中國仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略

藥物制劑的創(chuàng)新(chuàngxīn)與國際化中國仿制(fǎngzhì)藥高端制劑國際化的研發(fā)策略第一頁，共六十二頁。精選pptnnn非專利藥物(yàowù)國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制(fǎngzhì)藥制劑占所有處方藥的69％。美國目前非專利藥物(yàowù)的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異,各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物（簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個月的獨(dú)家銷售權(quán)。第二頁，共六十二頁。精選pptnnnn藥物制劑國際化現(xiàn)狀(xiànzhuàng)目前(mùqián)出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內(nèi)研發(fā)(yánfā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認(rèn)可國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國際市場競爭國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義第三頁，共六十二頁。精選pptuuu新藥開發(fā)(kāifā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進(jìn)行(jìnxíng)人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開發(fā)化合物新藥平均(píngjūn)花費(fèi)八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時12-15年第四頁，共六十二頁。精選ppt制劑(zhìjì)的創(chuàng)新u由于(yóuyú)新藥投入風(fēng)險愈來愈大，技術(shù)要求顯著提高(tígāo)，化合物新藥開發(fā)相對放緩u藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時代u新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿第五頁，共六十二頁。精選ppt創(chuàng)新(chuàngxīn)制劑新藥和化合物新藥

分類(fēnlèi) 過程 時間(年)花費(fèi)(百萬美元)

成功率

CRS(創(chuàng)新制劑(zhìjì)新藥)

生物等效/

臨床

2–8 2–30

中/高

NCE

(化合物新藥)

臨床

10–12 350

低(萬分之一)第六頁，共六十二頁。精選ppt歐美創(chuàng)新(chuàngxīn)制劑

分類 試驗(yàn)(shìyàn) 花費(fèi)(百萬美元)時間(年)*

NDA(創(chuàng)新制劑(zhìjì))

臨床

20-30 5–8

ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性

2–5 2–3*不包括申請批準(zhǔn)所用的時間第七頁，共六十二頁。精選ppt成功(chénggōng)國際藥業(yè)公司

公司(ɡōnɡsī)Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

創(chuàng)辦人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投資(tóuzī)(萬美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 時間

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超億美元資產(chǎn)時間

8年

50億

6年

40億

8年

15億

9年

30億第八頁，共六十二頁。精選ppt制劑市場(shìchǎng)分析國際(guójì)市場競爭力國際(guójì)高端制劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑第九頁，共六十二頁。精選ppt失去專利(zhuānlì)保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑過去(guòqù)五年內(nèi)：u近70種超過(chāoguò)10億美元銷售額的原料藥失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場u占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右u對失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥第十頁，共六十二頁。精選pptnnn高端藥物制劑國際化機(jī)遇(jīyù)全球的仿制(fǎngzhì)藥市場快速增長國內(nèi)新藥研發(fā)(yánfā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟第十一頁，共六十二頁。精選ppt1234政策(zhèngcè)環(huán)境機(jī)遇新藥創(chuàng)制重大(zhòngdà)專項(xiàng)推動藥物研發(fā)國際化國際合作機(jī)制的建立，為制劑(zhìjì)產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境政府在保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)上的積極措施中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持第十二頁，共六十二頁。精選ppt藥企自身國際化條件(tiáojiàn)

跨國制藥公司企業(yè)獲取(huòqǔ)歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機(jī)會越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行,縮小與世界制藥先進(jìn)水平的差距自身(zìshēn)優(yōu)勢

來華設(shè)立研發(fā) 中心或擴(kuò)大研 發(fā)投資,培養(yǎng)了 大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的投資加大第十三頁，共六十二頁。精選ppt

制劑國際化外部優(yōu)勢(yōushì)中國藥企的國際競爭力國際(guójì)資源優(yōu)化 整合未來幾年內(nèi)歐美(ōuměi)市場將有所 增長重磅專利藥的 過期國際化分工協(xié)作CRO市場形成國際資本青睞 中國 藥業(yè)第十四頁，共六十二頁。精選ppt制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn)(tiǎozhàn)

資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做 后盾國際化的挑戰(zhàn)(tiǎozhàn)

管理軟件不足(bùzú)，不能達(dá)到國際注冊 要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件 國外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國際制劑人才團(tuán)隊缺乏第十五頁，共六十二頁。精選ppt????制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)國際化的策略開發(fā)(kāifā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑兼顧國際和國內(nèi)兩個高端市場(shìchǎng)制劑產(chǎn)品的研發(fā)立足國內(nèi)市場，加強(qiáng)國際合作,參與國際競爭建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才第十六頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑(zhìjì)產(chǎn)品研發(fā)(yánfā)的八大策略第十七頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)研發(fā)(一)開發(fā)高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)替代普通制劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命周期，增強(qiáng)國際市場競爭力第十八頁，共六十二頁。精選ppt開發(fā)高端制劑(zhìjì)產(chǎn)品u在專利期滿(qīmǎn)前2-4年進(jìn)行開發(fā)u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少(jiǎnshǎo)不良

反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長產(chǎn)品的生命周期u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場份額第十九頁，共六十二頁。精選ppt普通制劑(zhìjì)和高端制劑(zhìjì) 銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品(chǎnpǐn)EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天兩次平均一天一次6個月

68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%

1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年

23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%第二十頁，共六十二頁。精選ppt緩控釋制劑緩控釋制劑(zhìjì)的研發(fā)研究(yánjiū)周期較短，成功率較高經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(fēngxiǎn)小，投資回報率高技術(shù)含量高，便于市場宣傳開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的最重要途徑之一第二十一頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)研發(fā)(二)掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)(jìshù)平臺，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國際主流市場第二十二頁，共六十二頁。精選ppt

IDPCT微丸壓片新技術(shù)(jìshù)平臺IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTabletsMCCcoreDruglayerCoatingfilmGranulatinglayerGranulatingpellets

+CoatedpelletsExcipientsTablets第二十三頁，共六十二頁。精選pptnnn微丸片特點(diǎn)：兼具微丸和片劑(piànjì)的優(yōu)點(diǎn)遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑(zhìjì)的特點(diǎn):①避免(bìmiǎn)局部藥物濃度過高，減少刺激②胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度③個別單元的制備缺陷不會導(dǎo)致整體釋藥行為的改變劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割第二十四頁，共六十二頁。精選ppt第二十五頁，共六十二頁。精選pptnIDPCT技術(shù)平臺(píngtái)的應(yīng)用

咀嚼不便，長期用藥(yònɡyào)的病人n兒童每日一次的緩釋片劑n老年癡呆患者的用藥n替代緩控釋型混懸劑n開發(fā)具有(jùyǒu)知識產(chǎn)權(quán)的新制劑第二十六頁，共六十二頁。精選pptnnn鹽酸(yánsuān)多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點(diǎn)在于藥物到達(dá)(dàodá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激癥狀．由于(yóuyú)工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)１億美元第二十七頁，共六十二頁。精選ppt釋放(shìfàng)度（%）

鹽酸(yánsuān)調(diào)釋微丸片研究

試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06NHCL溶液，

50rpm，轉(zhuǎn)籃120100 80604020 0參比制劑(zhìjì)02010302040

60時間（分）80100120第二十八頁，共六十二頁。精選ppt微丸片制劑(zhìjì)生物等效性試驗(yàn)AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.Ｉ

86.47%86.16% toto103.41%104.22%87.76%to 97.93%Intra--SubjectCV9.22%9.82%5.63%第二十九頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)研發(fā)（三）研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護(hù)的制劑，擁有(yōngyǒu)自主知識產(chǎn)權(quán)，實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國際化第三十頁，共六十二頁。精選ppt質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn)(tiǎozhàn)超過(chāoguò)100個專利化學(xué)(huàxué)穩(wěn)定性對潮濕敏感對高溫敏感第三十一頁，共六十二頁。精選ppt雙重(shuāngchóng)腸溶衣片設(shè)計包衣(bāoyī)薄膜片芯壓制(yāzhì)后的腸溶包衣材料第三十二頁，共六十二頁。精選ppt人體生物等效性研究(yánjiū)結(jié)果(n=39)Title

%Ratio

90%CILogLeastSquaresMean Test ReferenceAUCT

Cmax

Tmax93.698.8 -----83.1-10587.5-114 -------

667 4393.64

699 4463.71第三十三頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑(zhìjì)產(chǎn)品研發(fā)（四）利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題，創(chuàng)制安全穩(wěn)定(wěndìng)的制劑產(chǎn)品．第三十四頁，共六十二頁。精選ppt茶堿(chájiǎn)釋放度n

水性(shuǐxìng)薄膜包衣的老化100

Initial 1hrat40°C80604020 03hrsat40°C9hrsat40°C24hrsat40°C48hrsat40°C024681012

Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003第三十五頁，共六十二頁。精選ppt§§§凝聚(níngjù)和粘聯(lián)

高溫(gāowēn)操作高含量的增塑劑潛在問題(wèntí):藥物釋放不穩(wěn)定第三十六頁，共六十二頁。精選ppt傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法

不可(bùkě)溶解的助流劑:Talc傳統(tǒng)(chuántǒng)的抗粘聯(lián)方法

單硬脂酸甘油脂(yóuzhī)

(GMS)HPMC外層包衣第三十七頁，共六十二頁。精選pptPercentIbuprofenInSolutionn

10%Eudragit?RS30D包衣含有(hányǒu)

40%

布洛芬的微丸在23oC下儲存后溶出度100 80 604020

Initial1months3months5months12months0024681012

Time(hr)Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,2001第三十八頁，共六十二頁。精選ppt9

混合高聚物的包衣(bāoyī)處方組成

FormulationExample:EudragitRS30D/L100-55成分(chéngfèn)EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalc含量(hánliàng)

(g)

90 6.3 18.0茶堿微丸Water278.7第三十九頁，共六十二頁。精選pptPercentTheophyllineinSolution40EudragitRS30D/L100(3:1)混合高聚物包 衣的茶堿(chájiǎn)微丸的釋放度

100 80

Initial602hrsat60°C

6hrsat60°C 24hrsat60°C 3daysat60°C 7daysat60°C20 0024681012Time(hr)第四十頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)研發(fā)(五)學(xué)習(xí)印度(yìndù)制劑企業(yè)，利用自身API成本低的優(yōu)勢(yōushì)，快速搶占國際制劑市場。第四十一頁，共六十二頁。精選ppt中印制劑(zhìjì)國際化比較u印度(yìndù)有70個制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊的ANDA申請(shēnqǐng)將會達(dá)到150-200個u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個市場的5%左右，在今后五年這個數(shù)字可能會增漲到10%。目前中國在美國市場上的藥品為0u目前國內(nèi)僅有幾家企業(yè)的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢查u中國制藥業(yè)落后印度至少10年。第四十二頁，共六十二頁。精選ppt國內(nèi)原料藥優(yōu)勢(yōushì)u2008年，中國原料藥出口(chūkǒu)總額達(dá)到175.8億美元，同比增長(zēngzhǎng)29.59%。占我醫(yī)藥進(jìn)出口總額的36%u獲得COS證書數(shù)量己達(dá)158個，在美國FDA登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個u從原料藥出口向制劑國際化的轉(zhuǎn)型有一定基礎(chǔ)第四十三頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑產(chǎn)品(chǎnpǐn)研發(fā)（六）利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問題(wèntí)，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化．第四十四頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑(zhìjì)—長效注射微球制劑u蛋白質(zhì)多肽(duōtài)藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流u長效藥物微球可以(kěyǐ)長時間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù),降低藥物毒副作用u年銷售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞林長效注射 微球”產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司 投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開發(fā)長效微球制劑第四十五頁，共六十二頁。精選ppt

長效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸l目前微球制備技術(shù):相界面分離法 乳化液中干燥法l缺陷:產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差 大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活 產(chǎn)品的溶劑(róngjì)殘留毒性目前(mùqián)制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用第四十六頁，共六十二頁。精選ppt包封(bāofēnɡ)率（%）100806040120UPPS溶劑(róngjì)乳化法

專利:一種(yīzhǒnɡ)微球制造方 法及制造設(shè)備，專利公 號:ZL201010177862.320 0琥珀酸美托洛爾胸腺五肽EGFP第四十七頁，共六十二頁。精選ppt超微粒(wēilì)制備系統(tǒng)（UPPS）

突破已有思路 新理論技術(shù) 避免有機(jī)溶劑 和表面活性劑 制備條件溫和 解決藥物(yàowù)穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化 自主知識產(chǎn)權(quán)突破藥物(yàowù)微球 規(guī)模化制備技術(shù)瓶頸

促進(jìn)微球 產(chǎn)品發(fā)展第四十八頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑(zhìjì)產(chǎn)品研發(fā)（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠(yàochǎnɡ)的專利，與大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國際市場不懈努力。第四十九頁，共六十二頁。精選pptnn挑戰(zhàn)(tiǎozhàn)制劑專利Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長(yáncháng)，還為自己首先進(jìn)入北美市場贏得了非常寶貴的機(jī)會成功挑戰(zhàn)ParagraphIV專利的首仿制劑可以享有(xiǎngyǒu)180天市場獨(dú)占權(quán)第五十頁，共六十二頁。精選pptPatentCertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV第五十一頁，共六十二頁。精選pptParagraphINopatentFiledvNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookvFirmisawareofNon-ListedPatentvAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval第五十二頁，共六十二頁。精選pptvParagraphIIPatentHasExpired

PatentListedintheOrangeBookvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevAllowsforImmediateEffectiveApprovalDate第五十三頁，共六十二頁。精選pptvParagraphIIIThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDAvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresvAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent.第五十四頁，共六十二頁。精選pptParagraphIVPatentChallenge–Invalidity,Non-InfringementorUnenforceablevIntenttoMarketPriortoExpirationofPatentv45-dayClockforSuitvAllowsforImmediateEffectiveDateof ApprovalifNoSuitBroughtwithin45daysvIfSuitBroughtwithin45days,NoApprovalfor30MonthsorUntilCourtDecision.vPossible180-dayExclusivity第五十五頁，共六十二頁。精選ppt高端制劑(zhìjì)產(chǎn)品研發(fā)(八）開發(fā)復(fù)方制劑 、新治療用途及其 他創(chuàng)新(chuàngxīn)點(diǎn)的制劑拓 寬國內(nèi)外市場