病原細菌致病性與免疫性

關于病原細菌致病性與免疫性第1頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三概述細菌的感染或傳染：細菌侵入宿主機體后，進行生長繁殖、釋放毒性物質等引起不同程度的病理過程，稱為細菌的感染或傳染。致病菌或病原菌:能使宿主致病的細菌。非致病菌或非病原菌：不能造成宿主感染細菌。條件致病菌或機會致病菌：在正常情況下并不致病，但當在某些條件改變的特殊情況下可以致病的細菌。致病菌入侵后，在建立感染的同時，能激發(fā)宿主免疫系統(tǒng)產生一系列免疫應答與之對抗。第2頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三一.正常菌群與條件致病菌（一）正常菌群概念：在正常人體皮膚、粘膜及外界相通的各種腔道（如口腔、鼻咽腔、腸道和泌尿道）等部位，存在著對人體無害的微生物群，稱之為正常菌群。包括細菌、真菌、螺旋體、支原體等。第3頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三正常菌群的分類1.常居菌群：是由相對固定的菌群組成，有規(guī)律地定居于特定部位，成為宿主不可缺少的組成部分。正常菌群大部分是長期居留于人體。見表6-5-1P692.過路菌群：是由非致病菌或潛在致病菌組成，來自周圍環(huán)境，可能在皮膚粘膜上存留數小時、數天或數周。第4頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三第5頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三細菌在正常人體的分布機體的多數組織器官是無菌的，若有侵入的細菌未被消滅，則可引起傳染。因而在醫(yī)療實踐中，當手術、注射、穿刺、導尿時，應嚴格執(zhí)行無菌操作，以防細菌感染。

第6頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三人體正常菌群的生理意義1.生物拮抗作用2.營養(yǎng)作用3.免疫作用4.抗衰老作用5.抗腫瘤作用

第7頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（二）條件致病菌概念：在一定條件下，正常菌群中的細菌也能使人患病，因此，這些細菌稱為條件致病菌。特定條件常見為：1.定位轉移

2.免疫功能低下

3.菌群失調第8頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三菌群失調菌群失調：在正常情況下，人體和正常菌群之間以及正常菌群中各細菌之間，保持一定的生態(tài)平衡。如果生態(tài)平衡失調，以至機體某一部位的正常菌群中各細菌的比例關系發(fā)生數量和質量上的變化，稱為菌群失調。菌群失調的常見誘因：主要是使用抗生素、同位素、激素，患有慢性消耗性疾病時腸道、呼吸道、泌尿生殖道的功能失常也是重要原因。去除誘因后一般可使菌群復常，也有長期失調難于逆轉的情況。第9頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三菌群失調癥概念：如菌群失調沒有得到有效控制出現臨床表現，引起二重感染，稱為菌群失調癥。臨床上常見的菌群失調癥有：①耐藥性葡萄球菌繁殖成優(yōu)勢菌而發(fā)生腹瀉，偶爾發(fā)生致死性葡萄球菌膿毒血癥。②變形桿菌和假單胞菌生長旺盛并侵入組織發(fā)生腎炎或膀胱炎。③白色念珠菌大量繁殖，引起腸道、肛門或陰道感染，也可發(fā)展成全身感染。④艱難梭菌在結腸內大量繁殖，并產生一種腸毒素及細菌毒素，導致假膜性腸炎。

第10頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三致病性或病原性：細菌能引起感染的能力。毒力：致病菌的致病性強弱程度。毒力常用半數致死量(LD50)或半數感染量(ID50)表示。即在規(guī)定的時間內，通過指定的感染途徑，能使一定體重或年齡的某種動物半數死亡或感染需要的最小細菌數或毒素量。二.細菌的致病性第11頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三細菌的毒力物質細菌侵入的數量細菌侵入的部位細菌的致病機制侵襲力毒素粘附侵襲外毒素內毒素第12頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（一）細菌的毒力毒力是細菌致病的關鍵因素，多數毒力基因是質粒和噬菌體攜帶也存在于細菌致病島內。細菌的毒力包括：1.侵襲力：粘附與侵襲

2.毒素：外毒素與內毒素第13頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三細菌致病島（毒力島）毒力島的概念：是指細菌染色體上一段具有典型結構特征的編碼細菌毒力基因簇的相對分子量比較大的染色體DNA片段,主要編碼與細菌的毒力及代謝等功能相關的產物。毒力島攜帶有對宿主產生致病性的基因群。一種病原菌可以有一個或幾個毒力島。已在致病菌中發(fā)現了30幾個毒力島，由于毒力島具有可移動性，使其在細菌的進化，毒力的獲得，以及新病原的出現中均具有重要的意義。毒力島編碼的基因產物：許多是分泌性蛋白和細胞表面蛋白,如溶血素、菌毛和血紅素結合因子，一些毒力島編碼細菌的分泌系統(tǒng)（如Ⅲ型分泌系統(tǒng)）、信息傳導系統(tǒng)和調節(jié)系統(tǒng)。第14頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三1.侵襲力侵襲力：是指細菌突破機體的防御機能，在體內定植、繁殖及擴散、蔓延的能力。構成：菌體表面結構和侵襲性物質第15頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（1）細菌黏附是一個非常復雜的細菌與宿主細胞相互作用的過程。細菌表面的黏附素與宿主細胞表面的相應受體結合之后,細菌便能牢固地黏附于宿主細胞上,并在該局部組織定居,大量繁殖,產生毒素或侵入深部,損傷或破壞組織,引起疾病或造成隱性感染。細菌的黏附作用需有許多物質參與,但最基本的物質是黏附素和黏附素受體。第16頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三粘附素粘附素：是位于細菌表面的特殊蛋白質或多糖，能增強病原菌黏附至宿主細胞表面的能力。革蘭陰性菌常見有：菌毛、部分細菌的膜蛋白，如沙門菌的Vi抗原和大腸菌的K抗原等。革蘭陽性菌常見有：菌體表面的毛發(fā)樣突出物。如革蘭氏陽性菌的膜磷壁酸，鏈球菌的微莢膜、M-蛋白質；第17頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三①菌毛主要存在于革蘭陰性菌。細菌通過菌毛與宿主表面受體相互作用而立足，獲得定居的機會，故，菌毛又稱為定居因子。不同的細菌有不同的菌毛，如大腸菌腎盂腎炎相關性P菌毛。第18頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三②非菌毛粘附物質鞭毛蛋白：如霍亂弧菌的鞭毛鞘蛋白，百日咳桿菌和空腸彎曲菌的鞭毛蛋白可參與黏附。血凝素：如傷寒菌的甘露糖抗性血凝素，霍亂弧菌的血凝素。細菌的表面蛋白:如福氏菌、腦膜炎菌、致病性大腸菌的黏附是由其外膜蛋白決定的。纖毛樣物質:大多數為G+菌的黏附素，其化學本質是糖脂，與G-菌的菌毛蛋白不同。如鏈球菌、金葡菌細胞壁上的脂磷壁酸，在細菌表面形成微毛結構。第19頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三黏附素受體一般是靶細胞表面的糖蛋白或糖脂G-菌宿主細胞的黏附受體：大多數G-菌宿主細胞上的黏附受體是糖蛋白或糖脂，其受體特異性部位往往是其中的糖類殘基。G+菌宿主細胞黏附受體：纖維結合素。該分子上有許多細菌結合位點，特別是G+菌的配體位點，使細菌結合到表面覆蓋有纖維結合素的上皮細胞上。粘膜上皮細胞表面黏附素受體的表達直接影響細菌的黏附過程。第20頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三黏附機制及作用機制：細菌與宿主細胞之間的靜電吸引和疏水作用；陽離子橋聯；配體-受體相互作用菌毛的粘附作用具有組織選擇性，這種選擇性取決于宿主易感細胞表面的相應受體。P72表6-5-2第21頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（2）細菌的侵襲概念：一些病原菌在黏附宿主細胞表面后還要進一步內在化，即侵入宿主細胞內部，這種特性稱作侵襲。侵襲性物質：1）莢膜

2）侵襲性酶

3）細菌生物膜第22頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三1）莢膜包括莢膜和微莢膜。莢膜主要為多糖成分。不同細菌微莢膜成分不同，有蛋白或多糖。具有抗吞噬、抵抗抗體和補體的損傷作用，使細菌能突破機體的防御機能，迅速繁殖。是細菌的重要的毒力因子：肺炎球菌、A族和C族乙型鏈球菌、炭疽桿菌、鼠疫桿菌、肺炎桿菌及流行性感冒桿菌的莢膜是很重要的毒力因素。第23頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三2）侵襲性酶細菌的侵襲性酶本身無毒性，但在細菌感染的過程中有一定作用。常見的有：

（1）血漿凝固酶（2）鏈激酶（3）透明質酶酶（4）膠原酶（5）神經氨酸酶（6）脫氧核糖核酸酶

第24頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三3）細菌生物膜概念：是單一或多種細菌為適應自然環(huán)境而形成的微菌落聚集物，其主要成分為多糖蛋白復合物，將細菌自身包裹其中，使細菌相互黏連產生特定結構的細菌復合體，形如膜狀并不可逆地附著于病灶的表面或導管內?？捎杉兙N形成，也可以由多菌種組成。意義：是細菌為適應環(huán)境維持自身生命所發(fā)生的形態(tài)學的變化，增強了細菌對外環(huán)境的抵抗力。在生物膜中,可以加速遺傳物質在細胞間的平行轉移,可使某些細菌獲得耐藥性、毒力因子和環(huán)境生存的能力,成為新的病原菌。第25頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三細菌生物膜的成份及變化成分：水份含量高達97%,除了水和細菌外,還含有細菌分泌的大分子多聚物、吸附的營養(yǎng)物質和代謝產物及細菌裂解產物等。因此,生物膜中存在各種主要的生物大分子如蛋白質、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質。動態(tài)變化：細菌生物膜內環(huán)境不適應時,細菌可分泌胞外水解酶水解胞外多糖,膜內細菌脫離生物膜,成為游走態(tài)細胞。脫離生物膜的游走細胞繼續(xù)粘附、生長、分裂、分化,形成生物膜。形成游走細胞—細菌生物膜—游走細胞—細菌生物膜的循環(huán)往復。第26頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三細菌生物膜相關感染臨床上許多頑固性、難治性感染均與形成細菌生物膜有關。如慢性呼吸道感染、慢性泌尿系統(tǒng)感染、骨髓炎、心內膜炎、中耳炎、前列腺炎、牙周炎以及某些腎結石的形成等與細菌生物膜感染有關。生物醫(yī)學材料與生物膜相關感染的細菌：主要包括革蘭氏陽性的腸球菌、葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性的大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、變形菌和銅綠假單胞菌等。據美國疾病預防與控制中心(CDC)專家估計,65%以上的人類細菌感染與生物膜有關。第27頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三抗細菌生物膜的藥物對于細菌已形成穩(wěn)態(tài)的生物膜,則需用能透過生物膜的抗菌藥物來治療。針對細菌生物膜特異性的抗生素：氟喹諾酮抗生素,它能破壞導尿管上的細菌生物膜,消滅細菌。聯合應用利福平和米諾環(huán)素處理導管,可使導管的污染從30%下降到9%,感染從4%下降到0。大環(huán)內酯類藥物與氟喹諾酮類藥物聯合應用可抑制導管表面生物膜內的細菌。哌拉西林與妥布霉素或亞胺培南與環(huán)丙沙星聯合用藥,對已形成穩(wěn)態(tài)生物膜的銅綠假單胞菌有一定療效。第28頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三2.毒素細菌毒素按其來源、性質和作用的不同可兩大類：（1）外毒素：有些細菌在生長過程中，產生的，并從菌體擴散到環(huán)境中的細菌毒素。（2）內毒素：內毒素存在于菌體內，是菌體的結構成份。細菌在生活狀態(tài)時不釋放出來，只有當菌體自溶或用人工方法使細菌裂解后才釋放，故稱內毒素。大多數革蘭氏陰性都有內毒素。

第29頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三外毒素與內毒素的主要區(qū)別區(qū)別要點外毒素內毒素來源革蘭陽性菌與部分革蘭陰性菌革蘭陰性菌存在部分從活菌分泌出，少數菌崩解后釋放細胞壁組分，菌裂解后釋放化學成分蛋白質脂多糖穩(wěn)定性60-80℃，30min被破壞160℃，2-4h才被破壞毒性作用強，對組織器官有選擇性毒害效應，引起特殊臨床表現較弱，各菌的毒性效應大致相同，引起發(fā)熱、白細胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC等免疫原性強，刺激機體產生抗毒素；甲醛液處理脫毒形成類毒素弱，刺激機體產生的中和抗體作用弱；甲醛處理不形成類毒素第30頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三

外毒素抗毒素

類毒素

機體產生機體產生甲醛液處理脫毒外毒素、類毒素、抗毒素的關系

體內或體外第31頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三外毒素外毒素的組成與結構：A亞單位+B亞單位

A亞單位：毒素的活性部分即毒性中心、

B亞單位：與宿主細胞特殊受體結合的部位外毒素的分類：P74表6-5-3

神經毒素細胞毒素腸毒素第32頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三類型細菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征神經毒素破傷風梭菌痙攣毒素破傷風阻斷上下神經元間正常抑制性神經沖動傳遞骨骼肌強直肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒抑制膽堿能運動神經釋放乙酰膽堿肌肉松弛麻痹細胞毒素白喉桿菌白喉毒素白喉抑制細胞蛋白質合成腎上腺出血心肌損傷、外周神經麻痹葡萄球菌表皮剝脫毒素燙傷樣皮膚綜合征表皮與真皮脫離表皮剝脫性病變A型鏈球菌致熱外毒素猩紅熱破壞毛細血管內皮細胞猩紅熱皮疹常見外毒素第33頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三常見外毒素類型細菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征腸毒素霍亂弧菌腸毒素霍亂激活腸粘膜腺苷環(huán)化酶,增高細胞內cAMP水平小腸上皮細胞內水分和Na+大量丟失、腹瀉、嘔吐產腸毒素大腸桿菌腸毒素腹瀉不耐熱腸毒素同霍亂腸毒素,耐熱腸毒素使細胞內cGMP增高同霍亂腸毒素產氣莢膜梭菌腸毒素食物中毒同霍亂腸毒素嘔吐、腹瀉金黃色葡萄球菌腸毒素食物中毒作用于嘔吐中樞嘔吐為主、腹瀉第34頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三內毒素的生物學作用①致熱反應極微量的LPS就能引起人體產生發(fā)熱反應。其機理是LPS為外源性致熱原（即熱原質），能作用于單核-巨噬細胞等，使之釋放內源性致熱原IL-1、TNF-α及IFN-β2等，作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，引起發(fā)熱。②白細胞反應內毒素進入血循環(huán)后，白細胞先急劇減少，系與其大量移行并粘附于組織毛細胞血管床有關。數小時后骨髓中的中性粒細胞大量釋放入血，使血循環(huán)中白細胞數增高。第35頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三內毒素的生物學作用③內毒素血癥與休克當血液中有革蘭陰性菌大量繁殖（敗血癥）或病灶釋放大量內毒素或輸入內毒素污染的液體，宿主機體會出現內毒素血癥，并可引起休克的嚴重病理變化。以全身小血管舒縮功能紊亂而出現微循環(huán)衰竭和低血壓為特征，表現為血液瘀滯于微循環(huán)，有效循環(huán)血量減少，組織器官（腎、心、肝、肺與腦）毛細血管灌注不足、缺氧，酸中毒等，嚴重者可致休克。此種內毒素所致的重癥感染死亡率高。第36頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三內毒素的生物學作用④Shwartzman現象與彌散性血管內凝血（DIC）將內毒素注入動物皮內，8h～24h后再以內毒素靜脈注射，約10h后在第一次注射的局部皮膚出現壞死，此即局部Shwa-rtzman現象。如果兩次均為靜脈注射次休克劑量LPS，10h后可出現全身廣泛出血、壞死，尤以腎為著，即DIC?，F認為第一次劑量的內毒素封閉了單核吞噬細胞系統(tǒng)，以至不能消除第二次注入的內毒素。內毒素還能活化凝血因子，使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白；并因血小板與纖維蛋白原大量消耗，以及內毒素活化分解纖維蛋白，進而產生出血傾向。第37頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三內毒素的生物學作用⑤少量內毒素有免疫調節(jié)作用可激活B細胞產生多克隆抗體，激活巨噬細胞和NK細胞，誘生IFN、TNF、IL等多種細胞因子，增強非特異性免疫功能等。第38頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（二)細菌的侵入數量與途徑侵入數量：

1.

病原菌毒力極強，極少量的侵入即可引起機體發(fā)病。

2.大多數病原菌需要一定的數量才能引起感染，少量侵入易被機體防御機能所清除。

途徑：即病原菌的侵入部位。多數病原菌只有經過特定的門戶侵入，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。

第39頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三三.機體的抗菌免疫（一）胞外菌感染的免疫（二）胞內菌感染的免疫第40頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（一）胞外菌感染的免疫胞外菌的概念：是指寄居在宿主外的組織間隙和血液、淋巴液、組織液等體液中的細菌。人類的多數致病菌屬胞外菌：主要有葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志賀菌、霍亂弧菌、白喉棒狀桿菌、破傷風梭菌等。胞外菌的致病機制：

①產生外毒素、內毒素等毒性物質②引起炎癥反應第41頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（一）胞外菌感染的免疫1.吞噬細胞的吞噬作用2.特異性抗體的作用：是抗胞外菌感染的主要獲得性免疫機制?？贵w類型：IgM、IgG為主，并有IgA或IgE。①調理吞噬：IgG、C3b均可促進吞噬作用。②中和細菌外毒素：IgG③阻擋致病菌定植：SIgA④激活補體溶菌：IgM、IgG第42頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（二）胞內菌感染的免疫胞內菌的概念：是指寄居于細胞內的細菌。胞內菌的分類：①兼性胞內菌：有結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、傷寒沙門菌、布魯菌、肺炎軍團菌、產單核細胞李氏菌等。②專性胞內菌：有立克次體、柯克斯體、衣原體等胞內菌感染的特點：細胞內寄生，低細胞毒性，感染的潛伏期較長、病程緩慢呈慢性過程，持續(xù)的刺激形成了胞內菌常有的肉芽腫病變特征，主要通過免疫病理損傷而致病。第43頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（二）胞內菌感染的免疫1.吞噬細胞的吞噬作用2.細胞免疫的作用：胞內菌感染的獲得性免疫機制主要是以T細胞為主的細胞免疫，因特異性抗體不能進入胞內菌寄居的宿主細胞內與之作用。包括兩種類型：①CD4+Th1②CD8+CTL3.局部粘膜免疫：SIgA能阻斷其粘附第44頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三四.感染的發(fā)生與發(fā)展（一）感染源（二）傳播方式與途徑（三）感染的類型第45頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三（一）感染源感染來源外源性感染:感染來源于宿主體外病人帶菌者病畜和帶菌動物內源性感染：感染來源于自身體內或體表第46頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三外源性感染與內源性感染的區(qū)別特征

外源性感染內源性感染

來源外界自身

病原體多為病原微生物多為條件致病菌

免疫力正常低下

臨床表現多有特殊表現常無特殊表現與感染部位有關

診斷病原學確診病原體定位、定量、定性分析

治療合理使用抗菌藥物調整菌群，用藥敏實驗指導用藥

預防疫苗等特異性免疫非特異性免疫調理第47頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三1.呼吸道感染2.消化道感染3.創(chuàng)傷感染4.接觸感染5.節(jié)肢動物叮咬感染6.多途徑感染（二）傳播方式與途徑第48頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三

病原菌

機體

外界環(huán)境

致病性病原菌、機體、外界環(huán)境的關系

免疫力第49頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三1.不感染2.隱性感染3.潛伏感染4.顯性感染5.帶菌狀態(tài)（三）感染的類型急性感染慢性感染局部感染全身感染毒血癥內毒素血癥菌血癥敗血癥膿毒血癥第50頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三1.不感染當宿主體具有高度免疫力，或侵入的致病菌毒力很弱或數量不足，或侵入的部位不適宜。則病菌迅速被機體的免疫系統(tǒng)消滅，不發(fā)生感染。第51頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三2.隱性感染概念：當機體有較強的免疫力，或入侵的病原菌數量不多，毒力較弱時，感染后對人體損害較輕，不出現明顯的臨床癥狀，稱隱性感染。意義：通過隱性感染，機體仍可獲得特異性免疫力，在防止同種病原菌感染上有重要意義。如流行性腦脊髓膜炎等大多由隱性感染而獲得免疫力。

第52頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三3.潛伏感染當宿主體與致病菌在相互作用過程中暫時處于平衡狀態(tài)時，病菌潛伏在病灶內或某些特殊組織中，一般不出現在血液、分泌物或排泄物中。一旦機體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖，使病復發(fā)。例如結核分枝桿菌有潛伏感染。最典型的潛伏感染病原體是單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒。第53頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三4.顯性感染概念：當機體免疫力較弱，或入侵的病原菌毒力較強，數量較多時，則病原微生物可在機體內生長繁殖，產生毒性物質，經過一定時間相互作用（潛伏期），如果病原微生物暫時取得了優(yōu)勢地位，而機體又不能維護其內部環(huán)境的的相對穩(wěn)定性時，機體組織細胞就會受到一定程度的損害，表現出明顯的臨床癥狀。第54頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三顯性感染分期：顯性感染的過程可分為潛伏期、發(fā)病期及恢復期。分類：

顯性感染臨床上按病情緩急分為：

急性感染和慢性感染

按感染的部位分為：

局部感染和全身感染第55頁，講稿共64頁，2023年5月2日，星期三臨床上按病情緩急不同分為1.