膿毒癥的免疫評估與調(diào)理

膿毒癥的免疫(miǎnyì)評估與調(diào)理

解放軍94醫(yī)院(yīyuàn)ICU宋景春第一頁，共三十九頁。精選ppt膿毒癥研究(yánjiū)背景

膿毒癥(Sepsis)是嚴重創(chuàng)(燒、戰(zhàn))傷、休克、感染、內(nèi)/外科重癥患者常見的并發(fā)癥，進一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征(MODS)，是臨床危重患者的最主要死亡原因之一。膿毒癥和MODS來勢兇猛、病情進展迅速、預(yù)后險惡，給臨床救治工作帶來極大困難，已成為現(xiàn)代危重病醫(yī)學(xué)面臨(miànlíng)的突出難題。第二頁，共三十九頁。精選pptSandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;?Basedondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.

AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.膿毒癥

21世紀對人類健康(jiànkāng)和經(jīng)濟發(fā)展的重大挑戰(zhàn)全球性的威脅和挑戰(zhàn)，患病率約為人口的3/1000，全球總病例數(shù)約1800萬/年，相當于丹麥、芬蘭、愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為75萬/年；歐洲為13.5萬/年。全世界死亡人數(shù)超過1.4萬/天；美國21.5萬/年，并成為美國非心臟ICU死亡的主因。尚有相當?shù)乃劳霾±龥]有計算在內(nèi)，而歸咎于原發(fā)病。在美國平均治療費用約$2.2萬/例，年耗資近$200億；歐洲年耗資近$100億；截至1995年，總研發(fā)費用已經(jīng)超過$10億。發(fā)病人數(shù)正以年1.5%~8％的比例增長；過去10年間，增加(zēngjiā)病例139%，且有繼續(xù)增加的趨勢。第三頁，共三十九頁。精選ppt膿毒癥與其他(qítā)嚴重病癥的比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000

膿毒癥的發(fā)生率膿毒癥的病死率AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§1750110130300211000215000第四頁，共三十九頁。精選ppt膿毒癥與急性(jíxìng)心梗病死率變化的比較1960年1995年10%20%30%40%50%膿毒癥急性(jíxìng)心梗第五頁，共三十九頁。精選ppt

2002年巴塞羅那(bāsāiluónà)宣言

全社會要像當年重視“中風(fēng)”和“急性心梗”一樣，重視對膿毒癥的研究和治療，爭取(zhēngqǔ)把膿毒癥的發(fā)生率和死亡率降低到可接受的水平（五年時間病死率降低25%）。第六頁，共三十九頁。精選pptCARS的由來美國學(xué)者Bone提出了著名的代償性抗炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)綜合征(compensatoryanti-inflammatoryrespon-sesyndrome,CARS)假說,指出膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展是機體促炎與抗炎機制失衡所致,在兩者交替制衡后,抗炎機制往往占優(yōu)勢,并導(dǎo)致免疫抑制。按照該假說,免疫調(diào)理治療的任務(wù)是恢復(fù)促炎與抗炎機制的平衡,邏輯上通過上調(diào)促炎機制,或下調(diào)抗炎機制則有望逆轉(zhuǎn)膿毒癥的免疫抑制狀態(tài)。第七頁，共三十九頁。精選pptHLA-DRCARS假說似乎能夠解釋抗炎治療“失敗”的原因,并且在一定程度上得到了臨床研究的支持。1996年Volk等[2]報告,CD+14單核細胞人類白細胞抗原DR(HLA-DR)水平能夠可靠(kěkào)地鑒別膿毒癥免疫抑制狀態(tài)。以30%的HLA-DR/CD+14作為閾值,患者預(yù)后明顯不同。第八頁，共三十九頁。精選pptHLA-DRinantigenpresentingprocessThBacteriaAntigenprocessingAntigenHLA-DRTCRAntigenpolypeptideBcellTcellMonocyte/macrophageactivation

Presenting第九頁，共三十九頁。精選ppt①HLA-DR表達明顯減少(<30%)；②抗原提呈能力下降；③產(chǎn)生促炎細胞因子的能力明顯下降(全血受500pg/ml內(nèi)毒素刺激后TNF-α產(chǎn)生<300pg/ml)。

常規(guī)工作中主要障礙(zhàngài)是流式細胞儀應(yīng)用及細胞因子檢測的標準化程度較差。不同實驗室有自己不同的標準，因此不同實驗室得出的結(jié)果就難以進行比較。免疫麻痹(immunoparalysis)診斷(zhěnduàn)標準第十頁，共三十九頁。精選ppt研究證實(zhèngshí)，免疫功能紊亂在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中確實具有重要作用。機體往往有短暫的SIRS，隨后是長期的CARS和MARS。SIRS表現(xiàn)為非特異性炎癥反應(yīng)亢進；CARS表現(xiàn)為特異性免疫系統(tǒng)的抑制。

膿毒癥與炎癥及免疫(miǎnyì)功能紊亂第十一頁，共三十九頁。精選ppt吞噬、消化(xiāohuà)病原體分泌細胞因子激活免疫反應(yīng)第十二頁，共三十九頁。精選ppt第十三頁，共三十九頁。精選ppt第十四頁，共三十九頁。精選ppt免疫功能評估(pínɡɡū)及其調(diào)理研究中性粒細胞殺菌活性與補體系統(tǒng)(xìtǒng)單核/樹突狀細胞功能與HLA-DR表達T淋巴細胞免疫反應(yīng)及其臨床意義新的免疫干預(yù)策略及其臨床效果第十五頁，共三十九頁。精選ppt嚴重打擊(創(chuàng)傷、感染)↓補體裂解（旁路途徑）↓釋放(shìfàng)大量C5a↓中性白細胞功能↓感染易感性↑第十六頁，共三十九頁。精選ppt

TCRCD28CD152MHC-ⅡB7B7NFATAP-1IL-2RIL-2DCTcellT淋巴細胞的克隆無反應(yīng)(fǎnyìng)狀態(tài)抑制性細胞因子作用(zuòyòng)細胞凋亡(diāowánɡ)和凋亡細胞作用第十七頁，共三十九頁。精選pptDC/巨噬細胞IL-12IFN-γIL-10PGE2Th0Th2/TregTh1CD4+T淋巴細胞的功能性分化(fēnhuà)第十八頁，共三十九頁。精選ppt細胞凋亡本是細胞死亡的被動和正常生理過程。但膿毒癥中，細胞凋亡加速，成為主動的病理過程。已證實，誘導(dǎo)(yòudǎo)膿毒癥細胞凋亡加速的主要物質(zhì)是促炎細胞因子，如TNFα、FasL、顆粒酶和糖皮質(zhì)激素等。T細胞TNFαFasL顆粒(kēlì)酶糖皮質(zhì)激素TNFαFasL顆粒(kēlì)酶糖皮質(zhì)激素抗原刺激＋無刺激主動凋亡被動凋亡細胞的正常凋亡與加速凋亡第十九頁，共三十九頁。精選ppt

膿毒癥時間(shíjiān)愈長,T細胞和B細胞的缺失愈加明顯,大部分患者死于長期的低免疫狀態(tài)期。

------《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

TheNewEnglandJournalofMedicine

2003;348:138-150.第二十頁，共三十九頁。精選pptMARS膿毒癥炎癥(yánzhèng)免疫反應(yīng)示意圖打擊化學(xué)物質(zhì)：自由基、蛋白酶物理(wùlǐ)損傷：機械、熱力抗體補體細胞膜損傷(sǔnshāng)細胞壞死炎癥反應(yīng)MONKCD8Th1激素TNFα顆粒酶FasL非細胞膜損傷細胞凋亡非特異性全身炎癥反應(yīng)↑特異性免疫功能↓第二十一頁，共三十九頁。精選ppt目前治療(zhìliáo)措施★

烏司他丁(Ulinastatin)抑制炎癥(yánzhèng)反應(yīng)★

α胸腺肽提升抗原提呈功能第二十二頁，共三十九頁。精選ppt烏司他丁聯(lián)合α胸腺肽對膿毒癥動物(dòngwù)存活率的影響24h0h48h72h96h***與對照組相比P<0.05存活率(%)第二十三頁，共三十九頁。精選ppt邁普新?（胸腺肽α1）和抗炎聯(lián)合治療膿毒癥全球第一個臨床多中心(zhōngxīn)的RCT研究膿毒癥免疫調(diào)理治療(zhìliáo)臨床研究協(xié)作組.中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月第87卷，第7期：451-457第二十四頁，共三十九頁。精選ppt第二十五頁，共三十九頁。精選ppt2003-2006年全國21家三甲醫(yī)院ICU參與；多中心、前瞻、隨機、對照臨床研究(yánjiū)；各種疾病導(dǎo)致的成年膿毒癥患者，Marshall評分5-20；研究分兩個階段進行，共有433例患者納入；第一階段：91例，治療組采用SSC指南標準治療+邁普新1.6mg/日+烏司他丁30萬單位/日，連續(xù)7天；對照組僅采用SSC指南標準治療方案；第二階段：342例，將治療組中邁普新與烏司他丁劑量加倍，其它不變。免疫刺激/抗炎聯(lián)合(liánhé)治療策略的臨床驗證第二十六頁，共三十九頁。精選ppt表1第一階段研究兩組全分析(fēnxī)集主要預(yù)后指標比較（X±s）治療組對照組p值入組時Marshall評分6.96±2.428.34±3.460.0288

28天死亡率（%）53.19%56.82%0.728290天死亡率（%）84.09%87.23%0.668528天Marshall下降（%）30.98±62.03%36.48±43.95%0.911228天APACHE下降（%）38.26±39.58%30.90±43.97%0.5303第二十七頁，共三十九頁。精選ppt表2第二階段研究病例(bìnglì)病種分布情況

診斷對照組治療組重癥感染7772創(chuàng)傷2640重癥胰腺炎1124休克76其它1317肝硬化112腫瘤98腹腔內(nèi)出血31腦出血74腸梗阻31合計167175第二十八頁，共三十九頁。精選ppt表3第二階段研究病例入組時一般情況(qíngkuàng)及治療中的特殊事件比較（X±s）治療組對照組p值例數(shù)175167年齡55.37±19.4156.59±19.630.5653性別男74.86%,女25.14%男77.25%,女22.75%0.6051APACHEll評分18.02±6.2018.13±6.990.8330Marshall評分7.51±3.847.74±3.770.4548病程中使用過激素33.14%36.53%0.5113病程中進行過血濾20.00%20.36%0.9340病程中進行過血透4.00%4.19%0.9288第二十九頁，共三十九頁。精選ppt表4第二階段研究兩組各項預(yù)后(yùhòu)指標比較（X±s）變量治療組（175）對照組（167）p值28d死亡率（%）44(25.14%)64(38.32%)0.008890d死亡率（%）37.14%52.10%0.005428dAPACHE下降（%）29.57±47.31%23.06±40.84%0.030328dMarshall下降（%）37.54±65.48%32.31±46.93%0.044928dHLA-DR上升（%）39.00±54.82%-8.1±32.30%0.0092ICU內(nèi)治療天數(shù)13.51±8.8512.78±8.050.426028d機械通氣天數(shù)8.06±8.26%7.25±7.69%0.3484抗生素使用天數(shù)16.90±8.9115.70±8.220.1982血管活性藥使用天數(shù)3.42±5.104.14±6.220.2412第三十頁，共三十九頁。精選pptP=0.0088P=0.0054治療(zhìliáo)組與對照組膿毒癥患者28天及90天病死率的比較第三十一頁，共三十九頁。精選ppt治療(zhìliáo)組與對照組主要指標的比較第三十二頁，共三十九頁。精選ppt第二階段兩組生存(shēngcún)函數(shù)曲線第三十三頁，共三十九頁。精選ppt免疫刺激/抗炎聯(lián)合治療，能夠明顯改善膿毒癥病人的預(yù)后，降低(jiàngdī)28天絕對死亡率13.2%，相對死亡率21.4%；降低90天絕對死亡率15.0%，相對死亡率31.2%；治療的有效性具有明顯的劑量依賴性。本研究的治療效果在近年同類研究中十分突出。研究結(jié)論第三十四頁，共三十九頁。精選ppt免疫(miǎnyì)調(diào)理治療新思路