化療方案的選擇及并發(fā)癥的處理實(shí)用課件

化療方案的選擇及并發(fā)癥的處理前言前言腫瘤化療是腫瘤的三大治療方法之一，是唯一的全身性治療方法絕大多數(shù)的婦科惡性腫瘤對于化療敏感或比較敏感，化療是婦科腫瘤臨床常用的治療方法前言臨床常用的抗腫瘤藥物主要為細(xì)胞毒性藥物。這類藥物主要是作用于處在細(xì)胞增殖周期的某個時相或各個時相細(xì)胞，通過影響DNA的復(fù)制，RNA的轉(zhuǎn)錄，或蛋白質(zhì)的合成等環(huán)節(jié)達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的細(xì)胞增殖周期G1期——DNA合成前期S

期——

DAN合成期G2期——DNA合成后期M

期——有絲分裂期細(xì)胞增殖周期正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞具有同樣的細(xì)胞增殖周期腫瘤細(xì)胞增殖周期的調(diào)節(jié)異常，造成細(xì)胞的失控性生長細(xì)胞毒化療藥物的特點(diǎn)細(xì)胞毒化療藥物相對選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞生物治療窗，或稱治療指數(shù)（治療指數(shù)＝療效/毒性的出現(xiàn)）較小化療在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對于體內(nèi)處于增殖過程的正常細(xì)胞造成損害經(jīng)過適當(dāng)?shù)念A(yù)防，發(fā)生率小于10%治療機(jī)構(gòu)對于化療不良反應(yīng)的監(jiān)測和治療能力化療可以使腫瘤得到某種程度的緩解多發(fā)生在化療了多個療程后，平均的療程數(shù)為8個急性嘔吐——化療開始后第一個24小時內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐同步放化療(ConcurrentVP16++局部刺激++脫發(fā)DDP(耐藥時可選紫杉醇，慎用卡鉑)2、Tropisetron(Tro)嘔必停健擇卵巢上皮癌，子宮肉瘤宮頸癌D2順鉑75100mg/m2腹腔化療（紫杉醇后）卡鉑同順鉑1－10×N>10×N快，排泄慢。血紅蛋白(g/L)≥11095－10980－9465－79<65拓?fù)涮婵德殉采掀ぐ┲参飰A紫杉醇卵巢上皮癌如果有使用紫杉醇的禁忌癥，可使用多烯紫杉醇?；煹幕緱l件化療的基本條件

腫瘤的生物學(xué)性質(zhì)患者接受化療的條件和耐受性可能達(dá)到療效腫瘤的特性

化療應(yīng)嚴(yán)格的限制在獲得了惡性腫瘤的病理學(xué)診斷之后開始評估腫瘤的生長速度。對于生長緩慢的交界性腫瘤，不需要化療評價腫瘤的范圍、臨床期別、以及對化療的敏感性，對于一些臨床期別很早的患者不需要化療患者及治療的條件患者年齡，一般的健康狀態(tài)，以及既往的疾病史患者的情感、社會、以及經(jīng)濟(jì)狀況患者以往的化療情況史治療機(jī)構(gòu)對于化療不良反應(yīng)的監(jiān)測和治療能力化療可能的效果

通過化療能夠治愈的腫瘤化療能夠改善腫瘤的生存期化療可以使腫瘤得到某種程度的緩解對于化療幾乎沒有反應(yīng)婦科腫瘤常用的化療藥物

根據(jù)其化學(xué)來源

烷化劑抗代謝藥抗生素激素類植物堿類其它類細(xì)胞周期特異性藥物—在小分子的水平阻斷DNA的合成，進(jìn)而影響RNA的轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成，殺傷處在某個特定增殖時相的細(xì)胞如果有使用紫杉醇的禁忌癥，可使用多烯紫杉醇。1－10×N>10×N細(xì)胞周期非特異性藥物—在大分子的水平直接破壞DNA的雙鏈，殺傷處于各種增殖狀態(tài)的細(xì)胞。經(jīng)過適當(dāng)?shù)念A(yù)防，發(fā)生率小于10%chemorediation)異環(huán)磷酰胺+++++出血性膀胱炎、CN神經(jīng)一般以異環(huán)磷酰胺一日用量的60%，于異環(huán)磷酰胺開始后的0、4、8小時分三次靜脈入大量水化是最關(guān)鍵的措施減少接觸外界，嚴(yán)重者單間隔離主要發(fā)生在化療的初始療程，表現(xiàn)為I型變態(tài)反應(yīng)。其它藥物還包括，博萊（平陽）霉素、阿霉素、鬼臼素、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、氟鳥嘧啶等過敏反應(yīng)多發(fā)生在化療了多個療程后，平均的療程數(shù)為8個損傷的最初部位是腎臟的近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，影響腎臟的排泄功能障礙2014NCCN指南推薦首選腹腔化療（IP）+靜脈化療（IV）方案1－10×N>10×N對于心、腎功能不全者應(yīng)避免使用順鉑充分的預(yù)水化可以將腎毒性降低至5%。出現(xiàn)反應(yīng)后，立即停藥，予抗過敏治療。

根據(jù)對細(xì)胞增殖周期的作用

細(xì)胞周期非特異性藥物—在大分子的水平直接破壞DNA的雙鏈，殺傷處于各種增殖狀態(tài)的細(xì)胞。對腫瘤細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快，其殺傷的作用隨著劑量的增加而增加細(xì)胞周期特異性藥物—在小分子的水平阻斷DNA的合成，進(jìn)而影響RNA的轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成，殺傷處在某個特定增殖時相的細(xì)胞

根據(jù)藥物作用的分子靶點(diǎn)

作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物其它藥物

婦科腫瘤常用的化療藥物分類藥物常用的婦科腫瘤烷化劑環(huán)磷酰胺卵巢上皮癌，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤異環(huán)磷酰胺卵巢上皮癌，子宮肉瘤馬法蘭卵巢上皮癌抗代謝藥5FU宮頸癌，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤MTX滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤健擇卵巢上皮癌，子宮肉瘤宮頸癌抗生素表阿霉素子宮內(nèi)膜癌，子宮肉瘤,卵巢上皮癌更生霉素滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤平陽霉素卵巢生殖細(xì)胞腫瘤植物堿紫杉醇卵巢上皮癌VP16卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤長春新(花)堿卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤拓?fù)涮婵德殉采掀ぐ┢渌樸K卵巢上皮癌，卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮肉瘤等卡鉑同順鉑草酸鉑卵巢上皮癌婦科腫瘤化療方案的選擇卵巢上皮癌一線化療方案TP/TCPC2014NCCN指南推薦首選腹腔化療（IP）+靜脈化療（IV）方案D1:紫杉醇135mg/m2持續(xù)靜脈滴注>3h或>24hD2順鉑75100mg/m2腹腔化療（紫杉醇后）D8紫杉醇60mg/m2腹腔化療每三周一療程，共6療程卵巢生殖細(xì)胞腫瘤PEB/PVB化療的實(shí)施宮頸癌同步放化療(Concurrentchemorediation)DDP(耐藥時可選紫杉醇，慎用卡鉑)PF宮頸癌(2014NCCN)

晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌（先期化療）

一線聯(lián)合化療－TP/TC和順鉑/托泊替康FDA已批準(zhǔn)順鉑/托泊替康用于治療晚期宮頸癌,但是順鉑/紫杉醇或卡鉑/紫杉醇方案毒性更低，用藥也更方便，已成為最廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)宮頸癌的化療方案單藥———順鉑是最有效的化療單藥DDP,Taxol，

Topotecan子宮內(nèi)膜癌治療手術(shù)治療——最主要的治療方法放射治療——最主要的輔助治療方法化學(xué)治療——用于晚期患者（GOG122證明，與全腹腔放療聯(lián)合治療III、IV期患者可以改善無疾病進(jìn)展和總生存期）孕激素治療——用于晚期患者和要求保留生育功能的年輕患者子宮內(nèi)膜癌化療適應(yīng)癥:2014NCCN復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或高?；颊叩娜碇委?.子宮內(nèi)膜樣癌——全面分期術(shù)與否的

IIIA以上的病例(腹腔沖洗液陽性除外)；復(fù)發(fā)病例(無放療史的單純陰道殘端復(fù)發(fā)除外)2.子宮內(nèi)膜漿乳或透明細(xì)胞癌(除外息肉型IA除外)需權(quán)衡療效與副反應(yīng)化療方案:推薦多藥聯(lián)合方案。包括卡鉑/紫杉醇，順鉑/多柔比星，順鉑/多柔比星/紫杉醇（因?yàn)槎拘暂^大未被廣泛使用），卡鉑/多西他賽，異環(huán)磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤，1類證據(jù)），順鉑/異環(huán)磷酰胺（用于癌肉瘤)單藥如順鉑、卡鉑、多柔比星、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、拓?fù)涮婵怠⒇惙慰?、替西羅莫司，多烯紫杉醇（2B級證據(jù)）、異環(huán)磷酰胺（用于癌肉瘤）等如果有使用紫杉醇的禁忌癥，可使用多烯紫杉醇。當(dāng)患者接受細(xì)胞毒性藥物化療后腫瘤仍進(jìn)展可考慮使用貝伐單抗口服藥物的生物利用度為60％，藥物的清除半衰期為3小時。評價腫瘤的范圍、臨床期別、以及對化療的敏感性，對于一些臨床期別很早的患者不需要化療化療適應(yīng)癥:2014NCCN復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或高?；颊叩娜碇委熀蠊诸悺獮榉侵滤佬院椭滤佬远拘宰畛Ｒ鸶呙舴磻?yīng)的化療藥物為紫杉醇和鉑類電解質(zhì)鈉、鉀、鎂等排泄的增加，以低血鎂最為常見D2順鉑75100mg/m2腹腔化療（紫杉醇后）同步放化療(Concurrent刺激大腦的化學(xué)感受區(qū)大量分泌某些神經(jīng)介質(zhì)刺激骨髓的造血干細(xì)胞向外周血釋放手術(shù)治療——最主要的治療方法急性嘔吐——化療開始后第一個24小時內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐子宮內(nèi)膜樣癌——全面分期術(shù)與否的婦科腫瘤常用的化療藥物AKP≤1.化療的治療作用——抗腫瘤藥物所具有的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用發(fā)生率順鉑為5%～20%，卡鉑為12%環(huán)磷酰胺+++++藥物性膀胱炎、脫發(fā)副反應(yīng)有，頭痛，嗜睡，便秘化療的不良反應(yīng)和分級化療的不良反應(yīng)化療的治療作用——抗腫瘤藥物所具有的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用化療的不良反應(yīng)——化療對于人體某些正常組織和器官細(xì)胞產(chǎn)生的傷害作用刺激骨髓的造血干細(xì)胞向外周血釋放2.刺激大腦的化學(xué)感受區(qū)大量分泌某些神經(jīng)介質(zhì)充分的預(yù)水化可以將腎毒性降低至5%。單藥如順鉑、卡鉑、多柔比星、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、拓?fù)涮婵?、貝伐單抗、替西羅莫司，多烯紫杉醇（2B級證據(jù)）、異環(huán)磷酰胺（用于癌肉瘤）等烷化劑環(huán)磷酰胺卵巢上皮癌，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤生物治療窗，或稱治療指數(shù)（治療指數(shù)＝療效/毒性的出現(xiàn)）較小多發(fā)生在化療了多個療程后，平均的療程數(shù)為8個M期——有絲分裂期副反應(yīng)有，頭痛，嗜睡，便秘血紅蛋白(g/L)≥11095－10980－9465－79<65一線聯(lián)合化療－TP/TC和順鉑/托泊替康G1期——DNA合成前期G1期——DNA合成前期細(xì)胞周期特異性藥物—在小分子的水平阻斷DNA的合成，進(jìn)而影響RNA的轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)的合成，殺傷處在某個特定增殖時相的細(xì)胞轉(zhuǎn)歸分類——可逆性和非可逆性毒性約有35%的患者出現(xiàn)劑量相關(guān)性或劑量累積性腎毒性膽紅素≤1.通過化療能夠治愈的腫瘤拓?fù)涮婵德殉采掀ぐ┙?jīng)過適當(dāng)?shù)念A(yù)防，發(fā)生率小于10%化療的不良反應(yīng)副反應(yīng)(sidereaction)毒性反應(yīng)(toxicreaction)后效應(yīng)(aftereffect)特殊反應(yīng)(unusualreaction)化療不良反應(yīng)的分類世界衛(wèi)生組織（WHO）分類——急性毒性和亞急性毒性、慢性毒性、后期毒性臨床分類——立即反應(yīng)、早期反應(yīng)、近期反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)器官分類——造血器官、胃腸道、肝、腎和泌尿系、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等轉(zhuǎn)歸分類——可逆性和非可逆性毒性后果分類——為非致死性和致死性毒性婦科腫瘤常用化療藥物的近期不良反應(yīng)藥物早期毒性近期毒性惡心嘔吐其它骨髓抑制其它順鉑(HD)+++++++腎、耳及周圍神經(jīng)毒性順鉑(LD)+++++腎、耳及周圍神經(jīng)毒性卡鉑++++紫杉醇+－過敏反應(yīng)+脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性心律失常5FU+－腹瀉+咽炎環(huán)磷酰胺+++++藥物性膀胱炎、脫發(fā)異環(huán)磷酰胺+++++出血性膀胱炎、CN神經(jīng)阿霉素++局部刺激++心毒性、脫發(fā)、粘膜炎更生霉素++皮膚紅斑++粘膜炎、口炎博萊霉素+－發(fā)熱－肺纖維化、皮膚色素沉著過敏反應(yīng)VP16++局部刺激++脫發(fā)長春新堿+－局部刺激－周圍神經(jīng)毒性化療前的預(yù)處理（Premedication）化療前預(yù)處理化療開始前針對藥物潛在的不良反應(yīng)而實(shí)施的某種預(yù)防性治療措施。目的——降低較嚴(yán)重的早期不良反應(yīng)；減輕對終末器官可逆性的損害主要包括——止吐治療大量水化預(yù)防高敏反應(yīng)止吐治療

分類急性嘔吐——化療開始后第一個24小時內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐遲發(fā)性嘔吐——發(fā)生在化療的24小時后的嘔吐，也可以發(fā)生在化療的16～24小時后，持續(xù)72～96小時。先發(fā)性嘔吐——接受化療藥物前開始的嘔吐，這一癥狀可以持續(xù)到化療期間，以及化療之后止吐治療誘發(fā)嘔吐的機(jī)制刺激大腦的化學(xué)感受區(qū)大量分泌某些神經(jīng)介質(zhì)刺激上消化道傳入迷走神經(jīng)上的5HT3受體止吐治療影響嘔吐的因素化療劑量化療的療程數(shù)性別年齡止吐治療常用的止吐藥物（5HT3受體拮抗劑）1、Ondansetron(Ond)樞復(fù)寧，恩丹西酮口服藥物的生物利用度為60％，藥物的清除半衰期為3小時。DDP化療前30分鐘恩丹西酮8mg靜脈入，可于4、8小時各入一次。一天的用量不得超過24mg。副反應(yīng)有，頭痛，嗜睡，便秘2、Tropisetron(Tro)嘔必停口服的生物利用度為60％，消除半衰期為8小時，從而使該藥的吸收快，排泄慢。嘔必停5mg一天靜脈給藥一次，可維持止吐效果24小時。副作用小3、Granisetron(Gra)康泉，格拉司瓊消除半衰期為9小時。靜脈入3mg一次，可維持止吐效果24小時。副反應(yīng)輕腎臟及泌尿道毒性的預(yù)防

順鉑婦科腫瘤化療中最為常用的化療藥物劑量限制性毒性。約有35%的患者出現(xiàn)劑量相關(guān)性或劑量累積性腎毒性損傷的最初部位是腎臟的近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，影響腎臟的排泄功能障礙電解質(zhì)鈉、鉀、鎂等排泄的增加，以低血鎂最為常見腎臟及泌尿道毒性的預(yù)防大量水化是最關(guān)鍵的措施充分的水化可以使尿中的順鉑得到稀釋，縮短了藥物與泌尿系接觸的時間生理鹽水的預(yù)水化，高氯濃度可以抑制順鉑在腎小管內(nèi)的水解，提高對腎臟的保護(hù)作用充分的預(yù)水化可以將腎毒性降低至5%。消除半衰期為9小時。細(xì)胞毒化療藥物相對選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞膽紅素≤1.對于心、腎功能不全者應(yīng)避免使用順鉑出現(xiàn)反應(yīng)后，立即停藥，予抗過敏治療。減少接觸外界，嚴(yán)重者單間隔離生理鹽水的預(yù)水化，高氯濃度可以抑制順鉑在腎小管內(nèi)的水解，提高對腎臟的保護(hù)作用VP16卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤抗生素表阿霉素子宮內(nèi)膜癌，子宮肉瘤,卵巢上皮癌目的——降低較嚴(yán)重的早期不良反應(yīng)；通過化療能夠治愈的腫瘤出現(xiàn)反應(yīng)后，立即停藥，予抗過敏治療。生理鹽水的預(yù)水化，高氯濃度可以抑制順鉑在腎小管內(nèi)的水解，提高對腎臟的保護(hù)作用異環(huán)磷酰胺卵巢上皮癌，子宮肉瘤刺激大腦的化學(xué)感受區(qū)大量分泌某些神經(jīng)介質(zhì)充分的預(yù)水化可以將腎毒性降低至5%。刺激上消化道傳入迷走神經(jīng)上的5HT3受體2、Tropisetron(Tro)嘔必停腎臟及泌尿道毒性的預(yù)防水化的目標(biāo)是在入順鉑前的1~2小時，以及之后的4~6小時將尿量維持在每小時不少于100ml水化的時間在12－18小時水化量2500～3000ml/日水化的配方順鉑的速度應(yīng)不超過每分鐘1mg對于心、腎功能不全者應(yīng)避免使用順鉑腎臟及泌尿道毒性的預(yù)防環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺經(jīng)過腎臟排泄，引起出血性膀胱炎低劑量環(huán)磷酰胺（≤1000mg/m2）化療時，出血性膀胱炎的發(fā)生率小于10%。一般以水化預(yù)防異環(huán)磷酰胺引起的出血較為嚴(yán)重，美斯那（Mesna）解救。一般以異環(huán)磷酰胺一日用量的60%，于異環(huán)磷酰胺開始后的0、4、8小時分三次靜脈入高敏反應(yīng)的預(yù)防

發(fā)生率約為5%最常引起高敏反應(yīng)的化療藥物為紫杉醇和鉑類其它藥物還包括，博萊（平陽）霉素、阿霉素、鬼臼素、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、氟鳥嘧啶等高敏反應(yīng)的預(yù)防紫杉醇類一期臨床試驗(yàn)中，其引發(fā)生率接近30%。經(jīng)過適當(dāng)?shù)念A(yù)防，發(fā)生率小于10%主要發(fā)生在化療的初始療程，表現(xiàn)為I型變態(tài)反應(yīng)。癥狀出現(xiàn)一般出現(xiàn)在紫杉醇化療后最初的幾分鐘內(nèi)預(yù)防措施包括，在用藥前給予地塞米松、苯海拉明、西米替丁出現(xiàn)反應(yīng)后，立即停藥，予抗過敏治療。一般停藥30分鐘后再次用藥，絕大多數(shù)患者都能夠完成紫杉醇的化療高敏反應(yīng)的預(yù)防鉑類發(fā)生率順鉑為5%～20%，卡鉑為12%多發(fā)生在化療了多個療程后，平均的療程數(shù)為8個癥狀一般比較輕微，化療的幾天后輕度皮疹或搔癢?？ㄣK的過敏中約有一半發(fā)生在用藥的最初幾分鐘內(nèi)一般不需特別的預(yù)處理，一般不需停藥。癥狀嚴(yán)重者，對癥處理化療并發(fā)癥的處理

骨髓抑制白細(xì)胞血小板紅細(xì)胞抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)的WHO分度標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目0度I度II度III度IV度血液學(xué)血紅蛋白(g/L)≥11095－10980－9465－79<65血小板(109/L)≥10075－9950－7425－49<25消化系膽紅素≤1.25×N1.26－2.5×N2.6－5×N5.1－10×N>10×NSGOT/SGPT≤1.25×N