患者血脂管理

患者血脂管理第1頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容急性冠脈綜合征（ACS）定義、發(fā)生機(jī)制ACS患者的動脈粥樣硬化（AS）血脂管理I.基于炎癥學(xué)說的AS事件管理策略

II.基于膽固醇學(xué)說的AS管理策略33.依據(jù)指南LDL-C的管理4.TG的管理和啟動標(biāo)準(zhǔn)第2頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三急性冠狀動脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。ACS是一種常見的嚴(yán)重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴(yán)重類型。常見于老年、男性及絕經(jīng)后女性、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖及有早發(fā)冠心病家族史的患者。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。如及時采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，則可大大降低病死率，并減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。ACS（急性冠脈綜合征）定義第3頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三ACS（急性冠脈綜合征）發(fā)生機(jī)制粥樣斑塊纖維帽破裂（70%）粥樣斑塊表面侵蝕（20%-25%）1.NEnglJMed2013;368:2004-13.第4頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LDL-C侵潤與炎癥相互作用

使粥樣斑塊不穩(wěn)定2.NEnglJMed2005;352:1685-95.第5頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三炎癥作用于粥樣斑塊纖維帽機(jī)制2.NEnglJMed2013;368:2004-13.破壞纖維帽的膠原纖維抑制膠原纖維的合成第6頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三基于炎癥學(xué)說AS管理思考炎癥機(jī)制伴隨動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展，目前研究也確認(rèn)出參與這一通路的重要炎癥分子與細(xì)胞，干預(yù)炎癥，是否能降低心血管事件，是學(xué)術(shù)界一直關(guān)注的問題；Lp-PLA2

抑制劑，p38MAP激酶抑制劑的藥物研發(fā)相繼失敗，使人們產(chǎn)生以下疑問：1）干預(yù)炎癥，是否能從根本上改善心血管事件預(yù)后？2）對于炎癥的認(rèn)識，我們是否還存在很多盲區(qū)？目前尚有一些針對炎癥的研究正在進(jìn)行中，我們也拭目以待，希望能得到肯定的答案第7頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥LDL在動脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、

并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段內(nèi)膜增厚動脈粥樣化的形成正常動脈內(nèi)皮功能不全第8頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三CTT

（2010）匯總分析

他汀降LDL-C的心血管獲益顯著20.Lancet2010;376(9753):1670–1681第9頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用PCI術(shù)后患者屬于確診的ASCVD患者1.StoneNJ,etal.Circulation2014;129(25Suppl2):S1-45.《2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南》指出1：ASCVD患者包括：急性冠脈綜合征(ACS)心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運(yùn)重建卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病第10頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用確診的ASCVD患者為心血管事件極高危人群2.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組,等.中華心血管病雜志2014;42(8):633-636.3.Reiner?,etal.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.4.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2015;9:129–169.中國CCEP血脂異常防治專家建議2014版2歐洲血脂異常管理指南2011版3美國國家脂質(zhì)學(xué)會(NLA)血脂異常管理建議2015版4權(quán)威指南/專家共識將確診的ASCVD定義為心血管事件極高危人群第11頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦對極高危人群

進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療20112014歐洲血脂指南370mg/dl或50%(1.8mmol/L)國際ACC/AHA指南5降幅大于50%(取消目標(biāo)值）中國CCEP血脂異常防治專家建議270mg/dl或50%(1.8mmol/L)20132.2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組,等.中華心血管病雜志2014;42(8):633-636.3.Reiner?,etal.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.4.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology2015;9:129–169.5.ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.JClinLipidol.2014;8(1):29-60.美國NLA指南470mg/dl或50%(1.8mmol/L)<70mg/dL(1.8mmol/L)或降幅＞50%極高危人群的LDL-C目標(biāo)降脂達(dá)標(biāo)更多心血管獲益第12頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三多項(xiàng)研究事后分析顯示：

LDL-C水平降至<70mg/dL可減小斑塊體積StephenJ.Nicholls;JAMA.2007;297(5):499-5084項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行事后分析（n=1455）斑塊體積百分比(PAV)的變化(%）治療后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110對4項(xiàng)在美國、北美、歐洲、澳大利亞進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并進(jìn)行事后分析，共納入1455例冠狀動脈造影疾病，并接受他汀類藥物治療18個月或24個月的患者，采用血管內(nèi)超聲檢查評估LDL-C與斑塊負(fù)荷之間的相關(guān)性。第13頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用針對需要強(qiáng)化降脂的PCI術(shù)后患者，

臨床用藥應(yīng)該如何選擇？大劑量他?。柯?lián)合治療？第14頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用常規(guī)劑量他汀降幅<50%，

僅少數(shù)大劑量他汀能達(dá)到LDL-C≥50%降幅2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南指出27：27.StoneNJ,etal.Circulation2014;129:S1-S45.黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 第15頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用他汀劑量翻倍，LDL-C降幅增加有限mg他汀+10mg

+20mg

+40mg0進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量10305080LDL-C降低(%)20407060-6%-6%-6%他汀“6規(guī)則”決定他汀單藥治療LDL-C降幅有限1717.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.第16頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用24.SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.大劑量他汀單藥治療風(fēng)險(xiǎn)更高中等劑量他汀單藥治療風(fēng)險(xiǎn)更高大劑量他汀單藥顯著增加不良事件一項(xiàng)包括4項(xiàng)強(qiáng)化劑量他汀與中等劑量他汀對照研究，共27548例急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病患者的薈萃分析結(jié)果顯示24：大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于中等劑量治療第17頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用中國人群對他汀的耐受性不如西方人群HPS2-THRIVE研究結(jié)果顯示25：在相同的他汀劑量下，中國人肌病和肝酶不良反應(yīng)的發(fā)生率高于西方人P=0.001主要終點(diǎn)結(jié)果顯示：接受煙酸緩釋劑2g+拉羅皮蘭40mg/天治療的患者（13.2%）與接受安慰劑治療的患者（13.7%）

首次主要心血管事件發(fā)生率無顯著差異(RR,0.96;95%[CI],0.90~1.03;P=0.29)。2625.HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ2013;34(17):1279-1291.26.HPS2-THRIVECollaborativeGroup.NEnglJMed.2014;371(3):203-12ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶第18頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用他汀單藥治療抑制合成同時代償性增加吸收不同劑量阿托伐他汀對膽固醇標(biāo)記物合成和腸道吸收的影響19不同劑量瑞舒伐他汀對膽固醇標(biāo)記物合成和腸道吸收的影響2018.LamonFava,etal.JLipidRes2007;48:1746-53.19.OoiEM,etal.Atherosclerosis2008;197:139-146.安慰劑組7-烯膽甾醇含量：123.7102mmol/mmol膽固醇；菜油甾醇含量：237.2102mmol/mmol膽固醇安慰劑組7-烯膽甾醇：膽固醇比值為4.36；菜油甾醇：膽固醇比值為2.11P<0.001P<0.001第19頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用益適純?具有獨(dú)特的作用機(jī)制，

與他汀聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)協(xié)同增效1818.中國膽固醇教育計(jì)劃專家委員會等.中華心血管病雜志2015;43(5)：394-398..依折麥布他汀第20頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用一項(xiàng)在高膽固醇血癥患者中開展的為期6周的多中心、雙盲、平行分組研究顯示20：依折麥布10mg/辛伐他汀20mg強(qiáng)效降低LDL-C水平約達(dá)52%，顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀10mg20.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin2006;22(10):2041-2053.*數(shù)據(jù)來源于起始治療主要終點(diǎn)結(jié)果——LDL較基線的平均變化百分比：依折麥布+所有劑量辛伐他?。╪=1427）vs.所有劑量瑞舒伐他?。╪=1428）,55.8%vs.51.6%（P<0.001）。瑞舒伐他汀10mg(n=475)依折麥布10mg/辛伐他汀20mg(n=476)P≤0.001益適純?/辛伐他汀10/20mg聯(lián)合降脂：

顯著降低LDL‐C>50%第21頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天的患者:LDL-C50–125*mg/dL(或之前服用過調(diào)脂藥物則

50–100**mg/dL)標(biāo)準(zhǔn)藥物和介入治療依折麥布/辛伐他汀

10/40mg辛伐他汀

40mg第30天隨訪，之后每4個月隨訪一次

研究持續(xù)時間：隨訪至少2年半(5250個事件)主要終點(diǎn)：心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運(yùn)重建(隨機(jī)后≥30天)，或卒中N=18,144*如果LDL-C>79mg/dL，則劑量上升至80mg(根據(jù)2011年FDA批準(zhǔn)的說明書有所調(diào)整)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)—IMPROVE-IT*3.2mM**2.6mM21.CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-12～9%的差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力為90%第22頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三0.936Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterUA,documentedunstableanginarequiringrehospitalization;CorRevasc,coronaryrevascularization

(≥30daysafterrandomization);AllD,all-causedeath;CHD,coronaryheartdiseasedeath;

AllRevasc,coronaryandnon-coronaryrevascularization(≥30days)*7-year

eventrates(%)聯(lián)合降脂0.81.01.10.9480.9120.945CannonCPetal,AHA2014全面降低首發(fā)事件主要終點(diǎn)事件及三個次要終點(diǎn)事件依折麥布/辛伐他汀降低事件發(fā)生率第23頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用依折麥布聯(lián)合他汀是強(qiáng)化降脂治療的理想方案MasanaL,etal.Atherosclerosis.2015;240(1):161-2.第24頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀，不得外傳僅限科室會使用越來越多的權(quán)威指南更新對依折麥布做出了積極推薦201520152015201620162015ESCNSTE-ACS指南1對于LDL-C≥70mg/dL(1.8mmol/L)的患者，除了大劑量他汀治療，截止到指南定稿時，僅推薦依折麥布作為非他汀類藥物進(jìn)一步降低LDL-C2015NLA患者為中心的血脂異常管理建議2強(qiáng)烈推薦極高危患者使用他汀聯(lián)合治療臨床研究證實(shí)依折麥布和他汀聯(lián)合治療有心血管獲益2015年中國STEMI診斷和治療指南3對較大劑量他汀類藥物治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑2016ADA