妊娠哺乳合理用藥

第8章妊娠期合理(hélǐ)用藥第一頁，共三十三頁。1編輯課件

這是一個需要最大確定性的醫(yī)學領域，但它具有的資料卻是最少的。FDA我國4%-6%新生兒有出生缺陷(quēxiàn)；100萬畸形兒的調查：

先天性心臟病22萬神經管畸形10萬唇腭裂5萬先天愚型3萬第二頁，共三十三頁。2編輯課件歷史(lìshǐ)回顧1941年，澳大利亞眼科醫(yī)生Gregg報道(bàodào)：妊娠期風疹→先天性白內障有關

風疹病毒(四周內)→80%嚴重畸形50年代，有鏈霉素導致新生兒聽神經損害報道60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES預防“妊娠毒血癥”的女子，其女兒出現(xiàn)青春期陰道腺癌60年代，反應停事件：第三頁，共三十三頁。3編輯課件60年代(niándài)沙立度胺事件海豹(hǎibào)兒Phocomalia德國5500例英國8000例日本300例(10個月間)第四頁，共三十三頁。4編輯課件妊娠期合理用藥研究(yánjiū)意義：防止濫用藥物：了解妊娠期藥動學特點，充分考慮藥物對孕婦本身及胎兒雙方的影響防止延誤病情：針對拒絕藥物治療的患者，適時適量適當(shìdàng)用藥

1971年，孕婦用藥率97% 1987年，美國達拉斯醫(yī)院，用藥率46% 1986年，英國統(tǒng)計：孕婦用藥36%

我國目前，孕婦用藥率85%第五頁，共三十三頁。5編輯課件本章主要(zhǔyào)內容：妊娠期藥動學特點妊娠期母體藥動學藥物在胎盤的轉運胎兒的藥動學特點妊娠期合理用藥(本章重點)孕早期安全用藥重要性FDA孕期用藥分類(fēnlèi)孕期安全用藥原則孕期常用藥物的選擇分娩期臨床用藥第六頁，共三十三頁。6編輯課件胎兒(tāiér)母體(mǔtǐ)通過了解藥物作用(zuòyòng)三環(huán)節(jié)：母體藥動學胎盤藥動學3.胎兒藥動學及藥物對胎兒的影響掌握：妊娠期合理用藥原則及藥物選擇．藥物胎盤生物學組合單位(Maternal-placental-fetalunit,MPFU)部分第七頁，共三十三頁。7編輯課件第1節(jié)妊娠期藥動學特點(tèdiǎn)

由于胎兒生長發(fā)育的需要，胎兒、胎盤的存在及激素(jīsù)的影響，妊娠婦女體內各系統(tǒng)發(fā)生了一系列適應性的生理變化，使得藥物代謝動力學過程產生不同程度的改變。第八頁，共三十三頁。8編輯課件妊娠期可能(kěnéng)影響藥動學的生理變化第九頁，共三十三頁。9編輯課件妊娠期母體(mǔtǐ)藥動學-1藥物吸收(xīshōu)——

tmax↑

吸收減慢胃酸減少胃腸運動(yùndòng)慢早孕反應：妊娠嘔吐藥物分布——結合型藥物

分布容積↑血漿容積加大50%左右，藥物Vd

↑白蛋白濃度低，游離藥物濃度↑第十頁，共三十三頁。10編輯課件妊娠期母體(mǔtǐ)藥動學-2藥物排泄

——經肝腎(ɡānshèn)排泄的藥物情況不一經肝：膽汁(dǎnzhī)郁積，排出經腎：濾過率增加約50%，排出↑藥物代謝

——活力肝微粒體酶活性 藥物降解減少第十一頁，共三十三頁。11編輯課件功能：生物膜特性、代謝、內分泌 （胎盤屏障）構成：血管(xuèguǎn)合體膜（VSM）合體滋養(yǎng)細胞層基底膜絨毛基質絨毛內毛細血管內皮毛細血管基底膜第2節(jié)胎盤(tāipán)藥代動力學胎盤的運轉(yùnzhuǎn)方向：母血

胎兒血蛻膜絨毛膜羊膜+第十二頁，共三十三頁。12編輯課件胎盤(tāipán)示意圖第十三頁，共三十三頁。13編輯課件胎盤的結構與血循環(huán)模式圖

箭頭(jiàntóu)示血流方向，紅色示富含營養(yǎng)與O2的血，黑色示含代謝廢物與CO2的血子宮(zǐgōng)A絨毛(róngmáo)間隙

胎兒毛細血管臍V藥物羊膜羊水第十四頁，共三十三頁。14編輯課件1.胎盤的藥物轉運(zhuǎnyùn)方式：被動擴散

胎盤藥物(yàowù)轉運的主要方式允許水、電解質、氣體、分子量＜1000的藥物通過從高濃度到低濃度轉運，不耗能，不需載體轉運速度受胎盤厚度影響易化擴散

如葡萄糖、果糖、半乳糖、鐵的轉運從高濃度到低濃度轉運，不耗能，需要載體(zàitǐ)轉運有飽和性經同一載體轉運的物質有競爭性抑制第十五頁，共三十三頁。15編輯課件主動轉運(zhuǎnyùn)

如氨基酸、水溶性維生素、鈣等的轉運從低濃度到高濃度轉運，耗能膜孔濾過

少見(shǎojiàn)的轉運方式從高濃度到低濃度轉運只允許分子量<100Da的物質通過胞飲作用

合體細胞具有吞噬功能如母體血漿、蛋白質、病毒(bìngdú)及免疫球蛋白等的轉運第十六頁，共三十三頁。16編輯課件藥物因素分子量分子量越小越容易通過，如500以內易通過，1000以上難通過脂溶性與解離度非離子態(tài)的藥物脂溶性高，易通過胎盤，如安替比林(āntìbǐlín)和硫噴妥；解離后脂溶性降低，難通過胎盤，如肝素。藥物與蛋白結合能力藥物與蛋白結合后分子量增加，不易通過胎盤。結合型不易通透2.影響胎盤藥物(yàowù)轉運的因素：第十七頁，共三十三頁。17編輯課件胎盤因素胎盤血流量孕婦患感染性疾病，合并先兆子癇、糖尿病、妊高癥時，胎盤通透性↑，藥物通過胎盤胎盤厚度

隨孕程增加(zēngjiā)，胎盤變薄，轉運加快。妊娠后期，胎盤VSM的厚度僅為早期妊娠的10%左右，有利于藥物擴散。

孕27W后，大部分藥物都可以通過胎盤到達胎兒體內胎盤面積

胎盤面積隨胎兒生長迅速增大，有利于藥物轉運藥物：母血→胎盤(tāipán)→胎兒血第十八頁，共三十三頁。18編輯課件胎盤有參與藥物轉化的氧化、還原、水解及結合酶系統(tǒng)其混合功能氧化酶系可以被誘導：吸煙、多環(huán)芳香烴類可代謝物質：NE、5-HT、Ach、雌激素、組胺及多肽類，如胰島素、縮宮素等胎盤可將氫化可的松和強的松代謝失活，而地塞米松不經代謝直接進入胎兒體內，因此(yīncǐ)治療孕婦疾病，宜選擇氫化可的松和強的松，治療胎兒疾病，宜選擇地塞米松3.胎盤(tāipán)對藥物的生物轉化：第十九頁，共三十三頁。19編輯課件藥物吸收羊水腸道循環(huán)：相當于口服(kǒufú)給藥

藥物→羊毛膜→羊水→胎兒胃腸道→

胎兒腎排泄第3節(jié)胎兒(tāiér)的藥動學特點

藥物→臍靜脈→絨毛(róngmáo)膜→胎兒血循環(huán)

相當于靜脈給藥第二十頁，共三十三頁。20編輯課件分布于羊膜腔內胎盤排泄羊水(yángshuǐ)循環(huán)親水性物質分布廣胎兒水分>脂肪不同器官分布不同肝血流大，藥物60%-80%進入腦血流充足，血腦屏障差，CNS易受損部分臍靜脈血繞過肝臟直接進入心臟，藥物濃度高藥物(yàowù)分布第二十一頁，共三十三頁。21編輯課件特點肝代謝：為主，但藥酶缺乏，結構和成人不同，代謝能力低下肝外代謝：腎上腺、胎盤、腎、肺結果主要使藥物活性下降。但苯妥英鈉經羥化，活性增強，可干擾(gānrǎo)葉酸代謝，致畸藥物(yàowù)代謝藥物(yàowù)排泄排泄緩慢

腎小球濾過率低下，藥物主要由胎盤逆轉運回母體再由母體消除第二十二頁，共三十三頁。22編輯課件第4節(jié)藥物對胎兒(tāiér)的影響

及危險度分級藥物對胎兒的影響孕早期安全用藥的重要性藥物對胎兒危險度分級(fēnjí)孕期安全用藥的原則第二十三頁，共三十三頁。23編輯課件導致(dǎozhì)胎兒致畸的因素：遺傳因素(yīnsù)

25%——

胎兒基因型環(huán)境因素10%化學物質1%-5%——

藥物其他因素60%——

母體的營養(yǎng)、疾病、精神狀態(tài)

更多是由于多種因素交互作用的結果。第二十四頁，共三十三頁。24編輯課件藥物引起的先天畸形是

遺傳因素(yīnsù)與藥物相互作用的共同結果特點：某一藥物引起的畸形通常具有特征性，對靶器官有選擇作用。藥物致畸發(fā)生在胎兒發(fā)育的特殊階段——靶器官形成期。致畸作用與胎兒體內的藥物濃度和蓄積時間有相關性?；尾恢故墙M織器官的形態(tài)結構異常，也包括生理、生化反應(fǎnyìng)及行為的異常。第二十五頁，共三十三頁。25編輯課件全或無第二十六頁，共三十三頁。26編輯課件孕早期安全(ānquán)用藥的重要性：一、藥物與致畸的關系1全或無期：受精后兩周內使用藥物，對胎兒是“全”或“無”的影響，“全”即殺死胚胎形成自然流產，“無”即完全沒有影響；

2敏感期：3-12周(3個月)內，胚胎發(fā)育、胎兒器官分化階段，藥物毒性、病毒感染破壞新生細胞，致嚴重結構畸形。3后期：生殖系統(tǒng)、神經系統(tǒng)持續(xù)(chíxù)分化，藥物主要影響這些系統(tǒng)的功能，致發(fā)育遲緩或生長停滯。4出生后的影響：乙烯雌酚可能致女嬰到青春期發(fā)生生殖道畸形與腺癌第二十七頁，共三十三頁。27編輯課件二、藥物(yàowù)致畸性評定：已知的致畸藥物

乙醇：酒精綜合癥，顏面異常、肢體心臟畸形(jīxíng)、低體重兒和CNS障礙

沙利度胺（反應停）：海豹肢

抗腫瘤藥物：氮芥類、環(huán)磷酰胺等

葉酸拮抗劑：甲氨蝶呤、異維A酸

抗生素：四環(huán)素、氯霉素

性甾體激素：乙烯雌酚、甲睪酮

碳酸鋰、丙戊酸鈉、香豆素類等。(書表8-1)流行病學調查(diàochá)存在諸多不確定因素第二十八頁，共三十三頁。28編輯課件常見(chánɡjiàn)有致畸作用的10類藥物

（王懷良）

抗驚厥和抗癲癇藥苯妥英鈉抗躁狂癥碳酸鋰性激素類、避孕藥普利類降壓藥抗生素氨基(ānjī)糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類維生素A類異維A酸抗凝藥維生素K肝素(ɡānsù)和香豆素類抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、抗代謝藥糖皮質激素抗甲狀腺藥PTU第二個反應停事件第二十九頁，共三十三頁。29編輯課件藥物(yàowù)對胎兒危險度分級(美國FDA，1979)A類：在設對照組的研究中,妊娠前3個月應用未見對胎兒有損害跡象，是最安全的一類（書舉例錯誤）B類：動物實驗未見對胎仔有損害，或已見損害但有足夠的臨床資料證實對人類胎兒無害，部分藥物屬于此類C類：動物實驗中發(fā)現(xiàn)對胎仔有損害，但臨床未觀察(guānchá)到，或對動物及人均無充分研究資料。使用必須慎重！D類：有一定臨床資料表明對胎兒有損害，但孕婦治療必須應用，效益＞危害時,而又無合適替代藥物時使用X類：已證實對胎兒有損害，并且危害性超過臨床應用可能達到的有利作用。孕婦禁用第三十頁，共三十三頁。30編輯課件孕期安全(ānquán)用藥的8項原則：安全、有效、權衡對母胎利弊懷孕初3個月，盡量避免用任何藥物注意藥物對胎兒遲發(fā)不良反應禁止對孕婦試驗性用藥禁止對孕婦使用已明確的致畸藥物動態(tài)地選取孕期用藥經長期考驗有安全記錄的藥物作為(zuòwéi)一線藥物嚴格掌握適應證、劑量、用藥時間、盡量選用B類，少用C類及不確切的新藥，不用D類和X類。第三十一頁，共三十三頁。31編輯課件本章小結

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