飽和脂肪膳食時，能誘導肝HMG-CoA還原酶合成。★糖及脂肪代謝產(chǎn)生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多★過多的蛋白質(zhì)，因丙氨酸及絲氨酸等代謝提供了原料乙酰CoA饑餓、禁食則相反膽固醇合成增加本文檔共105頁；當前第51頁；編輯于星期三\18點21分2、食物膽固醇的影響食物Ch有限地反饋抑制HMG-CoA合成(～25%).

3、激素的影響胰高血糖素胰島素膽固醇合成膽固醇合成

無Ch攝入時解除此種抑制，故適量的Ch攝入有利于此反饋抑制作用。本文檔共105頁；當前第52頁；編輯于星期三\18點21分1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了美伐他?。∕evastatin)，可抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇。不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。本文檔共105頁；當前第53頁；編輯于星期三\18點21分藥物名來源別名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)真菌代謝產(chǎn)物中分離美降之

羅華寧

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)真菌代謝產(chǎn)物中分離舒降之5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin）真菌代謝產(chǎn)物中分離普拉固

美百樂鎮(zhèn)10-40mg/d,每晚頓服氟伐他汀(fluvastatin)人工合成品來適可20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin）人工合成品立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(Rosuvastatain)人工合成品可定10～40mg/d,每日一次本文檔共105頁；當前第54頁；編輯于星期三\18點21分阿托伐他?。╝torvastatin）1辛伐他?。╯imvastatin）2普伐他?。╬ravastatin）3氟伐他汀（fluvastatin）4洛伐他?。╨ovastatin）152、主要藥物:(市場銷售排名）本文檔共105頁；當前第55頁；編輯于星期三\18點21分本文檔共105頁；當前第56頁；編輯于星期三\18點21分三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈他汀類結(jié)構(gòu)特點

→活性必需

→1位通常連有酯基

→乙撐基或乙烯撐基本文檔共105頁；當前第57頁；編輯于星期三\18點21分多數(shù)為前體藥物作用特點內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸肝臟水解少數(shù)藥物直接使用β-羥基酸結(jié)構(gòu)，

如普伐他汀本文檔共105頁；當前第58頁；編輯于星期三\18點21分體

內(nèi)

活

化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，為較穩(wěn)定化合物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物洛伐他汀本文檔共105頁；當前第59頁；編輯于星期三\18點21分辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍本文檔共105頁；當前第60頁；編輯于星期三\18點21分普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥本文檔共105頁；當前第61頁；編輯于星期三\18點21分阿托伐他汀Atorvastatin，全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥本文檔共105頁；當前第62頁；編輯于星期三\18點21分藥理作用：競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性；使

LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TC，增加HDL藥代特征：吸收：生物利用度低5%分布：PB95%代謝：CYPs，半衰期3h排泄：膽道83%、尿10%3、代表藥物：洛伐他汀本文檔共105頁；當前第63頁；編輯于星期三\18點21分【臨床應用】1.治療原發(fā)性高膽固醇血癥;2.雜合子家族性高膽固醇血癥;3.以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥;4.II型糖尿病伴有多種脂蛋白代謝異常，特別是VLDL和LDL-C水平過高者;5.預防血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生;6.減少腦卒中或心肌梗死的發(fā)生,(能增加AS斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小);7.抑制腎小球膜細胞的增殖，延緩腎動脈硬化,

對腎功能有一定的保護和改善作用。本文檔共105頁；當前第64頁；編輯于星期三\18點21分【不良反應及注意事項】

一般病人對本類藥物能很好耐受，常見不良反應為胃腸道反應、皮疹、頭痛等，一般不影響繼續(xù)用藥。應定期監(jiān)測肝功能，原有肝病史者應謹慎用藥。2.洛伐他汀與香豆素類抗凝藥物同時使用，部分病人凝血酶原時間延長。治療期間必須調(diào)整抗凝藥劑量和定期監(jiān)測凝血酶原時間(競爭血漿蛋白？)。本文檔共105頁；當前第65頁；編輯于星期三\18點21分3.產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥)的危險會增加

拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關(guān)。

2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑.本文檔共105頁；當前第66頁；編輯于星期三\18點21分其他：非調(diào)脂作用提高血管內(nèi)皮對擴血管藥物的反應性抑制VSMCs的增殖和遷移、促進凋亡減少動脈壁巨嗜細胞及泡沫細胞的形成，使動脈硬化斑快穩(wěn)定和縮小抑制單核細胞－巨嗜細胞的粘附和分泌功能降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化的炎性反應抑制血小板聚集提高纖溶酶活性本文檔共105頁；當前第67頁；編輯于星期三\18點21分1、作用機制：抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）減少脂肪酸合成抑制游離脂肪酸酯化抑制VLDL的合成分泌增加脂肪酸的氧化；促進VLDL的分解苯氧芳酸類（貝特類）本文檔共105頁；當前第68頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA酰基甘油轉(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL貝特類貝特類貝特類貝特類作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第69頁；編輯于星期三\18點21分【藥理作用】降脂作用：1.抑制乙酰輔酶A羧化酶活力，使游離脂肪酸的代謝方向從合成TG轉(zhuǎn)為脂肪酸分解，從而減少肝TG,VLDL合成2.提高脂蛋白脂酶活力，促進VLDL分解代謝；3.抑制肝甘油三酯脂酶（HTGL）的活性,→肝臟合成VLDL減少；→血漿中游離脂肪酸減少；4.降低脂肪組織的脂解速度,→血漿中游離脂肪酸濃度下降;5.促進長碳鏈脂肪酸的氧化；抑制游離脂肪酸的酯化作用。本文檔共105頁；當前第70頁；編輯于星期三\18點21分PPARa活化后與RXR（視黃酸受體）形成二聚體（PPARa/RXR)↑由PPARa靶基因編碼的mRNA表達(如↑脂肪酸-氧化基因mRNA的表達，↑脂蛋白酯酶基因表達）降脂作用機制：

1.誘導肝臟線粒體和過氧化物酶體中的氧化酶系統(tǒng);激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPARa）本文檔共105頁；當前第71頁；編輯于星期三\18點21分靶基因：增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達，減少ApoCIII的基因表達增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中ApoCIII的濃度，加速血中CM及VLDL的降解，降低血中TG水平，進而可降低LDL水平。加速FC從巨噬細胞的流出，促進膽固醇逆行轉(zhuǎn)運本文檔共105頁；當前第72頁；編輯于星期三\18點21分非諾貝特（Fenofibrate）6苯扎貝特（bezafibrate）12吉非貝齊（Gemfibrozil）182、主要藥物：(市場銷售排名）本文檔共105頁；當前第73頁；編輯于星期三\18點21分藥理作用：降低：血漿TG20-60%,血漿TC6－25％血漿VLDL-C63%血漿LDL-C10-20%升高：HDL-C10-30%藥代特征：吸收：生物利用度高75%分布：PB99%代謝：水解，半衰期22h排泄：尿70%3、代表藥物：非諾貝特本文檔共105頁；當前第74頁；編輯于星期三\18點21分臨床用途：1.甘油三酯增高為主的高脂血癥首選藥2.對IIa、IIb或IV型高甘油三酯血癥癥以及較少見的I或V型高脂血癥有較好的調(diào)脂作用3.III型，家族性混合性高脂血癥

不良反應：發(fā)生率5%-10%。腸胃不適，皮膚瘙癢、蕁麻疹、紅斑，

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶一過性增高本文檔共105頁；當前第75頁；編輯于星期三\18點21分【藥物相互作用】

1.非諾貝特與華法令合用，華法令的劑量宜減少1/3，且應根據(jù)凝血酶原時間調(diào)整劑量，這一過程應堅持到停用非諾貝特8天后。非諾貝特不宜與哌克昔林(抗心絞痛藥)合用，因可能導致急性肝臟毒性。3.與口服降糖藥合用也需慎重。非諾貝特與環(huán)孢霉素合用可能會引起腎臟毒性。本文檔共105頁；當前第76頁；編輯于星期三\18點21分其他：非調(diào)脂作用升高高密度脂蛋白膽固醇和促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換促進肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，抑制炎癥反應降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化的炎性反應抑制血小板聚集提高纖溶酶活性本文檔共105頁；當前第77頁；編輯于星期三\18點21分1、作用機制：考來烯胺（Cholestyramine）考來替泊（colestipol）2、主要藥物：阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)使LDLR合成增加，LDL減少，降低血漿中TC，增加HDL膽汁酸螯合劑類本文檔共105頁；當前第78頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL膽汁酸螯合劑作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第79頁；編輯于星期三\18點21分考來烯胺

(Cholestyramine,消膽胺）【藥理作用】

為苯乙烯型強堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，在腸道內(nèi)不被吸收。【作用機制】

在腸道內(nèi)通過離子交換，與膽汁酸牢固結(jié)合成膽汁酸螯合物

①阻斷了膽汁酸的腸肝循環(huán),減少膽汁酸吸收;②促進膽汁酸從糞便排出，加速肝內(nèi)總膽固醇下降；③繼發(fā)性降低血漿LDL，（肝細胞通過反饋性上調(diào)機制，增加細胞膜LDL受體）④減少飲食中膽固醇從腸道吸收，因在膽固醇的吸收過程中需膽酸起乳化作用；本文檔共105頁；當前第80頁；編輯于星期三\18點21分本文檔共105頁；當前第81頁；編輯于星期三\18點21分⑴TC和LDL-C升高為主的家族性高膽固醇血癥⑵

原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂血癥）?！九R床應用】【藥物相互作用】⑴與普羅布考合用有協(xié)同總膽固醇和LDL-C水平的作用,并可減輕便秘和腹瀉等不良反應；⑵與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合用可治療嚴重高膽固醇血癥，⑶與纖維酸類或煙酸類藥物合用，可增加治療混合性高脂血癥的療效。本文檔共105頁；當前第82頁；編輯于星期三\18點21分【不良反應】⑴便秘⑵樹脂含異味⑶干擾脂肪的吸收引起消化道不良反應⑷引起脂肪瀉，影響脂溶性維生素如A、D、K和Mg2+、鐵、鋅以及葉酸的吸收⑸長期用藥有增加出血的傾向⑹干擾鈣和vitD的吸收引起骨質(zhì)疏松，治療期間應適當補充維生素和葉酸⑺樹脂可干擾多種藥物的吸收，特別是酸性藥物，如：纖維酸類藥物、左旋甲狀腺素、華法林、地高辛、葉酸、青霉素G、氫化可的松、鐵、撲熱息痛、噻嗪類、心得安、甲氨蝶呤、保泰松、萬古霉素、巴比妥類鹽、環(huán)胞多肽等。因此，其他藥物應該在服用樹脂類藥物前1小時或后3-4小時服用。本文檔共105頁；當前第83頁；編輯于星期三\18點21分1、作用機制：煙酸（Nicotinicacid）阿昔莫司（Acipimox）52、主要藥物：抑制脂肪細胞脂解，降低血漿TG、VLDL、LDL煙酸類本文檔共105頁；當前第84頁；編輯于星期三\18點21分煙酸Nicotinicacid(屬于B族

維生素)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL

降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反應較多，常用其衍生物（前藥）本文檔共105頁；當前第85頁；編輯于星期三\18點21分煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）本文檔共105頁；當前第86頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA?；视娃D(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL煙酸類作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第87頁；編輯于星期三\18點21分【藥理作用】1.↑脂蛋白脂肪酶活性，↑TG、VLDL水解；2.降低甘油三酯脂酶的活性，抑制脂肪細胞脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平急劇降低，3.煙酸在CoA的作用下可與甘氨酸合成煙尿酸,從而競爭性阻礙肝細胞利用CoA合成膽固醇。4.可能抑制肝臟對HDL的Apo-AI的降解，但不抑制對CE的攝取，從而在一定程度上升高HDL。本文檔共105頁；當前第88頁；編輯于星期三\18點21分【體內(nèi)過程】⑴口服100％吸收，30-60min后血濃度達峰值，t1/2為

20-45min。⑵在治療劑量時主要以原形藥從尿排出;【臨床應用】⑴所有高脂蛋白血癥均有效(I型無效）,可作為一線治療藥。⑵能有效降低TC、TG、LDL-C水平，明顯升高HDL-C水平。⑶能降低所有致AS性質(zhì)的脂蛋白。已經(jīng)證明長期應用煙酸或煙酸加膽汁酸螯合劑有穩(wěn)定和消退AS斑塊的作用，可降低CHD事件發(fā)生率和總病死率。本文檔共105頁；當前第89頁；編輯于星期三\18點21分⑴擴張血管：表現(xiàn)為面紅，皮膚瘙癢，可能與促進PG分泌有關(guān)，與食物同服或服前30min服用消炎痛和阿司匹林可緩解。⑵胃腸道不適癥狀如惡心、脹氣并刺激胃酸增多，加重消化性潰瘍(可能與增加組胺釋放有關(guān))。⑶偶有較嚴重的反應為肝功能損害,（緩釋劑多見,>3g），治療開始前，應作肝功能檢查，治療1年，每6～8周應作血清轉(zhuǎn)氨酶1次⑷血尿酸增高，使原有痛風患者突然發(fā)作，也會使糖尿病惡化。因此，患有痛風和潰瘍病、II型糖尿病者相對禁用，腎功能不全者慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

⑴煙酸與纖維酸類藥物或樹脂類藥物合用可使療效增加；⑵與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合應用，有2％發(fā)生肌炎反應，有潛在引起橫紋肌溶解的危險，故必須十分小心用藥?！静涣挤磻勘疚臋n共105頁；當前第90頁；編輯于星期三\18點21分1、作用機制：普羅布考（probucol）9維生素E（vitamineE）2、主要藥物：↓TC、LDL-C和HDL-C↓LDL氧化抗氧化劑本文檔共105頁；當前第91頁；編輯于星期三\18點21分膽固醇三酰甘油膽汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰輔酶Aβ-羥β-甲戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶甲羥戊酸丙二酰輔酶AACCFattyacylCoA酰基甘油轉(zhuǎn)移酶氧化脂肪細胞ASoxLDL抗氧化劑作用機制（CM）本文檔共105頁；當前第92頁；編輯于星期三\18點21分O2-O2-O2-酚羥基捕捉斷

鏈多不飽和脂肪酸氧化LDL表層普羅布考中酚羥基的抗氧化作用酚氧基O2-O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173本文檔共105頁；當前第93頁；編輯于星期三\18點21分【藥理機制】LDLLDL內(nèi)皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內(nèi)膜氧化修飾

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