新藥發(fā)現(xiàn)與篩選總論

新藥(xīnyào)發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅱ

Scananddevelopmentofnewdrugs第一頁，共五十二頁。精選ppt

課程：新藥發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅱ?qū)W分：1地點：藥理學系會議室總學時20學時:18每次2學時周次課程內(nèi)容教師5新藥與受體理論曹永孝6藥效學研究7血管實驗8藥理學的簡便快速統(tǒng)計9圖表的制作GraphPadPrism軟件（曲線擬合,圖表顯示）10Endnote與文獻1.在線搜索文獻：直接從網(wǎng)絡搜索文獻，導入文獻庫2.建立文獻庫：收藏，管理和搜索文獻圖片表格3.定制文稿：在Word中格式化引文，用文稿模板寫論文11劑量換算12實驗13考試第二頁，共五十二頁。精選ppt能預防、診斷、治療(zhìliáo)疾病的物質(zhì)關(guān)鍵點藥物---能預防、診斷、治療(zhìliáo)疾病和調(diào)節(jié)生育，并能制成制劑的物質(zhì)和計劃生育(jìhuáshēnɡyù)藥物×延伸過寬藥品----按照國家標準生產(chǎn)的、規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的

藥物制劑人有兩條腿兩條腿的動物是人第三頁，共五十二頁。精選ppt毒物本質(zhì)(běnzhì)不同小劑量是多少(duōshǎo)？

藥物：阿托品腎上腺素

0.5-2mg10mg中毒

毒物(dúwù)致死量并不小：有機磷LD50幾～幾千mg/kg馬拉硫磷LD50=5000mg/kg敵敵畏LD50=50-60mg/kg

藥物治病有安全范圍

劑量不該是區(qū)分二者的依據(jù)小劑量引起組織器官功能形態(tài)變化

損害機體，甚至危及生命的化學物質(zhì)毒物----安全范圍小，主要危害機體，損害健康的的化學物質(zhì)毒物

致病

危害機體無安全范圍無治療價值第四頁，共五十二頁。精選ppt毒品--指阿片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)、嗎啡、大麻、可卡因以及國務院規(guī)定管制的其他能使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。麻醉藥品連續(xù)使用(shǐyòng)易身體依賴，能成癮癖的藥品。麻醉藥

可逆性地使感覺消失(痛、溫、觸、壓等)。局麻藥在意識清醒狀態(tài)下使局部感覺消失，

全麻藥可逆性地引起意識和全身感覺消失。有些局麻藥如可卡因，屬于麻醉藥品，大多數(shù)的麻醉藥不屬于麻醉藥品。第五頁，共五十二頁。精選ppt鎮(zhèn)痛藥

激動阿片受體，鎮(zhèn)痛強大，改善情緒反應，其它感覺(gǎnjué)無影響。能產(chǎn)生不同程度的精神依賴和身體依賴性。所以大多屬麻醉藥品。

精神藥品

作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之興奮或抑制，主要產(chǎn)生精神依賴性的藥品。

第六頁，共五十二頁。精選ppt意義：為便于計算，假定藥物在體內(nèi)均勻地按血藥濃度分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中Vd=40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中(jízhōng)分布至某個器官內(nèi)3.表觀分布容積

Vd:

意義：

估計藥物在體內(nèi)(tǐnèi)的分布情況

分布平衡時，體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

假定藥物在體內(nèi)按血藥濃度均勻分布，所需的容積。

Vd表示藥物在體內(nèi)的分布范圍(fànwéi)Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；Vd=10～20L時則分布于細胞外液

Vd=40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中分布至某個器官內(nèi)

第七頁，共五十二頁。精選ppt分布容積(róngjī)

分布平衡

兩個關(guān)鍵血藥濃度

有的不強調(diào)(qiángdiào)分布平衡有的不強調(diào)血藥濃度統(tǒng)計軟件：Vd=D/C0第八頁，共五十二頁。精選ppt圖1.靜脈快速(kuàisù)注射后的血藥濃度-時間曲線（假定藥物不清除）

C<<C0(數(shù)倍)VD應用效果差

藥靜注后，先集中(jízhōng)在血管，再向外周轉(zhuǎn)移，稱為分布。圖見濃度下降，即分布相。假定藥物不消除，分布平衡后濃度維持穩(wěn)定水平C因總量（注射量D）不變則分布容積Vd=D/C>>D/C0C0第九頁，共五十二頁。精選ppt圖2.靜注的血藥濃度-時間曲線

（體內(nèi)(tǐnèi)藥物清除）體內(nèi)藥物必然消除靜注后先出現(xiàn)下降的分布(fēnbù)相平衡后血藥濃度反映藥物消除血藥濃度的對數(shù)與時間成反比Y軸的截距是注射0時藥物分布平衡時的血藥濃度此時體內(nèi)的藥量為注射量D。則分布容積Vd

=D/B>>D/C0

B<<

C0(數(shù)倍)VD應用(yìngyòng)效果差第十頁，共五十二頁。精選ppt3．表觀(biǎoɡuān)分布容積apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡時，體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

Vd=A/C

意義：為便于計算，假定藥物在體內(nèi)按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些(mǒuxiē)組織

Vd

≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中

Vd＞40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中分布至某個器官內(nèi)

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@十一頁，共五十二頁。精選ppt表觀分布容積以血藥濃度為基準計算(jìsuàn)

全血藥物濃度血藥濃度血漿藥物濃度血清藥物濃度血漿藥物濃度和血清藥物濃度差別不大血細胞占全血45%，血漿藥物濃度=1.8全血藥物濃度因分布容積未規(guī)定用全血還是血漿藥物濃度因此可能會造成較大誤差第十二頁，共五十二頁。精選ppt4.絕對生物利用度指藥物吸收進入(jìnrù)體循環(huán)的相對量

(F)

bioavailability

評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標

A吸收藥量無法獲得

F=×100%

D給藥量血液中的藥物(yàowù)濃度（量）與體內(nèi)的藥物(yàowù)濃度（總量）成正比K血藥濃度曲線下面積(AUC)與血液藥量呈正比藥量=AUC×血量×

K絕對生物(shēngwù)利用度第十三頁，共五十二頁。精選ppt存在(cúnzài)問題

靜注分布相體內(nèi)藥物未到達平衡血藥濃度高于其他(qítā)組織器官

分布相的血藥濃度不代表平衡時的血藥濃度虛夸了體內(nèi)的藥物總量生物利用度會明顯偏低應予糾正第十四頁，共五十二頁。精選ppt4、生物利用度

(F)

bioavailability

是藥物吸收進入(jìnrù)體循環(huán)的相對量和速度，是評價藥物制劑質(zhì)量的指標

A進入體循環(huán)的量F=

D用藥量曲線(qūxiàn)下面積(AUC)與吸收量呈正比

絕對生物利用(lìyòng)度相對生物利用度50西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@十五頁，共五十二頁。精選ppt3．表觀分布(fēnbù)容積apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡時，體內(nèi)藥量(A)與血藥濃度(C)的比值

Vd=A/C

意義：為便于計算，假定藥物在體內(nèi)按血藥濃度均勻分布，其分布所需的容積。

Vd表示藥物在組織中的分布范圍Vd小:藥物在血漿中多,

Vd大:藥物分布廣，或濃集于某些組織

Vd≈5L，藥物大多分布于血漿；

Vd=10～20L時則分布于全身體液中

Vd＞40L，表示藥物分布到組織器官中Vd＞100L，則集中(jízhōng)分布至某個器官內(nèi)

西安交大醫(yī)學院藥理學系曹永孝yxy@十六頁，共五十二頁。精選ppt為什么要研究(yánjiū)新藥？大多數(shù)疾病(jíbìng)無藥可治現(xiàn)有藥物有待改進新的疾病仍在發(fā)現(xiàn)藥品均有壽命第十七頁，共五十二頁。精選ppt

新藥(xīnyào)發(fā)現(xiàn)與篩選(2)

Scananddevelopmentofnewdrugs對未來新藥發(fā)現(xiàn)的展望

對一個學科作世紀展望是無法精確的但做一些(yīxiē)模糊的展望是可能的，是有益的。

以生命科學、醫(yī)學和藥學發(fā)展的大趨勢為背景，從新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)展的內(nèi)在邏輯和社會經(jīng)濟發(fā)展的需要出發(fā)來考察未來的發(fā)展。密切關(guān)注生命科學、醫(yī)學和藥學的當前動態(tài)，就有助于迎接新藥發(fā)現(xiàn)的未來。

第十八頁，共五十二頁。精選ppt

藥學科學的現(xiàn)狀

人類對藥物的需要是永恒的，藥學是不衰落的“朝陽學科”。

隨之人類文明日趨發(fā)達，人們對健康的要求越來越高，

因而對藥物的品種、質(zhì)量、數(shù)量等的需求也越來越高。

為此，藥學科學日益重視(zhòngshì)，投資增加。發(fā)達國家在此領(lǐng)域中的資金投入居其他各種民用行業(yè)之首。高投入帶來了高產(chǎn)出、高效益。某些發(fā)達國家制藥工業(yè)的總產(chǎn)值已躍居各行業(yè)的第五至第六位，僅次于軍火、石油、汽車、化工等。

第十九頁，共五十二頁。精選ppt國際上按藥學產(chǎn)業(yè)的實力大致分為四個層次

■

有系統(tǒng)創(chuàng)制新藥的能力，主導國際醫(yī)藥市場，如

美、日、德、英、法、瑞士等

■仿制能力強，有原料藥生產(chǎn)(shēngchǎn)規(guī)模，如俄、印、

匈、西、巴、韓等

■有制劑技術(shù)和原料藥加工技術(shù)，如澳、奧、新等

■制劑加工技術(shù)都很薄弱的國家我國大體上屬于第二(dìèr)層次范圍，短期內(nèi)難以改變第二十頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的發(fā)展(fāzhǎn)歷史藥理學發(fā)展史明李時珍經(jīng)27年,1578完成52卷，190萬字收藥1892種 插圖(chātú)1160幅藥方11000條英日朝德俄法拉7種文字第一部藥物學著作(zhùzuò)收藥365種唐659第一部政府頒布藥典收藥844種西安交大醫(yī)學院藥理學系

曹永孝yxy@二十一頁，共五十二頁。精選pptProcessofDrugDevelopment

第二十二頁，共五十二頁。精選ppt第二十三頁，共五十二頁。精選pptchengzj@藥理學在新藥研究(yánjiū)中作用

第一階段第二階段第三階段第四階段

InvitrostudiesBiologicproductsTraditionalmedicinesNaturalagentsChemicalsynthesisAnimalpharmacologyEfficacySelectivityMechanismtoxiologyClinicaltestingpharmacology第二十四頁，共五十二頁。精選ppt化學藥品申報(shēnbào)資料項目表新藥研究(yánjiū)是藥理學科的任務之一第二十五頁，共五十二頁。精選ppt新藥(xīnyào)研究是藥理學科的任務之一過篩工作在速率、命中率、效率、精確率等各方面(fāngmiàn)的提高都需要藥理學工作者的智慧和辛勞藥理模型的創(chuàng)立、先導化合物的發(fā)現(xiàn)，病理機制的探明和各種藥物從實驗室到臨床的全套評價，都離不了藥理學科現(xiàn)代新藥研制應充分體現(xiàn)藥物化學家與藥理學家的完美結(jié)合第二十六頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究的當前(dāngqián)熱點過篩模式的更新先導化合物的發(fā)現(xiàn)藥理模型的創(chuàng)立病理機制的探明天然藥物(yàowù)的發(fā)掘合成設計效能的提高新制劑的開發(fā)第二十七頁，共五十二頁。精選ppt過篩模式的探討，從古代的經(jīng)驗嘗試，到近代的定向盲目篩選、多指標綜合篩選，再到現(xiàn)代組合化學和群集篩選；從整體篩選、離體篩選、酶學篩選、受體篩選到跨膜傳導等靶標篩選；從大量人工篩選，到機器人大規(guī)模篩選，都反映藥理學科在理論和實踐(shíjiàn)上的進展。藥理學科與很多工作都有直接或間接的關(guān)系。第二十八頁，共五十二頁。精選ppt我們應集中人力、財力，揚長避短，不必做那些沒有創(chuàng)新價值的理論研究(yánjiū)不必做那些沒有社會需要的應用研究不必做那些沒有經(jīng)濟效益的開發(fā)研究也不必埋怨那些客觀環(huán)境的不利因素而應該立足現(xiàn)實，把握時機，沒錢找錢，沒人找人，擺對位置，走向世界。相信勤勞智慧加艱苦奮斗，團結(jié)奮進，共創(chuàng)輝煌。第二十九頁，共五十二頁。精選ppt

一個世紀的輝煌藥理學科

以德國Buchheim教授建立藥理學講座算起，已經(jīng)一個半世紀了。

19世紀末Ehrlich將Langley的受體概念發(fā)展為受體學說，提出了鎖鑰假說，導致藥物有機合成的興起。

到現(xiàn)在(xiànzài)，已確認了上百種受體。正在分離、提純和結(jié)構(gòu)鑒定。

有些受體的一維、二維結(jié)構(gòu)已確認，個別的三維結(jié)構(gòu)也初見端倪。

受體重組工作也在積極進行。

受體作用的動力學研究已獲得了系統(tǒng)的規(guī)律，并用于闡明藥物的量效關(guān)系。

受體的提純和精制導致受體過篩的實現(xiàn)，使新藥篩選工作可以高效、高速、高選擇性地展開。

第三十頁，共五十二頁。精選ppt

1921年O.Lovwi以簡單的蛙心試驗奠定了化學傳遞學說的基礎?，F(xiàn)在已有幾十種遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)激素被確定。

大大推動了神經(jīng)生物學的發(fā)展。

今天，在神經(jīng)解剖、神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、神經(jīng)病理，整個神經(jīng)精神科的領(lǐng)域都關(guān)注著這些(zhèxiē)物質(zhì)的體內(nèi)轉(zhuǎn)歸。有力地推動了神經(jīng)精神藥理學的進展。

并反映在近20~30年來大量神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物的研制成功。

第三十一頁，共五十二頁。精選ppt突觸遞質(zhì)與神經(jīng)(shénjīng)傳遞

遞質(zhì)學說的發(fā)展

1921年Loewi用兩個離體蛙心實驗，刺激甲蛙心的迷交感神經(jīng)，甲蛙心受抑制；將甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，乙蛙心也抑制。說明甲蛙心迷走神經(jīng)興奮時，必釋放(shìfàng)抑制性物質(zhì)，后證明是ACh。此后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)中的節(jié)前纖維和運動神經(jīng)末梢都釋放ACh

。1940S，ＶonEuler證明交感神經(jīng)節(jié)后纖維的遞質(zhì)是NA。電刺激(cìjī)時間５秒迷走神經(jīng)甲乙．第三十二頁，共五十二頁。精選ppt

50年代是新藥發(fā)展的黃金時代。更新了近80%的臨床用藥

在大量新藥上市的同時，也提高了研制者對新藥研究規(guī)律，特別是新藥研制的利益與風險關(guān)系的認識。

新藥研究從此從經(jīng)驗評價階段跨入了科學評價的新階段

以隨機、對照、雙盲為標志的臨床藥理學研究等都作為新藥研究的要求列入了各主要國家的新藥審批法規(guī)(fǎguī)中。

GAP、GLP、GCP、GDP、GSP等制度的實施，使各國對新藥藥政管理的要求逐漸規(guī)范化。第三十三頁，共五十二頁。精選ppt新藥發(fā)現(xiàn)，其意義不僅是發(fā)現(xiàn)了新藥自身，而且推動了生命科學的發(fā)展。

40年代磺胺藥、青霉素的發(fā)現(xiàn)揭開了化學治療學的序幕。

50年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)奠定了精神藥理學的基石。

50年代前后EDTA的合成寫下了人工合成化學解毒藥的篇章。

80年代后的干擾素、白細胞介素等吹響了生化藥物的前奏。

藥理學科始終在新藥發(fā)現(xiàn)和藥理作用研究(yánjiū)的相互促進下前進。

第三十四頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究(yánjiū)的重要事件1720～1805意大利Fontana藥均有活性成份，作用于特定部位(bùwèi)1805Germanpharmacistisolatedmorphine1819FrenchMagendi確定士的寧作用于脊髓1823islatedquinine,1833atropine1856FrenchBernald確定箭毒作用于神經(jīng)肌接頭1878LangleyReceptorconcept1820～1879德Buchheim建立藥理實驗室，第一本教課書1838～1921發(fā)展了器官藥理學，分析作用部位1909Germanpathologistdevelopedchemotherapy

1928英國Flemin發(fā)現(xiàn)青霉素，1945年獲諾貝爾獎。1935Germanpathologistnoticedfirstantimicrobialagent第三十五頁，共五十二頁。精選ppt新藥研究的重要(zhòngyào)事件1970Britishpharmacologistdevelopedpropranololandcimetidine1980s后的干擾素、白細胞介素等吹響了生化藥物的前奏。1998美國藥理學家發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)中傳播信號的分子，開辟了一個醫(yī)學研究的新領(lǐng)域2000瑞典藥理學家發(fā)現(xiàn)多巴胺的信號傳送功能新藥發(fā)現(xiàn)不僅是發(fā)現(xiàn)了新藥自身(zìshēn)，其意義而且推動了生命科學的發(fā)展。第三十六頁，共五十二頁。精選pptRudolfBuchheim(1820～1879)，德國:藥物作用是細胞與藥物相互作用的結(jié)果---受體理論的前驅(qū)。是德國第一位藥理學教授(jiàoshòu)，建立第一個藥理學實驗室，寫出了第一本藥理學教課書ClaudeBernald

(1813～1878)

，F(xiàn)rench：確定箭毒（arrowpoison）作用于神經(jīng)肌接頭(jiētóu)，是藥物作用機理的最早研究第三十七頁，共五十二頁。精選ppt38

OswaldSchmiedeberg(1838-1921)

德國藥理學家，現(xiàn)代藥理學創(chuàng)始人，提出一系列藥理學概念；構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

藥物受體選擇性毒性第三十八頁，共五十二頁。精選ppt輝煌(huīhuáng)的藥理學Ehrlich(1854～1915)德國細菌學家1908年獲NobelPrize。合成了上千種化合物，1910年篩選(shāixuǎn)出“606”，用于治療梅毒和錐蟲引起的非洲昏睡病，開創(chuàng)了化學治療的時代。

1922年班廷(bāntínɡ)和麥克勞德發(fā)現(xiàn)胰島素，用于糖尿病，于1923年獲NobelPrize。班廷與助手貝斯特及用于胰島素實驗的狗

第三十九頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的輝煌(huīhuáng)1929年發(fā)現(xiàn)青霉菌分泌物，命名為青霉素。1941年Chain和Floreg分離和提純了青霉素，并研制(yánzhì)工藝。1945年獲NobelPrize。Fleming（1881～1955)英國細菌學家青霉素：人類平均壽命提高10歲。20世紀50年代前的獲獎多為某藥的發(fā)明，此后則側(cè)重于藥理學的基礎(jīchǔ)研究。藥理學研究藥物與機體相互作用的規(guī)律，為科學用藥和開發(fā)新藥提供指導

第四十頁，共五十二頁。精選ppt藥理學的輝煌(huīhuáng)

布萊克(1924～)英國(yīnɡɡuó)藥理學家

1962年研制出第一種治療心臟病、高血壓的受體阻滯藥物，1964年研制出新一代治療冠心病的代表藥—心得安。1988年獲NobelPrize。GerhardDomagk多馬克(1895～1964)德國細菌學家

1934年發(fā)明(fāmíng)了化學抗菌藥物磺胺，于1939年獲NobelPrize

。1950年發(fā)明了治結(jié)核病的雷米封。第四十一頁，共五十二頁。精選ppt

藥理學的輝煌(huīhuáng)瓦克斯曼(1888～1974)

俄裔美國(měiɡuó)微生物學家

1943年發(fā)現(xiàn)鏈霉素。1952年獲NobelPrize

肺結(jié)核病人的胸部X光照片(zhàopiàn)鏈霉素前肺結(jié)核為不治之癥

繼青霉素和鏈霉素之后，人們又發(fā)現(xiàn)了上百種抗生素20世紀中葉是化學藥的黃金期：磺胺類、抗生素、抗瘧藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗癌藥、激素類、維生素類紛紛問世第四十二頁，共五十二頁。精選ppt

美國的弗奇戈特、伊格納羅和穆拉德因發(fā)現(xiàn)NO在心血管系統(tǒng)中的信使(xìnshǐ)作用，于1998年獲NobelPrize。對研制治療心血管疾病的藥物有重要意義，“偉哥”是其副產(chǎn)品

第四十三頁，共五十二頁。精選ppt瑞典(ruìdiǎn)阿爾維德、ArvidCarlsson,Swedish

美國保羅·PaulGreengard和埃里克EricKandel

發(fā)現(xiàn)多巴胺的信號傳送功能

2000年獲NobelPrize

第四十四頁，共五十二頁。精選ppt

2005年10月3日，諾貝爾基金委員會宣布諾貝爾生理學醫(yī)學獎授予馬歇爾和沃倫表彰其發(fā)現(xiàn)了導致(dǎozhì)胃炎和胃潰瘍的細菌—幽門螺桿菌

第四十五頁，共五十二頁。精選ppt

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005BarryJ.MarshallandJ.RobinWarrenreceivingtheirNobelPrizefromHisMajestytheKingCarlXVIGustafofSwedenattheStockholmConcertHall,December10,2005.fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobacterpylorianditsroleingastritisandpepticulcerdisease第四十六頁，共五十二頁。精選pptThegreatestobstacletoknowledgeisnotignorance,itistheillusionofknowledge.