他汀多效性完整課件

球場多面手技術(shù)全面臨床多面手多效性第1頁/共40頁定義機(jī)制臨

床第2頁/共40頁定義第3頁/共40頁ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159他汀的多效性他汀的非調(diào)脂作用。第4頁/共40頁不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-C……他汀尚通過多種機(jī)制穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊第5頁/共40頁頸動(dòng)脈ASAP

(2001)ATROCAP

(2002)ARBITER

(2002)

冠狀動(dòng)脈GAIN

(2001)ESTABLISH

(2004)REVERSAL

(2004)

TWINS

(2009)阿托伐他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊證據(jù)第6頁/共40頁EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。

－－2006ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南ESC指南：阿托伐他汀的降脂外作用第7頁/共40頁機(jī)制探索第8頁/共40頁他汀早期/快速獲益機(jī)制：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用機(jī)制(早期/快速作用)血脂相關(guān)(長期/較慢作用)內(nèi)皮功能不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎癥/免疫激活他汀肝臟膽固醇合成斑塊破裂/血栓栓塞富含脂質(zhì)的斑塊血栓脂核他汀降血脂不應(yīng)是他汀早期/快速獲益主要機(jī)制第9頁/共40頁他汀多效性機(jī)制探索1：對內(nèi)皮的影響?第10頁/共40頁ARMYDA-EPCs：

探索他汀獲益是否與內(nèi)皮損傷修復(fù)有關(guān)PosterinESC2009[P3175]安慰劑組n=31ARMYDA-RECAPTURE試驗(yàn)亞組分析穩(wěn)定性心絞痛及NSTEACS患者n=64；擇期PCI；以往服他汀阿托伐他汀組n=33術(shù)前12小時(shí)80mg/天術(shù)前2小時(shí)40mg/天PCI術(shù)后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI術(shù)前即時(shí)、術(shù)后8小時(shí)及24小時(shí)分別測定EPC水平主要終點(diǎn)：PCI圍術(shù)期心肌梗死次要終點(diǎn)：術(shù)后24小時(shí)CK-MB及cTnl超過正常值上限第11頁/共40頁P(yáng)osterinESC2009[P3175]EPCs計(jì)數(shù)（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用藥后術(shù)前就出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ARMYDA-EPCs：

大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs第12頁/共40頁他汀多效性機(jī)制1：促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）分化增加循環(huán)EPCs修復(fù)受損內(nèi)皮改善內(nèi)皮功能第13頁/共40頁他汀多效性機(jī)制探索2：對炎癥的影響?第14頁/共40頁ARMYDA-CAMs：

探索他汀獲益是否與降低炎癥反應(yīng)有關(guān)研究目的：調(diào)查PCI圍手術(shù)期阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用是否與降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)有關(guān)。JAmCollCardiol2006;48:1560–6第15頁/共40頁術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs：

阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)第16頁/共40頁斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：

阿托伐他汀降CRP是穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊原因第17頁/共40頁-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均變化(%)?阿托伐他汀?辛伐他汀?阿托伐他汀的抗炎作用最強(qiáng)

WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀-17最強(qiáng)阿托伐他汀降CRP最強(qiáng)是更早獲益的原因第18頁/共40頁阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強(qiáng)型MRI信號強(qiáng)度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強(qiáng)型MRI信號強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低巨噬細(xì)胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強(qiáng)P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細(xì)胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00更強(qiáng)抗炎癥作用具有劑量依賴性第19頁/共40頁他汀多效性機(jī)制2：降低血管炎癥反應(yīng)細(xì)胞間粘附分子1E-選擇素CRP巨噬細(xì)胞活性第20頁/共40頁他汀多效性機(jī)制探索3：對高凝狀態(tài)的影響?第21頁/共40頁阿托伐他汀具有一定的抗凝作用高膽固醇血癥患者N=30隨機(jī)給予飲食控制或阿托伐他汀(10mg/d，治療3天)0123PlaceboAtorvastatinBeroreAfterP<0.0101020304050PlaceboAtorvastatinBeforeAfter43+1545+1246+1532+6血小板CD40L表達(dá)

(AU)2+12+12+11.4+0.4P<0.05凝血酶原片段

F1+2(nM)安慰劑阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀治療前治療后治療前治療后SanguigniV,etal.Circulation2005第22頁/共40頁大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強(qiáng)大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素

表達(dá)顯著降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布第23頁/共40頁他汀多效性機(jī)制3：抗血小板聚集抗凝血第24頁/共40頁他汀多效性抗炎抗凝抗血小板改善內(nèi)皮功能ARMYDA-EPCs：EPC（服藥後術(shù)前，術(shù)后8小時(shí)、12小時(shí)）↑↑凝血酶原片段

F1+2(nM)↓↓血小板選擇素↓↓ARMYDA-CAMs：ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

（24小時(shí)以內(nèi)）（3小時(shí)以內(nèi)）（3-24小時(shí)）（3-24小時(shí)）他汀獲益機(jī)制：迅速出現(xiàn)的多效性第25頁/共40頁總結(jié)他汀多效性起效迅速改善內(nèi)皮功能減輕炎癥反應(yīng)抗栓、抗血小板作用第26頁/共40頁臨床應(yīng)用第27頁/共40頁前鋒邊鋒中鋒前衛(wèi)中場YourSloganhere技術(shù)全面司職多位第28頁/共40頁冠心病、心力衰竭、高血壓、心律失常腦卒中糖尿病、代謝綜合征腎臟病骨保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)YourSloganhere技術(shù)全面司職多位第29頁/共40頁

他汀是卒中防治的基石所有缺血性卒中患者，均應(yīng)啟動(dòng)以他汀為基石的“三大藥物ASA”治療ntiplatelet抗血小板藥ntihypertensive降壓藥tatins

他汀ASA2009卒中防治新進(jìn)程

確定以他汀為基石的卒中二級預(yù)防策略Stroke.2007;38:1110-1112Lancet.2009;373:1849-60第30頁/共40頁2008AHA/ASA指南2008ESO指南2010中國指南他汀為是缺血卒中/TIA基礎(chǔ)藥物他汀是缺血卒中/TIA基礎(chǔ)藥物第31頁/共40頁阿托伐他汀顯著降低糖尿病心腦血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美國糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì)使用藥物注：各終點(diǎn)事件類型詳見參考文獻(xiàn)單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐他汀10mgvs

安慰劑阿托伐他汀10mgvs

安慰劑阿托伐他汀平均24mgvs常規(guī)治療阿托伐他汀80mgvs10mg阿托伐他汀80mgvs

普伐40mg阿托伐他汀80mgvs安慰劑事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05第32頁/共40頁多因素回歸分析，他汀預(yù)治療是CIN的獨(dú)立預(yù)測因子InternationalJournalofCardiology126(2008)435–436術(shù)前他汀治療術(shù)前他汀未治療CIN患者百分比%P<0.01造影劑腎病發(fā)生率他汀顯著減少AMI患者PCI術(shù)后CIN第33頁/共40頁他汀改善腎功能與多效性有關(guān)InternationalJournalofCardiology126(2008)435–436他汀穩(wěn)定易損斑塊、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥細(xì)胞的作用，可能與降低CIN有關(guān)。他汀的這些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的發(fā)生。第34頁/共40頁2.5（1.2-5.0）0.023.9（1.1-14）0.0391.2（0.50-2.7）0.741.6（0.21-12.7）0.652.6（1.1-6.0）0.0231.6（0.73-3.3）0.260.19（0.08-0.44）0.00011.4（0.59-3.2）0.462.4（0.9-6.0）0.080.39（0.18-0.85）0.0172.0（1.2-7.0）0.010.10（0.02-0.75）＜0.0001PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.00.512345術(shù)后房顫的比值比年齡>65歲高血壓糖尿病慢性心力衰竭主動(dòng)脈粥樣硬化左房擴(kuò)大Β受體阻滯劑正性肌力藥雙腔插管阿托伐他汀CRP>166mg/L阿托伐他?。率荏w阻滯劑OR(95%CI)P值A(chǔ)RMYDA-3：多因素分析ARMYDA-3的結(jié)果可能會(huì)影響接受心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期管理阿托伐他汀使心臟術(shù)后房顫風(fēng)險(xiǎn)降低61%第35頁/共40頁阿托伐他汀多效性證據(jù)進(jìn)一步積累阿托伐他汀可作為心衰的補(bǔ)充治療：對氧化應(yīng)激、血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能的作用（AtorvastatinTherapyinCompensatedHeartFailure:EffectsonOxidativeStress,Remodelling,andEndothelialFunction）阿托伐他汀通過Lrp5/Wnt通路抑制高膽固醇血癥誘導(dǎo)的腎小球增生和基質(zhì)生成（AtorvastatinInhibitsHypercholesterolemia-InducedGlomerularProliferationandMatrix