單基因致病型高血壓課件

1單基因致病型高血壓整理課件2遺傳相關(guān)性如果父母雙方都有高血壓病史，他們的子女患高血壓的幾率達到45%；如果父母某一方有高血壓，子女患高血壓的比例是28%左右；如果父母雙方都沒有高血壓病史，他們的子女患高血壓的比例只有3%。整理課件3基因突變導(dǎo)致的高血壓有哪些類型？

目前17種，包含40余種亞型，其中還包含了以高血壓為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌個體間30％－50％血壓變異是由于遺傳變異所致。單基因高血壓，多與腎上腺及腎臟相關(guān)；基因檢查可以證實診斷，確定特異治療；找出處于危險的家族成員。瘤。整理課件41.家族性高醛固酮血癥I型（FHI）亦稱糖皮質(zhì)激素可以治療的高血壓（GRA）。常染色體顯性遺傳，常被疑診為"原發(fā)性醛固酮增多癥"，患者多呈中－重度高血壓（但也有血壓正常者），血漿醛固酮水平很高，但CT掃描未見腺瘤。臨床表現(xiàn)為鹽敏感、容量性高血壓，往往有代謝性堿中毒，低血鉀（50％左右不低），血漿腎素活性低，尿中可查到18-羥、18-酮皮質(zhì)醇。本病常并發(fā)腦血管意外，青少年以腦出血為特征（平均年齡32歲）。48％的罹患家族，18％的受累成員發(fā)生腦血管意外。病因：位于腎上腺的嵌合基因，由合成類固醇的基因的調(diào)控區(qū)與調(diào)控醛固酮合成的基因編碼區(qū)嵌合而成，故醛固酮分泌受ACTH調(diào)控，不受血管緊張素II、鉀調(diào)控。因此，使用小量外源性糖皮質(zhì)激素（強地松每日30mg）能抑制ACTH，兩周能完全抑制患者的醛固酮的分泌，逆轉(zhuǎn)此綜合征。用利尿劑安體舒通治療亦有效。整理課件52.基因突變所致的妊娠高血壓占妊娠婦女的6％，部分患者是由于鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合域突變（S810L絲氨酸/亮氨酸）所致。突變受體不同于正常受體，在沒有類固醇的情況下，突變受體仍處于半激活狀態(tài)，醛固酮可激活突變受體。此外，正常一些僅與受體結(jié)合而不能激活正常受體的物質(zhì)與突變受體結(jié)合后，能夠激活突變受體：如21-羥基孕酮可與鹽皮質(zhì)類固醇突變受體結(jié)合，激活該受體。安體舒通本屬鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑，但與突變受體結(jié)合后，非但不能拮抗反而激活突變受體，引起高血壓。本病為常染色體顯性遺傳。孕后體內(nèi)孕酮升高100倍，孕酮與突變的鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合并激活該受體，因此妊娠后鹽皮質(zhì)類固醇受體S810L突變攜帶者產(chǎn)生嚴重的鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，但血漿醛固酮不高。所有突變攜帶者20歲以前均發(fā)生高血壓。整理課件63.可視性鹽皮質(zhì)類固醇過多癥（AME）病因：11-β羥化酶D2基因突變，導(dǎo)致11-β羥化酶D2活性降低，皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮。正常情況下，皮質(zhì)醇由11-β羥化酶D2催化形成皮質(zhì)酮，后者與鹽皮質(zhì)類固醇受體無親和力，不能激活鹽皮質(zhì)類固醇受體。而皮質(zhì)醇能與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，大量皮質(zhì)醇蓄積并占據(jù)遠端腎小管的鹽皮質(zhì)類固醇受體，可激活轉(zhuǎn)錄因子及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶,后者使泛素Nedd4-2磷酸化,磷酸化的Nedd4-2不能結(jié)合進而滅活上皮鈉通道，導(dǎo)致上皮鈉通道活性升高,鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)－高血壓，低血鉀。繼發(fā)性：正常體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但幾乎全部被11-β羥化酶D2轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，后者不能結(jié)合故不能激活鹽皮質(zhì)類固醇受體，體內(nèi)鹽皮質(zhì)類固醇受體幾乎全部由醛固酮占據(jù)。食入太多甘草酸時，11-β羥化酶D2活性受抑制，皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，導(dǎo)致皮質(zhì)醇蓄積，大量皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)。臨床特點：AME-I型（兒童型），11-β羥化酶D2無活性，導(dǎo)致兒童致命性、容量型鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，低血鉀，血漿醛固酮低或無，尿中無18-羥皮質(zhì)醇與18－酮皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物。用利尿劑、安體舒通及地塞米松（抑制皮質(zhì)醇）治療有效。AME-II型（成人型），11-β羥化酶D2活性低，可引起高血壓腦中風。整理課件7整理課件8整理課件9整理課件104.Liddle氏綜合征本病為常染色體顯性遺傳，幼年高血壓，鈉潴留，低血鉀，堿中毒，血漿腎素活性抑制，血漿醛固酮檢測不到。安體舒通對血壓及血鉀無影響，用阿米洛利治療有效（非鹽皮質(zhì)素受體依賴性阻斷鈉重吸收及鉀排泄）。病因：腎小管遠端亨氏襻厚升支上皮鈉通道功能亢進型突變所致。上皮鈉通道位于遠端腎單位的細胞尖膜,其β或γ亞單位胞漿側(cè)C－末端PPPXY序列對從膜上清除上皮鈉通道十分重要，此β或γ亞單位C－末端PPPXY序列缺失，細胞尖端上皮鈉通道半衰期延長及數(shù)目增多，鈉重吸收增加，導(dǎo)致容量型高血壓。Nedd4-1/Nedd4-2與上皮鈉通道亞單位的PPPXY序列特異作用，Nedd4-1,2有泛素連接酶功能域。整理課件115.假性低醛固酮血癥II型（PHA-II）病因：WNK基因位于17號染色體，WNK絲氨酸-蘇氨酸激酶家族蛋白位于集合管遠端腎單位，調(diào)控鉀－氫交換及氯吸收。WNK1內(nèi)含子缺失，WNK4錯義突變，增加跨細胞的氯離子量，導(dǎo)致腎鹽重吸收增加（Cl－），血管內(nèi)容量增加，容量型高血壓。K＋／H＋交換障礙，鉀分泌減少,高血鉀。常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為容量型高血壓，血漿腎素活性抑制，高血鉀。血壓及生化改變對噻嗪利尿劑極度敏感。整理課件126.基因突變所致的嗜鉻細胞瘤導(dǎo)致0.1-0.2%高血壓（13－26萬/中國），約10％嗜鉻細胞瘤為腫瘤所致（常有低血壓），腫瘤中10％為惡性，10％為家族性的。1）VonHippel-Lindau（VHLS）綜合癥，常染色體顯性遺傳。病因：腫瘤抑制位點3p25－p26突變，14％攜帶者表現(xiàn)為嗜鉻細胞瘤。另外常伴視網(wǎng)膜血管瘤，小腦成血管細胞瘤，腎囊腫，胰腺囊腫，附睪囊腺瘤，為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤都應(yīng)檢查眼底。2）多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN）病因為位于染色體10q11.2的RET原癌基因區(qū)域酪氨酸受體激酶基因突變。MEN－2A：表現(xiàn)為甲狀腺髓癌，甲狀旁腺功能亢進，40％發(fā)生嗜鉻細胞瘤。為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤病人都要測血清calcitonin。MEN－2B：臨床表現(xiàn)為嗜鉻細胞瘤，甲狀腺髓癌，多發(fā)粘膜神經(jīng)瘤（唇，舌，頰膜，眼瞼，結(jié)膜，角膜，胃腸道，馬凡樣體型，但無晶體及無主動脈病變）。3）遺傳性神經(jīng)纖維瘤?。╒onRecklinghansen氏?。Ｈ旧w顯性遺傳，NF1突變位點（17q11.2neurofibromin突變）Café-an-laitspot（咖啡－牛奶點），1％的人有嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)。整理課件13不同類型的致病基因有哪些？

這些致病基因主要與調(diào)節(jié)血壓的激素合成、代謝以及激素作用的靶細胞位點有關(guān)，集中在腎臟和腎上腺的相關(guān)細胞內(nèi)

整理課件14這類高血壓有哪些典型的特點？哪些人可能是基因突變導(dǎo)致的高血壓？第一，相對來說，這類患者發(fā)病年齡較年輕，一般20-40歲時就會發(fā)病，但是就診年齡不一定是發(fā)病年齡，可能三四十歲的時候就發(fā)病了，但是一直到50多歲才看醫(yī)生，那么發(fā)病年齡還是三四十歲的時候；第二，這類患者服用高血壓藥物的效果不好，經(jīng)常用了兩三種甚至更多的降壓藥，而血壓就是降不下來；第三，這類患者一般呈家族聚集性發(fā)病，患者常常有高血壓的家族病史，但目前認為這一點并不是非常必備，因為有研究發(fā)現(xiàn)，在沒有家族史的患者中也發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的基因突變，這是因為只在患者本人的這一代才發(fā)生了基因突變，這屬于散發(fā)性的基因突變。整理課件15找出這類高血壓的致病基因意義首先，這類高血壓對心臟、大腦、腎臟等重要臟器的損傷是非常嚴重的。據(jù)國內(nèi)外的報道，年輕的高血壓患者中，77%的患者會發(fā)生腦梗塞、腦出血，67%的患者會發(fā)生心力衰竭，40%的心肌梗死以及26%的腎功能不全也與這類高血壓有關(guān)，這個數(shù)字非常驚人，說明年輕高血壓患者的預(yù)后非常嚴重。其次，一般來說，這類患者用藥多，但血壓依舊控制不好，花費巨大，患者承受著病痛的同時，還承受著巨大的經(jīng)濟壓力。查清病因后，可以給予針對性的藥物調(diào)整，效果好，不僅僅緩解病痛，還減輕了經(jīng)濟負擔。第三方面，這類患者的發(fā)病年齡非常年輕，正處于人生的巔峰和黃金時期，若長期甚至終生服藥，并且還需要每日堅持服用多種降壓藥，對患者的生活、生理、心理等方面都有巨大的影響。第四，這類疾病一旦被診斷出來，我們絕大多數(shù)患者都有相應(yīng)的治療藥物和手段進行針對性的處理，治療效果大大提升。最后，根據(jù)基因檢測的結(jié)果，通過生殖醫(yī)學(xué)的干預(yù)，還可以防止該致病基因遺傳到下一代。整理課件16是否可以通過產(chǎn)前檢查來判斷下一代是否攜帶致病基因？為了防止致病基因遺傳到下一代，可以進行試管嬰兒嗎？

產(chǎn)前檢查是可以進行判斷的，盡管羊水穿刺對妊娠有一定的影響，可能有1%的流產(chǎn)風險。我們更提倡使用試管嬰兒的辦法進行遺傳阻斷，可以更早一步主動選擇，防止母親懷上一個基因突變的胎兒。但前提是患者本人首先進行基因檢測，篩查出致病基因，當他們有生育下一代的意愿時，就可以通過專業(yè)團隊來進行試管嬰兒，防止致病基因遺傳到下一代。整理課件17單基因性繼發(fā)性高血壓糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥（GRH）表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）11羥化酶缺乏癥17羥化酶缺乏綜合征Liddle

綜合征Gordon綜合征孤立型嗜鉻細胞瘤IIA型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤IIB型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤VonHippel-Lindau綜合征

I型神經(jīng)纖維瘤高血壓伴短指畸形整理課件18糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥17羥化酶缺乏綜合征11羥化酶缺乏癥Liddle綜合征IIA型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤IIB型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤I型神經(jīng)纖維瘤VonHippel-Lindau綜合征Gordon綜合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1SCNN1B,SCNN1GRETproto-oncogeneRETproto-oncogeneNF1gene

VHLtumoursuppressorgeneWNK1、WNK4致病基因（單基因性繼發(fā)性高血壓）整理課件19

單基因性繼發(fā)性高血壓

基因診斷（國內(nèi)）

病名

Liddle

綜合征IIa型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥*Gordon綜合征單位高研所、北醫(yī)高研所內(nèi)研所高研所整理課件20

歷史

(Liddle綜合征)

1963Liddle首例報道1994Shimkets腎上皮鈉通道亞單位

基因突變

1995Hansson腎上皮鈉通道亞單位

基因突變整理課件21整理課件22整理課件23整理課件24整理課件25整理課件26整理課件27整理課件28特征

(Liddle綜合征)

遺傳

臨床表現(xiàn)常染色體顯性遺傳?。?6p)腎上皮鈉通道（ENaC)基因突變高血壓低醛固酮低血鉀低血漿腎素活性（PRA）

整理課件29Liddle綜合征家系-1整理課件30Liddle綜合征家系先證者

的臨床特征低PRA:0ng/ml/h(0.1-5.5)低尿醛固酮：0.7ug/24h(3.4-12.7)聯(lián)合用降壓藥無效安替舒通治療無效氨苯喋啶（triamterene）治療和低鈉飲食后高血壓和低血鉀明顯改善

1985年住院資料整理課件31氨苯喋啶和低鈉治療前后

血壓和生化指標改變

血壓血鉀

尿ald(mmHg)(mmol/L)(ug/24h)治療前230/1402.70.7治療后110/844.26.4

整理課件32基因診斷方法

(Liddle綜合征)

制備基因組DNA

從外周血（5-10ml）白細胞中抽提DNADNA直接測序

PCR擴增

ENaC513-638密碼子和

ENaC524-631密碼子

PCR純化產(chǎn)物用ABI377測序儀進行序列分析整理課件33基因診斷結(jié)果

(Liddle綜合征家系-1)

5名家系成員(II-1,3,5,7,III-2)，ENaC基因616密碼子存在CCC-CTC(pro-Leu)的錯義突變

先證者父親(I-1)和其他年青子女(III-3,4,5)未檢出這一突變整理課件34Liddle家系成員ENaC基因序列分析

II-1II-3II-5II-7CCC-CTCP616L整理課件35已報道的Liddle綜合征ENaC基因的致病突變

亞單位密碼子堿基改變

蛋白改變

564 CGA-TGAArg-stopcodon

582deletionstopcodon

589CAG-TGAGln-stopcodon 592ACG-ACCGThr-frameshift594CCC-CCCCPro-frameshift

615 CCC-TCCPro-Ser

616CCC-CTCPro-Leu

616CCC-TCCPro-Ser

618 CTA-TTATyr-His

574TGG-TGATrp-stopcodon

整理課件36Liddle綜合征家系-2整理課件37基因診斷結(jié)果

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