貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司關(guān)于與廣東省中醫(yī)院簽訂技術(shù)

貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司關(guān)于與廣東省中醫(yī)院簽訂《技術(shù)本公司及董事會(huì)全體成員保證信息披露的內(nèi)容真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，沒有虛假記載、誤導(dǎo)性陳述或重大遺漏。風(fēng)險(xiǎn)提示：鑒于藥物研發(fā)的復(fù)雜性、風(fēng)險(xiǎn)性和不確定性，各階段研究均具有風(fēng)險(xiǎn)性，公司將及時(shí)履行信息披露義務(wù)，請(qǐng)投資者注意投資風(fēng)險(xiǎn)。1、本研究項(xiàng)目現(xiàn)處在臨床前研究階段，存在不能達(dá)到研究目標(biāo)的可能性風(fēng)險(xiǎn)，存在臨床前研究結(jié)果不能向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請(qǐng)或不能按期向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請(qǐng)藥品注冊(cè)申報(bào)工作的可能性風(fēng)險(xiǎn)；2、本研究項(xiàng)目存在通過藥品注冊(cè)申報(bào)形式審查后在技術(shù)審評(píng)階段過程中中止的可能性風(fēng)險(xiǎn)；3、本研究項(xiàng)目存在新藥審批的過程中臨床試驗(yàn)不能通過及臨床實(shí)驗(yàn)周期較長的可能性風(fēng)險(xiǎn)，該項(xiàng)目的臨床研究將根據(jù)批準(zhǔn)后的臨床實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行，該研究將分為多個(gè)階段，公司將及時(shí)對(duì)周期時(shí)間進(jìn)行信息披露，每個(gè)階段均存在風(fēng)險(xiǎn)性和重大的不確定性；4、本合同的履行不會(huì)對(duì)公司目前經(jīng)營產(chǎn)生重大影響。貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱"公司"或"甲方"）于2023年2月28日與廣東省中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱"中醫(yī)院"或"乙方"）簽訂《技術(shù)開發(fā)（轉(zhuǎn)讓）合同》（以下簡(jiǎn)稱"合同"），雙方共同參與"治療尋常型銀屑病中藥6.1類新藥芍苓片（暫定名）的研究開發(fā)"項(xiàng)目。公司為甲方，中醫(yī)院為乙方，雙方經(jīng)過平等協(xié)商，在真實(shí)、充分地表達(dá)各自意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)《中華人民共和國合同法》的規(guī)定，達(dá)成協(xié)議，并由雙方共同恪守。根據(jù)《公司章程》及公司相關(guān)制度的規(guī)定，本合同的簽署不需要通過公司董事會(huì)及股東大會(huì)的審議。本合同的簽訂不構(gòu)成關(guān)聯(lián)交易，也不構(gòu)成《上市公司重大資產(chǎn)重組管理辦法》規(guī)定的重大資產(chǎn)重組。一、交易對(duì)方基本情況廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）始建于1933年，是中國近代史上最早的中醫(yī)醫(yī)院之一，被譽(yù)為"南粵杏林第一家"。目前，醫(yī)院已發(fā)展成為一家擁有五間三甲醫(yī)院及三個(gè)分門診的大型綜合性中醫(yī)院。廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院和廣東省中醫(yī)藥研修院也落戶在該院，該院已成為全國年服務(wù)患者人數(shù)最多、全國規(guī)模最大、實(shí)力最強(qiáng)的中醫(yī)醫(yī)院之一。為了充分繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥，醫(yī)院成立了名醫(yī)工作室、傳統(tǒng)療法中心和治未病中心，努力挖掘整理古文獻(xiàn)中的精華，努力挖掘整理全國名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想、臨床經(jīng)驗(yàn)、獨(dú)到技術(shù)，努力挖掘整理本醫(yī)院優(yōu)秀中醫(yī)藥人才的經(jīng)驗(yàn)，努力挖掘整理具有中醫(yī)特色的治療手段，不斷挖掘整理民間安全有效的單方、驗(yàn)方。在國家中醫(yī)藥管理局的支持下，醫(yī)院建立了全國唯一一個(gè)"中醫(yī)適宜技術(shù)推廣基地"，成為全國中醫(yī)特色療法的集散地。醫(yī)院還致力于科技創(chuàng)新，擁有五個(gè)國家級(jí)基地、研究室、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。廣東省中醫(yī)院與本公司不存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。二、項(xiàng)目簡(jiǎn)介銀屑病頑固難治，被列為當(dāng)今世界皮膚科領(lǐng)域的重要研究課題，是全世界皮膚科重點(diǎn)防治疾病之一。據(jù)調(diào)查，銀屑病的發(fā)病率占世界人口的0.1%～3%，黃種人發(fā)病率為0.1%～0.3%，中國銀屑病患者已經(jīng)達(dá)到650萬人。目前市場(chǎng)上尚沒有對(duì)本病治療效果非常理想的藥物。芍苓片為國醫(yī)大師、著名皮膚病專家禤國維教授治療銀屑病的經(jīng)驗(yàn)方，已作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在廣東省中醫(yī)院使用十余年，經(jīng)臨床驗(yàn)證以及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，療效確切，目前是廣東省中醫(yī)院治療銀屑病的常規(guī)用藥。芍苓片以"活血祛瘀消斑、祛風(fēng)除濕止癢"組方，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有良好的開發(fā)前景。臨床前研究顯示：1、芍苓片具有抑制炎癥刺激的角質(zhì)細(xì)胞的增生，抑制小鼠陰道上皮的過度增殖、鼠尾鱗片的分化不全等特征。2、芍苓片可有效緩解心得安導(dǎo)致的豚鼠銀屑病模型以及轉(zhuǎn)基因銀屑病鼠的皮損狀況，與甲胺碟呤組相比無顯著差異。3、對(duì)于豚鼠耳腫脹炎癥模型，芍苓片可顯著降低其腫脹程度，與陽性對(duì)照藥環(huán)孢素相比無顯著差異。4、芍苓片對(duì)于右旋糖酐40所致的小鼠瘙癢，有明顯緩解作用，強(qiáng)度與苯海拉明相當(dāng)。5、對(duì)于IL-23刺激的C57小鼠銀屑病模型，芍苓片可顯著緩解其皮損癥狀，其療效與環(huán)孢素組相比無顯著差異。6、芍苓片含藥血清給予Hecat細(xì)胞，可微弱而持續(xù)的抑制Hecat細(xì)胞生長，使其G1期顯著減少，G2/M期顯著延長。7、對(duì)患者代謝組分析的數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)3個(gè)月后患者的代謝組PLS趨勢(shì)向正常人靠近。機(jī)制研究顯示，芍苓片可通過調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)IL-6、IL17、缺氧因子等因素而整體改善銀屑病皮損狀況。芍苓片作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究顯示：1、芍苓片治療尋常型銀屑病的臨床探索性研究采用描述性研究的方法，觀察芍苓片治療尋常型銀屑病的臨床療效及安全性。納入尋常型銀屑病患者22例，按照治療方案予以芍苓片口服，進(jìn)行為期2個(gè)月的臨床觀察，記錄銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI評(píng)分)、皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分(DLQI評(píng)分)及不良事件。結(jié)果：治療后1個(gè)月、2個(gè)月的PASI評(píng)分下降，與療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P

2、耳穴療法聯(lián)合芍苓片優(yōu)化方治療尋常型銀屑病療效觀察

采用同期簡(jiǎn)單隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)85例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的尋常型銀屑病患者，按簡(jiǎn)單隨機(jī)法1：1分為治療組43例（耳穴療法+中藥芍苓片）和對(duì)照組42例（中藥芍苓片），治療8周。結(jié)果PASI改善率達(dá)74.4%，且對(duì)部分患者的觀察者綜合評(píng)估（OLS）、瘙癢評(píng)分（VAS）、皮膚病生活質(zhì)量評(píng)分（DLQI）、抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）有改善趨勢(shì)。3、芍苓片治療血瘀型銀屑病的療效觀察及代謝組學(xué)研究

采用自身前后對(duì)照的研究方法，對(duì)41例血瘀型尋常型銀屑病患者，給予芍苓片水煎劑3個(gè)月，觀察PASI、VAS、DLQI、SAS、SDS等結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)收集血液及尿液標(biāo)本，進(jìn)行代謝組學(xué)檢查，結(jié)果證明本方在改善患者皮損等主要結(jié)局指標(biāo)的同時(shí)對(duì)患者的代謝進(jìn)行了調(diào)整。三、主要內(nèi)容

第一條本合作研究開發(fā)項(xiàng)目的要求如下：

1、研發(fā)目標(biāo)：按國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱：CFDA）《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）附件1中藥、天然藥物注冊(cè)分類6.1類新藥規(guī)定完成臨床前研究的申報(bào)資料，并最終獲得臨床試驗(yàn)批件和新藥證書及生產(chǎn)批件。2、技術(shù)內(nèi)容：

（1）完成臨床前研究工作并完成臨床研究申報(bào)資料；（2）獲得臨床試驗(yàn)批件和新藥證書及生產(chǎn)批件。3、技術(shù)方法和路線：

按照CFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）附件1中藥、天然藥物注冊(cè)分類6.1類新藥的相關(guān)要求及相關(guān)指南要求進(jìn)行。第二條在本合同研究開發(fā)項(xiàng)目中，甲方為新藥申請(qǐng)人（藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)人和新藥證書申請(qǐng)人），乙方為合作研究機(jī)構(gòu)（新藥臨床批件和新藥證書申請(qǐng)人）形式，共同向CFDA完成申報(bào)臨床研究資料并獲得生產(chǎn)批件為目的，開展合作研究工作。合作雙方分工承擔(dān)如下工作：

甲方：

（1）承擔(dān)本項(xiàng)目在中國新藥申報(bào)所需的全部費(fèi)用；（2）負(fù)責(zé)本項(xiàng)目臨床研究工作并承擔(dān)臨床研究費(fèi)用；

（3）負(fù)責(zé)提供用于臨床前安全性評(píng)價(jià)所需放大生產(chǎn)的場(chǎng)地、設(shè)備和原輔料及經(jīng)費(fèi)等條件，配備技術(shù)人員和操作人員，負(fù)責(zé)大生產(chǎn)樣品的制備；

（4）負(fù)責(zé)提供新藥臨床試驗(yàn)的樣品和申報(bào)生產(chǎn)三批樣品；

（5）甲方負(fù)責(zé)、乙方協(xié)助實(shí)施臨床批件注冊(cè)申請(qǐng)、答辯及資料補(bǔ)充等工作；

（6）負(fù)責(zé)完成臨床批件中需要補(bǔ)充完成的試驗(yàn)工作及費(fèi)用；

（7）承擔(dān)作為新藥藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)人和新藥證書申請(qǐng)人需承擔(dān)的其它事項(xiàng)。乙方：

（1）負(fù)責(zé)本項(xiàng)目臨床前研究規(guī)范化藥效學(xué)評(píng)價(jià)、制劑處方工藝和質(zhì)量研究、毒理安全性評(píng)價(jià)等研究工作及任務(wù)；

（2）負(fù)責(zé)答復(fù)CFDA藥品審評(píng)中心（CDE）提出關(guān)于本項(xiàng)目臨床前研究的相應(yīng)審評(píng)意見及補(bǔ)充試驗(yàn)工作；

（3）完成所負(fù)責(zé)研究工作按《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）附件1中藥、天然藥物注冊(cè)分類6.1類新藥相關(guān)要求的臨床申報(bào)資料撰寫。第三條合作雙方確定，甲方按如下方式支付乙方本合同項(xiàng)目的研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)及轉(zhuǎn)讓費(fèi)：1、本項(xiàng)目的研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)及轉(zhuǎn)讓費(fèi)合計(jì)為人民幣壹仟捌佰萬元整（￥18,000,000.00元）；2、甲方根據(jù)研究進(jìn)度分四次支付乙方研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)及轉(zhuǎn)讓費(fèi)；

3、乙方收到每期費(fèi)用后一周內(nèi)向甲方開具等額增值稅專用發(fā)票。具體研究階段和期限如下：

（1）合同簽訂生效后10個(gè)工作日內(nèi)，甲方向乙方支付人民幣壹佰萬元整（￥1,000,000.00元）；（2）2023年6月30日前乙方完成臨床前研究，向甲方移交該品種的申報(bào)資料。甲方申報(bào)獲得注冊(cè)申請(qǐng)受理通知書后10個(gè)工作日內(nèi)，向乙方支付人民幣壹仟萬元整（￥10,000,000.00元）；

（3）獲得中藥新藥臨床批件后10個(gè)工作日內(nèi)，甲方向乙方支付人民幣伍佰萬元整（￥5,000,000.00元）；

（4）獲得新藥證書后10個(gè)工作日內(nèi)，甲方向乙方支付人民幣貳佰萬元整（￥2,000,000.00元）。（5）該項(xiàng)目按以上階段付款，在階段目標(biāo)無法達(dá)成時(shí)，甲方不再支付后期階段費(fèi)用；乙方不再退還甲方已經(jīng)支付的研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)及轉(zhuǎn)讓費(fèi)。甲乙雙方根據(jù)無法達(dá)成階段目標(biāo)的原因承擔(dān)各自的責(zé)任。第四條如甲方在本新藥臨床前研究或臨床研究完成后，決定不再繼續(xù)開發(fā)本新藥，則甲乙雙方共同協(xié)商轉(zhuǎn)讓事宜，轉(zhuǎn)讓后的金額分配，應(yīng)保證乙方利益不受損失。第五條乙方已經(jīng)申報(bào)該藥國內(nèi)發(fā)明專利。甲方支付完本合同全部費(fèi)用后，乙方將與本產(chǎn)品相關(guān)的國內(nèi)發(fā)明專利轉(zhuǎn)讓給甲方，轉(zhuǎn)讓后相應(yīng)的專利維持費(fèi)和轉(zhuǎn)讓手續(xù)費(fèi)由甲方支付。第六條在本合同履行中，甲方理解目前僅完成了前期研究、藥理篩選、初步急性毒性等工作，在下一步的新藥研究開發(fā)中存在的風(fēng)險(xiǎn)，在按CFDA相關(guān)規(guī)定的每一研究階段結(jié)束后，均需形成完成階段的總結(jié)研究報(bào)告并經(jīng)雙方簽字確認(rèn)。若在某一研究階段的結(jié)果達(dá)不到6.1類新藥的要求并導(dǎo)致本項(xiàng)目開發(fā)終止，乙方應(yīng)以書面的形式盡快通知甲方。甲方不再支付后期階段費(fèi)用；乙方不再退還甲方已經(jīng)支付的研究開發(fā)經(jīng)費(fèi)及轉(zhuǎn)讓費(fèi)。同時(shí)終止本合同的履行。第七條合作雙方確定，因履行本合同所產(chǎn)生的研究開發(fā)成果及其相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)利及具體相關(guān)利益的分配辦法如下：1、甲乙雙方就本品開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況進(jìn)行充分交流和跟蹤，以確保研究開發(fā)成果不侵犯任何第三方的合法權(quán)益。本項(xiàng)目啟動(dòng)后，如果已申請(qǐng)專利在中國不能獲得授權(quán)，甲方已經(jīng)投入且經(jīng)雙方確認(rèn)階段的研究經(jīng)費(fèi)乙方不再退還甲方，同時(shí)終止本合同的履行。項(xiàng)目的所有權(quán)及涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)全部歸乙方所有，甲方應(yīng)退還所有已獲得的乙方技術(shù)資料，并對(duì)已獲得的乙方技術(shù)資料有保密義務(wù)。在項(xiàng)目正常開展情況下，由于甲方維護(hù)不當(dāng)原因?qū)е聦＠暾?qǐng)失敗，甲方已付款項(xiàng)乙方不再退返，并應(yīng)支付完本合同所有款項(xiàng)。專利授權(quán)后被國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局宣布無效或被終止的，雙方協(xié)商共同應(yīng)對(duì)專利侵權(quán)問題。2、簽署本合同后，雙方可共同署名，按照國家、省、市等各類項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)類別申請(qǐng)研究項(xiàng)目，獲得的經(jīng)費(fèi)只得用于本項(xiàng)目不同階段的研究，甲方和乙方按申請(qǐng)時(shí)的約定分配經(jīng)費(fèi)。任何一方在地方政府申請(qǐng)的科研基金和資助，由申請(qǐng)方支配。所有從國家、省部級(jí)獲得的科研經(jīng)費(fèi)不計(jì)入本合同的總金額內(nèi)，甲方仍需按合同總金額分期支付給乙方。3、乙方所有本項(xiàng)目的參研人員，享有在有關(guān)技術(shù)成果文件上署名和取得有關(guān)榮譽(yù)證書、獎(jiǎng)勵(lì)、發(fā)表論文的權(quán)利。對(duì)于獎(jiǎng)勵(lì)金額及獲獎(jiǎng)署名次序以貢獻(xiàn)大小為依據(jù)。具體另行簽署協(xié)議。第八條合作雙方確定，按以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本合同最終完成的研究開發(fā)工作成果進(jìn)行驗(yàn)收：獲得CFDA臨床試驗(yàn)批件和新藥證書。第九條雙方確定：1、甲方按照本合同提供的研究開發(fā)成果，進(jìn)行后續(xù)改進(jìn)產(chǎn)生的具有實(shí)質(zhì)性或創(chuàng)造性技術(shù)進(jìn)步特征的新的技術(shù)成果及其權(quán)利歸屬，由甲乙雙方共同享有，具體另行協(xié)調(diào)。2、乙方擁有繼續(xù)對(duì)本品種進(jìn)行科學(xué)研究和進(jìn)一步創(chuàng)新發(fā)展的權(quán)利。由此產(chǎn)生的具有實(shí)質(zhì)性或創(chuàng)造性技術(shù)進(jìn)步特征的新的技術(shù)成果及其權(quán)利歸乙方享有，甲方在同等條件下有優(yōu)先購買的權(quán)利，標(biāo)的另3、乙方擁有就此品種擴(kuò)大適應(yīng)癥的研發(fā)權(quán)利，如甲方希望就此進(jìn)一步合作，則甲方在同等條件下有優(yōu)先購買的權(quán)利，具體內(nèi)容及標(biāo)的雙方另行簽訂合同。4、乙方此品種已申請(qǐng)PCT國際專利，乙方有意愿推進(jìn)此品種進(jìn)入國際市場(chǎng)（如：美國、歐盟、日、韓等國）。如甲方希望就此進(jìn)一步合作，則甲方在同等條件下有優(yōu)先購買的權(quán)利，具體內(nèi)容及標(biāo)的雙方另行簽訂合同。第