抗惡性腫瘤藥

關(guān)于抗惡性腫瘤藥第1頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤的發(fā)生及影響因素：癌是惡性腫瘤:是細(xì)胞增殖和分化的控制失調(diào)的疾病癌癥的發(fā)生與很多因素有關(guān)：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習(xí)慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習(xí)慣有關(guān)）。第2頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三癌癥對(duì)人類健康的危害及對(duì)策：據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，世界每年原發(fā)性癌癥患者達(dá)590萬(wàn)人之多，而每年死于癌癥者約有430萬(wàn)人。癌在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）?？刂瓢┌Y仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題第3頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三

癌癥的治療：

手術(shù)治療（Surgerytherapy）介入治療(Interventionaltreatment)

放療（Radiotherapy）

化療（Chemotherapy）

中醫(yī)治療（herbtherapy)

免疫治療（Immunotherapy）基因治療（Genetherapy）血管生成抑制劑（Angiogenesisinhibitors)

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（干擾素，促細(xì)胞生長(zhǎng)因子）新方向生物治療第4頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三化療適應(yīng)證

?造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

?某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌

?實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者

?實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者化療的兩大障礙

?毒性反應(yīng)?耐藥性第5頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三S期G1期G2期M期G0期C無(wú)增殖力C

凋亡增殖細(xì)胞群(腫瘤增大,藥物敏感)非增殖細(xì)胞群(藥物不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源)細(xì)胞周期與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、藥物作用位點(diǎn)P53周期素/cdks(+)(-)腫瘤的生長(zhǎng),低分化,侵襲,轉(zhuǎn)移原癌基因/端粒酶高表達(dá)，抑癌基因失活增殖>凋亡,分化抑制有絲分裂DNA合成檢查點(diǎn)1檢查點(diǎn)2第6頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三腫瘤組織中的細(xì)胞群：生長(zhǎng)比率（GrowthFactor，GF）增長(zhǎng)迅速的腫瘤（如急性白血?。〨F值較大，近于1，對(duì)藥物最敏感，療效也好；增長(zhǎng)慢的腫瘤（如多數(shù)實(shí)體瘤）GF值較小0.5~0.01，對(duì)藥物敏感性低，化療效果差。而同一腫瘤早期GF值較大，療效也較好。第7頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三S期G1期G2期M期周期非特異性藥烷化劑抗生素等周期特異性藥抗代謝藥長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等G0期C一、按細(xì)胞周期分：氮芥、環(huán)磷酰胺白消安順鉑博萊霉素、絲裂霉素羥基脲、喜樹(shù)堿阿糖胞苷甲氨喋呤巰基嘌呤5-FU藥物分類第8頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三特點(diǎn)：快強(qiáng)；劑量依賴性特點(diǎn)：慢弱；時(shí)間依賴性第9頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、按生化機(jī)制分：干擾核酸生物合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程影響DNA結(jié)構(gòu)與功能影響激素平衡藥物分類第10頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物分類第11頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三固有性耐藥：某些腫瘤細(xì)胞可能天然對(duì)藥物耐藥。獲得性耐藥：腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)化療藥物的細(xì)胞毒性作用，尤其是長(zhǎng)期小劑量給藥后獲得的耐藥性（特異性酶的去除，外排泵蛋白的過(guò)度表達(dá)，P53缺失等）多藥耐藥性：惡性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗癌藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗癌藥的耐藥性。盡量采用聯(lián)合、最大劑量、最短療程用藥。耐藥性（resistance）第12頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三1、骨髓抑制：是最常見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，

其中無(wú)明顯抑制作用的有長(zhǎng)春新堿、博

萊霉素。

2、胃腸道反應(yīng)：惡心、厭食等

3、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)

4、傷口不愈合，兒童生長(zhǎng)抑制，不育

5、肝腎損傷、心臟毒性、致畸、致癌。常見(jiàn)不良反應(yīng)第13頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、烷化劑

?特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基。

?作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼(AT→GC)DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡(周期非特異性藥），骨髓，腸上皮敏感。常用藥第14頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（1）氮芥類環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜、安全（CI大）、有免疫抑制作用；主要用于惡性淋巴瘤、多發(fā)骨髓瘤、急淋、蕈樣真菌病；亦用于肺癌、乳腺癌、絨癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌；不良反應(yīng)輕，骨髓抑制，脫發(fā)，三致作用，化學(xué)性膀胱炎（多飲水/補(bǔ)液+巰乙磺酸鈉可緩解）。氮芥(chlormethine,HN2)：

惡性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔積液；對(duì)卵巢癌,絨癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反應(yīng),骨髓抑制,接觸藥物易壞死,不能PO/IH/IM,只能IV/腔內(nèi)注射,高效、速效。第15頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（2）乙撐亞胺類塞替哌

(Thiotepa,TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。（3）甲烷磺酸酯類

白消安

(busulfan;馬利蘭myleran)：抑制粒Ｃ>血小板>紅C,用于慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥；久用可致骨髓抑制、肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。第16頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（5）鉑類：順鉑

(cisplatin,DDP)卡鉑

(carboplatin)Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；抑制DNA合成。作用強(qiáng)、持久，為周期非特異性藥，主要治療睪丸腫瘤、卵巢癌；對(duì)膀胱癌、宮頸癌、非小C肺癌、頭頸部癌、骨髓癌、胃癌有一定療效；順鉑有明顯腎毒性和耳毒性，卡鉑骨髓抑制強(qiáng)，耳腎毒性輕。（4）亞硝脲類卡莫司汀

(carmustine卡氮介)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過(guò)BBB；用于腦瘤、惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移、

何杰金病、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。累積性骨髓抑制、肺纖維化、肝腎損害、視神經(jīng)炎、胃腸反應(yīng)、色素沉著，司莫司汀毒性較低。第17頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三常用藥二、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入

DNA，合成無(wú)效核酸，為周期特異性藥物，主要用在S期。甲氨蝶呤5-fu巰嘌呤羥基脲阿糖胞苷第18頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（3）嘌呤核苷酸合成抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine)

主要用于急淋，對(duì)絨癌、惡葡胎有一定療效，可用于腎病S、紅斑狼瘡S、器官移植（免疫抑制），主要毒性為骨髓抑制，可有脫發(fā)、致畸。（2）胸苷酸合成酶抑制劑5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）：主要用于乳腺癌及胃腸腫瘤手術(shù)后治療,也用于消化道癌、乳腺癌、頭頸部、肝、泌尿系、胰腺的惡性腫瘤非手術(shù)的

姑息治療。不良反應(yīng)主要為骨髓及胃腸毒性。（1）二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）用于兒童急性白血病、絨癌。惡性葡萄胎、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌敏感；同種骨髓移植、器官移植、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸上皮毒性，其它有脫發(fā)、間質(zhì)肺炎、腎毒性、致畸。第19頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（4）腺苷脫氨酶抑制劑噴司他丁(pentostatin):

毛細(xì)胞（小B細(xì)胞）白血病特效藥，還用于T-細(xì)胞淋巴瘤、慢淋、慢性髓細(xì)胞性白血病、非何杰金病、朗罕細(xì)胞瘤。骨髓抑制、中樞毒性常見(jiàn)，其它有胃腸反應(yīng)、肝腎毒性。（5）核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxyurea）：用于慢粒白、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多、頭頸癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、其它有皮膚腎肺中樞毒性。（6）DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytaraabine）：

急非淋（急粒、單核細(xì)胞白血?。┦走x，聯(lián)合應(yīng)用于非何杰金淋巴肉瘤，急淋復(fù)發(fā)。主要致骨髓抑制，尚有胃腸反應(yīng)、口腔潰瘍、靜脈炎及肝毒性。第20頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（1）長(zhǎng)春堿(vinblatine)和長(zhǎng)春新堿(vincristine)：微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)

長(zhǎng)春堿：+順鉑+博來(lái)霉素→播散性非精原細(xì)胞睪丸癌首選，還用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。骨髓抑制、外周神經(jīng)炎。

長(zhǎng)春新堿：急淋、何杰金病。神經(jīng)毒性嚴(yán)重。

長(zhǎng)春瑞濱：非小細(xì)胞肺癌常用藥三、天然產(chǎn)物及衍生物（2）紫杉醇

(paclitaxel)：

卵巢癌、乳腺癌的一線藥，其它可用于肺癌、食道癌、膀胱癌、關(guān)頸癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌；骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性。第21頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（4）喜樹(shù)堿(camptothecine)和羥喜樹(shù)堿

拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥，主要用于胃腸癌、絨癌、肝癌、頭頸部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致

泌尿道反應(yīng)。

（3）三尖杉酯堿

(harringtonine)和高-(homo-)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）、也用于惡性淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多、肺癌、絨癌、惡葡胎。骨髓抑制明顯，少數(shù)有心肌損害。第22頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（5）鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)：抑制拓樸異構(gòu)酶II；對(duì)S和G２期敏感；用于睪丸癌、何杰金病、大細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。致骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、脫發(fā)，偶有中毒性肝炎。（6）放線菌素D(dactinomycin)：嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄，屬周期非特異性藥，為已知最強(qiáng)的抗癌藥之一，對(duì)何杰金病、絨癌、腎母細(xì)胞瘤療效好；對(duì)睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤緩解?？芍鹿撬枰种?、胃腸反應(yīng)、接觸部位炎癥。第23頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三（7）絲裂霉素

(mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基，具有烷化作用，廣譜；主要用于實(shí)體瘤（消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌），致持久的骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、皮炎、溶血性尿毒癥，因毒性大，已被取代。（8）博來(lái)霉素(bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；在A-T配對(duì)處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；對(duì)鱗狀上皮癌、惡性淋巴瘤、睪丸癌有好療效；

肺毒性重、皮膚粘膜毒性明顯、骨髓抑制輕。（9）柔紅霉素(daunorubicin)

用于急淋，心臟毒性特有，骨髓抑制、胃腸反應(yīng)。（10）多柔比星(doxorubicin阿霉素):

作用強(qiáng)于柔紅霉素，用于急慢性白血病、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤，骨髓抑制和心臟毒性。（11）普卡霉素

(plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤，骨髓抑制和腎功能損害明顯。第24頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三

補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)后7年以上的晚期乳癌有轉(zhuǎn)移者。

?雄激素：晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年內(nèi)的病人及有骨轉(zhuǎn)移的較好

?孕激素：子宮內(nèi)膜癌、乳癌、絕經(jīng)期后不久/雌H無(wú)效的晚期乳癌而有組織轉(zhuǎn)移者/腎癌。

?他莫昔芬

(tamoxifen)：晚期播散性乳腺癌，是停經(jīng)后晚期乳癌的首選藥；對(duì)晚期卵巢癌、宮體癌有效。常用藥四、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物第25頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三?門(mén)冬酰胺酶

(asparaginase)：影響氨基酸供應(yīng)，只用于急淋（合用），有過(guò)敏反應(yīng)、精神癥狀。?維甲酸（tretinoin):+柔紅霉素→急性早幼粒白血病，可致皮膚干燥、肝毒性、骨痛、視黃酸綜合征。?三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒性、心臟毒性。?沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多發(fā)性骨髓瘤，致外周感覺(jué)神經(jīng)病變（麻、肌肉痛性痙攣、錐體外系癥狀等）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑:干擾素,IL,TNF,GM-CSF常用藥五、其它類:第26頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫治療：（如干擾素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec）基因治療：（微小轉(zhuǎn)移灶/復(fù)發(fā)）新生血管生成抑制藥：腫瘤生物治療藥第27頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三蛋白酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼(imatinib)：用于慢性髓細(xì)胞性白血病、胃腸基質(zhì)瘤，急非淋，小細(xì)胞肺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。致胃腸反應(yīng)、水腫、肌肉抽痛、中性?！⒏味拘?。吉非替尼(gefitinib)埃羅替尼(eriotinib)：晚期/轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌單克隆抗體：曲妥珠單抗(herceptin)：抗磷酸化作用，下調(diào)HER2/neu基因表達(dá)，用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。易致胸痛、肌痛、心衰。利妥昔單抗(rituximab)：攻擊CD20的靶向治療藥

復(fù)發(fā)/耐藥的濾泡中央型淋巴瘤；CD20陽(yáng)性彌漫大B

細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。易致流感樣反應(yīng)，潮紅，血管神經(jīng)性水腫，皮疹等。第28頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三VEGF抑制劑：貝伐單抗(bevacizumab)：用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，易致高血壓、出血、蛋白尿，心臟毒性。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（三氧化二砷）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）第29頁(yè)，講稿共33頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、抗腫瘤藥應(yīng)用基本原則給藥方法選擇1、大劑量間隙給藥周期非特異性藥物（濃度依賴性）采用最大劑量，最短療程，↑療效，↓毒性，↓耐藥2、短期連續(xù)給藥體積倍增時(shí)間短的腫瘤（絨癌/何杰金病/彌漫性淋巴瘤）

1-2細(xì)胞增殖周期為一療程，間隔2-3