治療痛風的藥物秋水仙堿對心血管預后的影響

2022治療痛風的藥物秋水仙堿對心血管預后的影響（全文）痛風是一種慢性炎癥性關節(jié)炎，在美國影響920萬成年人，其特征是關節(jié)中尿酸鹽結晶沉積，繼發(fā)于尿酸鹽水平升高［1］。有證據(jù)表明，高尿酸血癥和痛風與冠狀動脈疾病、心力衰竭和心血管死亡率的風險增加獨立相關［2］。與正在接受痛風治療的心肌梗死患者相比，近期患有心肌梗死和活動性痛風的患者的生存率更差［3］。并非所有降尿酸療法（ULT）都能改善心血管結局。URRAH研究的結果證實，血清尿酸水平與致死性心肌梗死的獨立關聯(lián)；血尿酸臨界值可作為女性致命性心肌梗死的預測因子［4］。秋水仙堿是一種常用的痛風藥物，長期以來一直用于治療各種心包疾病，包括心包炎、心包積液和積液性縮窄性心包炎。已有臨床證據(jù)顯示，秋水仙堿可以顯著降低近期心肌梗死和穩(wěn)定型缺血性心臟病患者的長期心血管不良事件。雖然COLCOT試驗的結果引起了人們的興趣，但需要更多的研究將秋水仙堿完全納入臨床實踐［5-7］。1動脈粥樣硬化中的炎癥和尿酸動脈粥樣硬化性心血管疾病最初被認為主要由膽固醇引起，現(xiàn)在已知動脈粥樣硬化過程是內(nèi)皮損傷、炎癥和常規(guī)代謝危險因素，如血脂異常、高血壓和糖尿病和高尿酸血癥常見于心血管疾病，如高血壓、缺血性心臟病和心力衰竭。然而，尚不清楚高尿酸血癥是導致心血管疾病發(fā)病的原因還是更晚期疾病的標志。尿酸本身具有抗氧化性和氧化性，其由嘌吟生成是由黃嘌吟氧化酶（XO）催化，在反應過程中會產(chǎn)生活性氧［8］。尿酸還促進低密度脂蛋白（LDL）的氧化，低密度脂蛋白在斑塊的形成和傳播中具有重要作用。此外，已證實尿酸升高會降低一氧化氮（影響血管舒張、血小板聚集抑制和內(nèi)膜增殖）水平，這可能是由于尿酸介導的胰島素誘導的一氧化氮合酶的抑制作用［9］。2痛風的管理和藥物治療痛風發(fā)作的治療包括使用非甾體抗炎藥（NSAIDS）或環(huán)氧合酶2抑制劑、秋水仙堿或針對每位患者個體化的皮質(zhì)類固醇進行單一治療（美國風濕病學會A級推薦）。這些藥物靶向滑膜中性粒細胞浸潤并抑制急性炎癥反應。建議在發(fā)作后36小時內(nèi)使用秋水仙堿，負荷劑量為1.2mg,然后1小時后服用0.6mg，可有效減輕約50%的疼痛。對于嚴重的痛風發(fā)作，秋水仙堿可與非甾體抗炎藥、服皮質(zhì)類固醇或病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射聯(lián)合使用。此后，可以以每天1至2次0.6mg的劑量預防性地繼續(xù)使用。出現(xiàn)頻繁發(fā)作、有尿石癥病史、腎小球濾過率＜60mL/min/1.73m2或更高或存在痛風石的患者應開始進行ULT；然而，所有痛風患者都應在診斷時了解并提供ULT的益處。當前美國風濕病學會入級推薦的ULT包括XO抑制劑、別嘌醇和非布索坦。丙磺舒（Probenecid）一種排尿酸藥物，是B級推薦的ULT，用于對別嘌醇或非布司他不耐受的患者。在難治性痛風中，重組尿酸酶（pegloticase）是美國風濕病學會推薦的A級藥物［7］。3對心血管結局的影響秋水仙堿廣泛用于治療心包炎。推薦使用秋水仙堿3個月作為急性心包炎的一線治療，同時使用非甾體抗炎藥（歐洲心臟病學會IA級推薦）。添加秋水仙堿可降低72小時癥狀持續(xù)率，有效降低心包炎復發(fā)率和心包炎住院率。秋水仙堿也適用于心包積液（伴有全身炎癥）和積液性縮窄性心包炎（歐洲心臟病學會推薦等級I，證據(jù)級別C）［10］。最近的證據(jù)表明秋水仙堿通過抑制細胞因子的產(chǎn)生在動脈粥樣硬化形成和冠心病二級預防中具有潛在的益處［11］。COLCOT試驗表明，在近期心肌梗死（平均為心肌梗死后13.5天）患者中，心血管原因死亡、心臟驟停復蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急再住院導致冠狀動脈血運重建的主要復合終點顯著降低，當與安慰劑組相比，低劑量秋水仙堿（0.5mg，每天一次）治療（HR=0.77），中位隨訪時間為22.6個月［5］。另一項研究指出，在近期患有急性冠狀動脈綜合征的患者中，秋水仙堿顯著減少了冠狀動脈斑塊體積（-40.9%比安慰劑組：-17.0%）和高敏C反應蛋白（hsCRP；-37.3%比安慰劑組:14.6%）［12］。相比之下，LoDoCo-MI試驗的結果并未顯示，與安慰劑組相比秋水仙堿組在急性心肌梗死后30天達到CRP水平＜2mg/L或更低的CRP絕對水平的可能性顯著增加［13］。考慮到秋水仙堿的成本效益和安全性，新出現(xiàn)的證據(jù)令人鼓舞。在其他患者亞組中進行更長隨訪期的大型試驗可能會鞏固秋水仙堿作為輔助治療在心肌梗死二級預防中的作用。急性冠狀動脈綜合征中秋水仙堿的新數(shù)據(jù)也可用；在體外，秋水仙堿已被證明具有抗血小板活性，而在體內(nèi)，已證明急性冠狀動脈綜合征后支架內(nèi)狹窄率和冠狀動脈斑塊穩(wěn)定的發(fā)生率降低［14］。在癥狀發(fā)作后12小時內(nèi)出現(xiàn)ST段抬高心肌梗死并接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療時使用秋水仙堿顯示梗死面積較?。ò参縿┙M為18.3對23.2mL/1.73m2），中性粒細胞水平較低和降低hsCRP水平［15］。此外，急性冠狀動脈綜合征患者（接受PCI治療）在給予秋水仙堿1.5mg后［16］，冠狀竇、右心房和主動脈根部的細胞因子水平降低。在另一項評估4例接受PCI的患者的研究中，PCI前給予1.8mg秋水仙堿改善了hsCRP和白介素-6（IL-6）的水平，但并未降低PCI引起的心肌損傷的風險［17］。LoDoCo試驗研究了低劑量秋水仙堿作為他汀類藥物和抗血小板藥物的附加治療對532例穩(wěn)定型冠心病患者的影響，隨訪時間中位數(shù)為3年。與安慰劑組相比，秋水仙堿組的主要結局（急性冠狀動脈綜合征、心臟驟停和缺血性卒中）顯著降低（HR=0.33）［18］。LoDoCo2試驗的結果證實了秋水仙堿在預防未來缺血事件方面的潛在益處。該試驗將5522例冠狀動脈造影或影像學證實的慢性冠狀動脈患者隨機分配接受每日秋水仙堿或安慰劑治療，中位隨訪時間為28.6個月。研究結果顯示，與安慰劑相比，秋水仙堿可顯著降低主要結局指標，包括心血管死亡率、心肌梗死、因為缺血而采取的血運重建和卒中（6.8%比9.6%；HR=0.69）。需要注意的是秋水仙堿組非心臟死亡率增加的趨勢，值得進一步研究［19］。兩項回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，與未接受秋水仙堿治療的痛風患者相比，接受秋水仙堿治療的痛風患者心血管事件風險顯著降低［20-21］。此外，秋水仙堿可有效預防消融后和術后的心房顫動發(fā)生［22］。一項薈萃分析對1412例患者的5項隨機對照試驗進行了評估，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，預防性秋水仙堿可將術后心房顫動的發(fā)生率降低30%，并縮短住院時間［23］。秋水仙堿對心包切開術后綜合征也有益，主要試驗提供了支持性證據(jù)［24-25］。此外，COLCORONA試驗一項正在進行的3期隨機對照試驗，旨在評估秋水仙堿30天治療對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)死亡率和肺部并發(fā)癥的影響。該試驗的結果將闡明秋水仙堿在新型冠狀病毒肺炎大流行中的潛在效用［26］。新型冠狀病毒肺炎與炎癥介質(zhì)升高有關，包括IL-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-a［27］。此外，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV2)病毒被認為可刺激NLRP3炎性體激活，而秋水仙堿的抗炎作用被假設來自NLRP3抑制。以前的研究已經(jīng)證明秋水仙堿對慢性炎癥性疾病中的CRP、IL-1b和IL-6具有有益作用［27］。一項開放標簽隨機對照試驗通過評估臨床惡化時間、CRP升高時間以及對照組和秋水仙堿組記錄的最大高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)的差異來評估秋水仙堿在新型冠狀病毒肺炎患者中的作用。研究結果顯示，兩組的hs-cTn和CRP水平相當，但臨床惡化的時間有所改善(對照組為14%，而秋水仙堿為1.8%；OR=0.11)，主要研究限制是開放標簽設計和小規(guī)模人［27］。4未來方向用于治療痛風的新型藥物正在出現(xiàn)，現(xiàn)在評論它們對心血管發(fā)病率或死亡率的影響還為時過早。一項I期研究表明，一種名為維立諾雷(verinurad)的選擇性尿酸重吸收抑制劑降低了健康男性的血清尿酸，但對健康男性沒有任何重大不良影響，但心血管安全性尚不清楚［28］。目前的試驗正在評估另一種潛在的藥物類別，即IL-1拮抗劑療法。最近的一項動物研究表明，阿那白滯素對心肌有有益的心臟作用，而較新的IL-1拮抗劑利鈉西普(rilonacept)有關CV安全性的數(shù)據(jù)有限［29］。阿洛芬酯(Arhalofenate)是一種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-Y的部分激動劑，最初被開發(fā)為一種抗糖尿病藥物，并且偶然發(fā)現(xiàn)除了抗ILP活性外，它還具有適度的降尿酸特性。一項關于阿洛芬酯的隨機、雙盲研究未發(fā)現(xiàn)任何特定的心血管不良反應，但需要進行更多研究［30］。5小結治療痛風的藥物，如秋水仙堿有可