丙型肝炎抗病毒治療與慢性腎臟病-課件

丙型肝炎與慢性腎臟病內(nèi)容丙肝治療丙肝相關(guān)性腎炎治療丙肝治療干擾素在1991年開始應(yīng)用于丙肝治療干擾素免疫調(diào)節(jié)病毒應(yīng)答（%）普通干擾素20普通干擾素+利巴韋林40-45長效干擾素+利巴韋林40-45（基因型1）75–80（基因型2、3）KidneyInternational2008;73(Suppl109):S1–S99.丙肝治療蛋白酶抑制劑:Telaprevir,Boceprevir優(yōu)勢：改善病毒應(yīng)答不足：主要針對丙肝1型易耐藥易與其他藥物發(fā)生相互作用必須與干擾素和利巴韋林合用易致腎功能受損NEnglJMed,2011.364(25):p.2417-28.NEnglJMed,2011.364(13):p.1207-17.Hepatology,2014,59(1):46-48丙肝治療聚合酶抑制劑：索非布韋（sofosbuvir）直接抑制丙肝NS5BRNA依賴的RNA聚合酶針對1-6型12周持續(xù)的病毒應(yīng)答

NEnglJMed,2013,368(20):1867-1877NEnglJMed,2013,368(20):1878-1887基因型應(yīng)答率（%）2型933型61丙肝治療

NEnglJMed,2013,368(20):1867-1877NEnglJMed,2013,368(20):1878-1887皮肌炎特發(fā)性血小板減少性紫癜炎性腸道疾病間質(zhì)性肺病間質(zhì)性腎炎多肌炎銀屑病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎結(jié)節(jié)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡POSITRON入選患者組成丙肝治療索非布韋（Sofosbuvir）說明書丙肝1-4型用量：400mgQDCKD1-3期無需調(diào)整劑量，CKD4-5無劑量推薦FromGileadcompany丙肝治療索非布韋上市時間2013年12月6日(美國)2013年12月13日(加拿大)2014年1月17日(歐盟)索非布韋價格1000美元/片代購：10000元/片84萬元(12周療程)

丙肝治療Faldaprevir(aproteaseinhibitor)Deleobuvir(anonnucleosidepolymeraseinhibitor)NEnglJMed,2013,369(7):630-639TIDFaldaprevir120mgQd+deleobuvir600mgtid+ribavirinBIDFaldaprevir120mgQd+deleobuvir600mgbid+ribavirinNRWithoutribavirin丙肝治療NEnglJMed,2014,370(3):211-221Daclatasvir(anHCVNS5Areplicationcomplexinhibitor)Sofosbuvir(anucleotideanalogueHCVNS5Bpolymeraseinhibitor)丙肝治療Daclatasvir+SofosbuvirNEnglJMed,2014,370(3):211-221丙肝治療ProteaseinhibitorABT-450Ritonavir(ABT-450/r)NonnucleosidepolymeraseinhibitorABT-333TheNS5AinhibitorABT-267RibavirinNEnglJMed,2014,370(3):222-232丙肝治療NEnglJMed,2014,370(3):222-232丙肝治療NEnglJMed,2014,370(3):222-232丙肝治療Lancet,2014,383(9916):515-523Sofosbuvir:HCVNS5BpolymeraseinhibitorLedipasvir:HCVNS5AinhibitorFixed-dose丙肝治療Ledipasvir+Sofosbuvir固定劑量組合片劑（LDV/SOF，90mg/400mg）新藥申請美國食品藥品監(jiān)督管理局：2014年2月10日歐洲藥品管理局：2014年3月27日丙肝治療環(huán)孢素A：在細(xì)胞水平可抑制HCV復(fù)制環(huán)孢素A衍生物：Alisporivir,NIM811,SCY-635Miravirsen：miR122抑制劑Hepatology.2009;49:1460–1468.Science.2010;327:198–201.NEnglJMed.2013;368:1685–1694.小結(jié)直接作用抗病毒藥物

（Direct-antiviaralAgents,DAA）Telaprevir,BoceprevirSofosbuvir,FaldaprevirDeleobuvir,DaclatasvirABT-450,ABT-450/r,ABT-333,ABT-267Ledipasvir+Sofosbuvir丙肝相關(guān)性腎炎HCV與腎炎的相關(guān)，是在研究MPGN時發(fā)現(xiàn)HCV的流行率比預(yù)期要高流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HCV陽性與蛋白尿等CKD的標(biāo)志物相關(guān)缺乏腎臟病理數(shù)據(jù)JInternMed,2006,260(3):255-262.JAmSocNephrol,2006,17(4):1168-1174.所有針對HCV治療的主要RCTs研究，均把腎功能異常的患者排除在外針對CKD患者丙肝感染的治療，必須根據(jù)患者具體的臨床狀況來決定KDIGOguidelinesforHCVinCKD.2008丙肝相關(guān)性腎炎治療KDIGOguidelinesforHCVinCKD.2008丙肝相關(guān)性腎炎治療AmJKidneyDis,2013,61(4):623-637.丙肝相關(guān)性腎炎治療丙肝相關(guān)性腎炎治療建議丙肝相關(guān)性腎炎的患者應(yīng)考慮抗病毒治療（弱）建議冷球蛋白血癥性腎病患者應(yīng)考慮免疫抑制治療（弱）建議CKD1和2期丙肝患者，采用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療（弱）建議CKD3-5期的非透析丙肝患者，采用聚乙二醇化干擾素抗病毒治療時，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量（弱）建議透析的丙肝患者，根據(jù)GFR<15ml/min/1.73m2來調(diào)整聚乙二醇化干擾素的劑量（弱）KDIGOguidelinesforHCVinCKD.2008干擾素治療干擾素單藥治療冷球蛋白血癥性腎炎的患者，可獲得HCVRNA轉(zhuǎn)陰和腎臟功能的改善，但丙肝復(fù)發(fā)率高干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV相關(guān)性腎炎，可改善腎功能和蛋白尿KidneyInt,1994,46(6):1700-1704.NEnglJMed,1994,330(11):751-756.AmJKidneyDis,2004,43(4):617-623.KidneyInt,2003,63(6):2236-2241.NephrolDialTransplant,2003,18(8):1573-1580.NephrolDialTransplant,2002,17(11):1924-1930.FabriziF等對丙肝相關(guān)性腎炎的研究進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)（n=145），干擾素較免疫抑制治療，能更有效的降低HCV相關(guān)腎小球腎炎患者的蛋白尿，但在改善腎功能方面無明顯的差異IntJArtifOrgans,2007,30(3):212-219干擾素治療OhtaS等報導(dǎo)干擾素可加重腎炎患者的蛋白尿MisianiR等發(fā)現(xiàn)干擾素可加速免疫疾病的進(jìn)展PietrograndeM等發(fā)現(xiàn)干擾素可加重冷球蛋白血癥性血管炎的癥狀A(yù)mJKidneyDis,1999,33(6):1040-1048.NEnglJMed,1994,330(11):751-756AutoimmunRev2011;10:444-54.干擾素治療AmJKidneyDis,2013,61(4):623-637干擾素治療激素和免疫抑制治療Dammacco,F等和Casato,M等的研究發(fā)現(xiàn)，激素單用或聯(lián)合干擾素，對治療HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥效果不佳在Dammacco,F等的研究中，美卓樂（16mg）單用1年緩解率為16.7%，而單用干擾素為53.3%，美卓樂、干擾素聯(lián)用為52.9%KamarN等認(rèn)為，在一些病理病變比較嚴(yán)重的患者（如新月體形成，血管炎等），聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療和激素、免疫抑制治療可能有效感染、病毒復(fù)制增加、死亡發(fā)生率升高KidneyInt,2006,69(3):436-439.Blood,1994,84(10):3336-3343Blood,1997,90(10):3865-3873利妥昔單抗治療利妥昔單抗可用于HCV相關(guān)性腎小球腎炎的治療，可明顯降低蛋白尿DeVitaS發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗對HCV相關(guān)性腎炎的緩解率較激素、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺高。該研究未使用抗病毒藥物，治療前后轉(zhuǎn)氨酶水平無變化。

Blood,2003,101(10):3827-3834.TransplantProc,2006,38(7):2308-2310.Rheumatology(Oxford),2006,45(7):842-846.ArthritisRheum,2012,64(3):843-853.Sneller,M.C等亦發(fā)現(xiàn)，單用利妥昔單抗對HCV相關(guān)性腎炎的緩解率較激素和環(huán)磷酰胺高。ArthritisRheum,2012,64(3):835-842利妥昔單抗治療基線RNA水平105-106激素劑量：強的松10mg-26mg環(huán)磷酰胺劑量：未提供SaadounD等發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗+干擾素+利巴韋林治療HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥，較干擾素+利巴韋林抗病毒治療，可獲得更好的腎臟預(yù)后并未對HCVRNA復(fù)制產(chǎn)生影響B(tài)lood,2010,116(3):326-334,504-505利妥昔單抗治療RoccatelloD等和TerrierB等報導(dǎo)Rituximab不增加HCV的復(fù)制AksoyS等和FabriziF等報導(dǎo)Rituximab可增加HCV的復(fù)制NephrolDialTransplant,2004,19(12):3054-3061.ArthritisRheum2009;60:2531–40.ClinLabHaematol,2006,28(3):211-214.IntJArtifOrgans,2007,30(5):445-449利妥昔單抗治療AmJKidneyDis,2013,61(4):623-637利妥昔單抗治療IL-2治療白細(xì)胞介素-2通過改善T調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和功能起作用副作用少，并不引起效應(yīng)T細(xì)胞的激活和HCVRNA復(fù)制增加NEnglJMed2011;365:2067–77.293AmJKidneyDis,2013,61(4):623-637丙肝相關(guān)性腎炎治療AmJKidneyDis,2013,61(4):623-637AnnRheumDis,2014,73(1):24-30丙肝相關(guān)性腎炎治療在中等度蛋白尿和緩慢進(jìn)展性腎功能惡化的患者中，采用干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療12個月在腎綜水平蛋白尿、快速進(jìn)展的腎功能惡化和冷球蛋白血癥急性發(fā)作的患者中，建議予血漿置換、利妥昔單抗、環(huán)磷