在拮抗藥作用下

第三章藥物(yàowù)效應(yīng)動力學(xué)PharmacodynamicsDrug-BodyInteractions第一頁，共三十六頁。整理課件第一節(jié)藥物的基本(jīběn)作用BasicEffectsofDrugs一、藥物作用和藥理效應(yīng)(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.藥物作用:藥物對機體細(xì)胞(xìbāo)的初始作用（動因）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)的專一性選擇性（selectivity）第二頁，共三十六頁。整理課件2.藥理效應(yīng)：引起的機體反應(yīng)（結(jié)果）

機體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低二、治療效果（療效，therapeuticeffect）有利于改變病人生理、生化和病理(bìnglǐ)過程，使機體恢復(fù)征程的結(jié)果。1.對因治療（etiologicaltreatment）2.對癥治療（symptomatictreatment）第三頁，共三十六頁。整理課件三、不良反應(yīng)（adversereactions）指與治療目的無關(guān)，給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)。1.副反應(yīng)（副作用，sidereaction）治療劑量出現(xiàn)(chūxiàn)的與治療無關(guān)的作用第四頁，共三十六頁。整理課件2.毒性(dúxìnɡ)反應(yīng)（Toxicreaction,Toxicity）指在劑量過大或藥物在機體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)“三致”：致癌（carcinogenesis）

致畸胎（teraogenesis）

致突變（mutagenesis）Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.第五頁，共三十六頁。整理課件3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后血藥濃度下降至閾濃度一下時殘存的藥理效應(yīng)苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳(Reboundreaction)長期服用可樂(kělè)定停藥次日血壓即急劇升高第六頁，共三十六頁。整理課件5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy，allergicreaction）過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與原有反應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，與劑量(jìliàng)無關(guān)。皮試6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高，反應(yīng)性質(zhì)與固有的藥物作用基礎(chǔ)一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比。原有遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者——磺胺——溶血第七頁，共三十六頁。整理課件第二節(jié)藥物(yàowù)的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship量效關(guān)系（dose-effectrelationship）：藥物(yàowù)的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比量－效曲線（dose-effectcurve）：以效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作之圖第八頁，共三十六頁。整理課件最小有效(yǒuxiào)量（minimaleffective/thresholddose)

最低有效濃度（minimaleffective/thresholdconcentration）剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。2.最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax/efficacy)隨著藥物劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，達到一定程度后，繼續(xù)增加藥物濃度或劑量其效應(yīng)也不再繼續(xù)增強，這一藥理效應(yīng)即Emax3.半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)引起50％效應(yīng)的濃度第九頁，共三十六頁。整理課件4.效價強度(potency)引起等效反應(yīng)（50％效應(yīng)）的相對(xiāngduì)濃度或劑量，其值越小則強度越大。Efficacy與potency的不平行slope第十頁，共三十六頁。整理課件5.半數(shù)有效量(medianeffectivedose,

ED50)引起50％的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量6.半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)引起50％的實驗動物死亡的藥物劑量。7.治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)指藥物的LD50與ED50之比，用以表示藥物的安全性。藥物的TI越大相對較安全LD1/ED99LD5/ED958.半數(shù)中毒(zhòngdú)量（TD5）：5%機體產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量安全范圍(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。

第十一頁，共三十六頁。整理課件第十二頁，共三十六頁。整理課件第三節(jié)藥物(yàowù)與受體InteractionofDrugandReceptor藥物(yàowù)的作用機制（MechanismsofDrugAction）改變理化條件影響細(xì)胞物質(zhì)代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、遞質(zhì)釋放、激素分泌改變酶的活性影響細(xì)胞膜離子通透影響核酸代謝影響免疫功能非特異性作用作用于受體第十三頁，共三十六頁。整理課件一、受體研究的由來Ehrlich，抗寄生蟲藥毒性反應(yīng)的特異性，in1908，首次提出receptor（受體）drug/ligand（配體）＋receptor——DR

complex——actionLangley，atropine和毛果蕓香堿對貓唾液腺分泌的拮抗作用(zuòyòng)InteractionofD－R：占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）：

Clark－1926，Gaddum－1937，Arens－1954（affinity，intrinsicactivity）速率學(xué)說（ratetheory）二態(tài)模型（twomodeltheory）第十四頁，共三十六頁。整理課件二、受體的概念(gàiniàn)和特征receptor：一類能識別配體并與之結(jié)合(jiéhé)，介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)到的功能蛋白，可觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理作用。配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)——第一信使結(jié)合位點（受點，bindingsite）DRUG-RECEPTORBONDSionicbonds

hydrogenbondsvanderWaalsforcescovalentbonds第十五頁，共三十六頁。整理課件受體的特征(tèzhēng)：1.高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低濃度配體即可引起效應(yīng)(xiàoyìng)

受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)2.高特異性（Specificity）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似＋一類R——相似效應(yīng)、光學(xué)異構(gòu)體3.飽和性（Saturability）:與受體數(shù)量有限有關(guān)，競爭結(jié)合4.可逆性（Reversible）：結(jié)合后可解離；可置換5.多樣性（multiplevariation）：receptor亞型第十六頁，共三十六頁。整理課件三、受體與藥物(yàowù)的相互作用（一）occupationtheory

（sparereceptors）（二）受體藥物(yàowù)反應(yīng)動力學(xué)第十七頁，共三十六頁。整理課件第十八頁，共三十六頁。整理課件KD——解離常數(shù)是引起最大效應(yīng)的一半時所需的藥物劑量(jìliàng)，表示藥物與受體的親和力，KD越大，藥物和受體的親和力越小。單位是摩爾KD的負(fù)對數(shù)稱為親和力指數(shù)（pD2），與親和力成正比。drug＋receptor——親和力(Affinity)

、內(nèi)在活性（α）——effect0≤α≤1第十九頁，共三十六頁。整理課件第二十頁，共三十六頁。整理課件四、作用(zuòyòng)于受體的藥物分類（一）激動(jīdòng)藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。1.完全激動劑（fullagonist）

=100％ morphine2.部分激動藥（Partialagonist）0<<100%pentazocine（二）拮抗藥（Antagonist） ：有較強的親和力而無內(nèi)在活性（

=0），能結(jié)合受體，但其本身不產(chǎn)生作用。Atropine

第二十一頁，共三十六頁。整理課件1.競爭性拮抗(jiékànɡ)藥（Competitiveantagonist）definition：與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合，增加激動藥劑量后使量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變。拮抗參數(shù)（antagonistparameter，pA2）：激動劑與拮抗劑合用時，2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)等于未加入拮抗藥時激動劑所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2，表示競爭性拮抗藥的作用(zuòyòng)強度。

pA2越大，拮抗作用越強判斷激動藥的性質(zhì)第二十二頁，共三十六頁。整理課件2.非競爭性拮抗(jiékànɡ)藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)definition：在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在(nèizài)活性均降低，使量效曲線右移，最大反應(yīng)降低。機制：拮抗藥與受體成強鍵結(jié)合，如共價鍵，解離(jiělí)速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體；拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響第二十三頁，共三十六頁。整理課件第二十四頁，共三十六頁。整理課件二態(tài)模型(móxíng)（twomodeltheory）第二十五頁，共三十六頁。整理課件五、受體類型(lèixíng)

(receptorclasses)第二十六頁，共三十六頁。整理課件（一）G蛋白(dànbái)耦聯(lián)受體（G-protein-coupledreceptors）第二十七頁，共三十六頁。整理課件（二）配體門控離子通道型受體（ligand－gatedionchannelreceptors）單一(dānyī)肽鏈4次穿膜形成1subunit4-5個亞單位組成ionchannelN型乙酰膽堿受體γ－氨基丁酸（GABA）受體第二十八頁，共三十六頁。整理課件（三）具酪氨酸激酶(jīméi)活性受體（receptorswithtyrosinekinaseactivity）細(xì)胞外段，與配體結(jié)合(jiéhé)區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶胰島素和一些(yīxiē)生長因子受體胰島素樣生長因子上皮生長因子血小板生長因子淋巴因子第二十九頁，共三十六頁。整理課件（四）細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)受體（ntracellularreceptors）皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體第三十頁，共三十六頁。整理課件（五）其他(qítā)類型受體（others）鳥苷酸環(huán)化酶（guanylatecyclase，GC）：膜結(jié)合(jiéhé)酶、胞漿心鈉肽（atrialnatriureticpeptides）（＋）GC，GTP——cGMP——effects第三十一頁，共三十六頁。整理課件六、細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signaltransductioninintracellular）第一信使第二信使（secondmessenger）是第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生(chǎnshēng)的信息分子，可將信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器，產(chǎn)生(chǎnshēng)特點的生理功能或藥理效應(yīng)。第三十二頁，共三十六頁。整理課件環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）環(huán)磷酸鳥苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）肌醇磷脂（phosphotidylinositol）

4，5-二磷酸肌醇（PIP2）4，5－三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）鈣離子（calcium）第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息(xìnxī)傳遞的物質(zhì)。生長因子、轉(zhuǎn)化因子cAMPβ、D