個(gè)體化血漿凈化療法的臨床應(yīng)用課件

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科嚴(yán)海東個(gè)體化血漿凈化療法的臨床應(yīng)用

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血漿凈化療法是血液凈化領(lǐng)域中非常重要的組成部分。它是借助體外循環(huán)以及相關(guān)的血漿分離、血漿吸附技術(shù)祛除患者血漿內(nèi)致病物質(zhì)，達(dá)到凈化血液目的的一系列技術(shù)。近年來(lái)該技術(shù)治療的疾病譜被日益擴(kuò)展，正受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

血漿置換(Plasma-ExchangePE、Plasmapheresis

PP)

血漿吸附（Plasma-AdsorptionPA)血漿凈化療法.

血漿分離方式:

離心式分離:間斷性、持續(xù)性（CentrifugalPlasmaSeparation）

膜式血漿分離（血漿濾過(guò)）:高分子聚合物,孔徑0.2-0.6m（MembranousPlasmaSeparation）血漿清除方式:

單純清除雙級(jí)膜濾過(guò)法沉淀濾過(guò)法:冷卻、加溫、肝素-LDL沉淀法（HELP）

吸附法

血漿置換.單級(jí)膜濾過(guò)血漿置換（PE）的原理Plasmaflo動(dòng)脈靜脈廢棄血漿置換液.雙級(jí)膜濾過(guò)血漿置換（DFPP）的主要原理Plasmaflo動(dòng)脈靜脈Cascadeflo廢棄血漿置換液.(Plasma-AdsorptionPA)1979年，美國(guó)學(xué)者Terman第一次將免疫吸附法用于臨床，它是將濾過(guò)的血漿進(jìn)一步通過(guò)一吸附裝置，選擇性或特異性地吸附清除其中相應(yīng)的病理性致病物質(zhì)，然后將血漿重輸回體內(nèi)的方法。血漿吸附法的關(guān)鍵是吸附裝置。

吸附裝置：廣譜吸附劑活性碳特異性吸附血漿吸附法.血漿吸附模式圖Plasmaflo動(dòng)脈靜脈AdsorptionColumn.免疫吸附概念將具有高度特異性的抗原、抗體或特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)（配基）與吸附材料（載體）結(jié)合，制成吸附柱，使其可以選擇性或特異性地吸附體內(nèi)相應(yīng)的致病因子，以達(dá)到治療疾病的目的。.生物親和理化親和抗原、抗體結(jié)合補(bǔ)體結(jié)合Fc結(jié)合疏水結(jié)合靜電結(jié)合色氨酸（TR-350）苯丙氨酸（PH-350）免疫復(fù)合物，抗DNA抗體類(lèi)風(fēng)濕因子，抗磷脂抗體LDLT4噬菌體DNADNA多聚陰離子聚賴(lài)氨酸甲基化白蛋白抗原抗體DNA、胰島素、凝血因子VIII抗HBs抗體、抗LDL抗體抗DNA抗體，抗胰島素抗體，抗因子VIII體HBsLDLC1q+Fc蛋白A免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物及IgG的Fc段吸附原理吸附方式固定的物質(zhì)吸附對(duì)象.

自身抗體：如IgG、IgM（分子量15-97萬(wàn)D）排除引起組織損傷的循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）

清除過(guò)多血漿成分（LDL、冷球蛋白、M蛋白）

排除內(nèi)源性和外源性毒素

血漿置換或免疫吸附能清除的因子.血漿凈化療法可治療的疾病腎臟疾?。?/p>

抗基底膜?。℅oodpasture’ssyndrome、RPGN)、

IgAN、MPGN、LN、腎移植等風(fēng)濕免疫性疾病*及皮膚病消化系統(tǒng)疾病暴發(fā)性肝衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸等神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Guillain-BarreSyndrome,重癥肌無(wú)力、慢性感染性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變等血液系統(tǒng)疾病冷球蛋白血癥，巨球蛋白血癥（高粘滯綜合癥）、自身免疫性血友病、自身免疫性溶貧、MM、HUS，TTP等內(nèi)分泌代謝疾病

家族性高脂血癥，甲亢危象，肥胖癥，I型糖尿病等.血漿置換在風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎惡性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥多發(fā)性肌炎皮肌炎閉塞性動(dòng)脈硬化癥Wegener’s肉芽腫抗磷脂抗體綜合癥.目前PE及IA治療對(duì)幾類(lèi)主要疾病的

療效評(píng)估

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）Lewis在1992年的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，CTX加DFPP在治療LN的療效略?xún)?yōu)于單獨(dú)CTX沖擊治療，尤其在SLE導(dǎo)致的TTP時(shí)療效顯著。SUZUKIK和LiangMH的觀察證實(shí)，無(wú)論應(yīng)用DS或PH-350吸附柱都可以使大部分LN患者腎功得到不同程度的改善，淋巴細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)，CIC下降，并能保持6個(gè)月以上。

.

尚無(wú)統(tǒng)一的適應(yīng)癥，Cole和Pusy等（1992-1998）的研究均顯示：腎功正常時(shí),PE可以減少CTX的療程和劑量；即使Cr>800，PE依然可取得一定療效。Helmke在1993年的觀察表明：PH-350和蛋白-A都可以清除ANCA，在RPGN的非活動(dòng)期也有效。

急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）.由于Lockwood（1976）首次應(yīng)用PE成功治療抗-GBM綜合征后，人們常把抗-GBM綜合征作為PE適應(yīng)癥，但始終沒(méi)有大規(guī)模相關(guān)臨床研究，僅部分患者治療后有效。近期Hammer-smith的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，PE對(duì)Cr>600的抗-GBM綜合征患者無(wú)效。Esnault（1998)應(yīng)用蛋白A治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者的循環(huán)IgA減少而抗-GBM抗體卻沒(méi)有變化，因此IA對(duì)抗-GBM抗體綜合征的療效不十分確切。抗-GBM抗體綜合征.不同血漿凈化方式的個(gè)體化選擇

白細(xì)胞---紅細(xì)胞---血小板---LDL（不良膽固醇）膽固醇------IDL---HDL（良性膽固醇）---IgM免疫球蛋白------IgG（γ球蛋白）---IgA白蛋白蛋白膽紅素維生素尿素氮肌酸內(nèi)酰胺糖電解質(zhì)水血球血漿分子量大分子量小血液透析血液濾過(guò)血液吸附法單級(jí)血漿置換雙級(jí)血漿置換血漿吸附血液.血漿中致病物質(zhì)的分子量

疾病主要致病物質(zhì)分子量（kD)SLE抗DNA抗體150家族性高膽固醇血癥-脂蛋白2400RPGN抗GBM抗體150類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎CIC150原發(fā)性巨球蛋白血癥IgM970多發(fā)性骨髓瘤輕鏈50IgG150重癥肌無(wú)力抗乙酰膽堿受體抗體150Rh血型不合抗D抗體150自身免疫性溶貧抗紅細(xì)胞抗體150

疾病主要致病物質(zhì)分子量（kD)SLE抗DNA抗體150家族性高脂血癥RPGN抗GBM抗體150類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎CIC150原發(fā)性巨球蛋白血癥IgM970多發(fā)性骨髓瘤輕鏈50IgG150重癥肌無(wú)力抗乙酰膽堿受體抗體150Rh血型不合抗D抗體150自身免疫性溶貧抗紅細(xì)胞抗體150

.血漿分離器是OP系列，形式為中空纖維膜式，材質(zhì)為聚乙烯

血漿成份分離器為AC和EC系列，材質(zhì)分別為雙醋酸（AC）和乙烯·乙烯醇復(fù)合體（EC），根據(jù)膜孔徑不同分為不同型號(hào)，分離透過(guò)性能也不同。吸附柱以PH-350為例，是以聚乙烯乙醇瓊脂為載體，苯丙氨酸為配體的疏水結(jié)合吸附柱。

血漿置換器和血漿吸附柱的選擇.不同型號(hào)血漿成份分離器的孔徑和分離透過(guò)性能AC-1730/EC-02AC-1740/EC-03AC-1760/EC-04AC-1770/EC-05平均孔徑um0.013/0.0100.018/0.0200.025/0.0300.037/0.035分離透過(guò)性能%總蛋白50/2259/3567/6176/77白蛋白51/3268/5172/7288/87IgG35/1338/3358/5675/79IgM2/16/2.29/2.333/6.5總膽固醇6/7.510/7.519/38

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.疾病首選及理由次選及理由重癥肝炎單級(jí)PE補(bǔ)充白蛋白和凝血因子，去除多種致病因子PA（膽紅素吸附器）BR-350

適用于膽紅素異常升高者多發(fā)骨髓瘤DFPPAC-1760

去除血漿中M蛋白。單級(jí)PE，不使用新鮮冰凍血漿，而用白蛋白系統(tǒng)紅斑狼瘡PAPH-350選擇吸附抗DNA抗體和免疫復(fù)合DFPP用AC-1760去除血漿中抗體和免疫復(fù)合物類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PAPH-350選擇吸附類(lèi)風(fēng)濕因子和免疫復(fù)合物DFPP用AC-1760去除類(lèi)風(fēng)濕因子和免疫復(fù)合物家族性高脂血癥PA，LDL吸附器特異性吸附血漿中LDLDFPPAC-1770去除血漿中LDL血栓性血小板減少紫癜單級(jí)PE使用新鮮冰凍血漿（FFP），補(bǔ)充凝血因子DFPP用AC-1730、AC-1740去除抗血小板抗體，補(bǔ)充液使用FFP天皰瘡/類(lèi)天皰瘡DFPP

用AC-1760、AC-1730清除抗表皮細(xì)胞膜抗體、抗基底膜抗體、IgG等單級(jí)PE，補(bǔ)充液使用FFP和白蛋白重癥肌無(wú)力PA用TR-350選擇性吸附血中的抗乙酰膽堿受體抗體DFPP用AC-1730、AC-1740去除血中的抗乙酰膽堿受體抗體格-林巴利綜合癥PAPH-350,TR-350特異性吸附血漿中脫髓鞘因子和抗體DFPP用AC-1760、AC-1730清除脫髓鞘因子和抗體同種腎移植DFPP用AC-1730清除抗ABO抗體、抗淋巴細(xì)胞抗體

不同病種對(duì)血漿置換器和免疫吸附柱的選擇.血漿容量的估算（1-紅細(xì)胞比容）（常數(shù)b+常數(shù)c體重）血漿容量（方法-1）常數(shù)b：男性=1530女性=864常數(shù)c：男性=41女性：47.2體重：公斤（kg）.血漿容量（方法-2）0.065（1-紅細(xì)胞比容）體重(kg）血漿容量（方法-3）紅細(xì)胞比容正常：血漿容量=35ml/kg紅細(xì)胞比容低于正常：血漿容量=40ml/kg.置換血漿量與血管內(nèi)物質(zhì)清除率的關(guān)系置換血漿置換量置換后物質(zhì)清除率容量數(shù)（ml）（%）0.51400391.02800631.54200782.05600862.57000923.0840095.置換液選擇的原則

等量置換且出入速度相等

保持血漿滲透壓相等

維持水、電質(zhì)平衡

適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子和免疫球蛋白

減少傳染性疾病無(wú)毒性，在體內(nèi)不蓄積

.幾種常用置換液人體白蛋白目前在DFPP中最常用，稀釋成4%-7%，新鮮冰凍血漿血漿代用品706代血漿生理鹽水或林格氏液稀.抗凝劑的使用抗凝劑原理方法監(jiān)測(cè)注意普通肝素分子量15000–18000，半衰期60分鐘，提高ATIII的反應(yīng)速度。首劑：2000-3000IU追加：20-40IU/kg/h活化凝血時(shí)間(ACT)：180-220s；CT（試管法）：24-36min引起血小板機(jī)能障礙,不適于有出血傾向者；容易為膽紅素吸附器吸附，須加大劑量（首劑5000-7000IU，追加20-40IU/kg/h低分子肝素分子量4000–6000，半衰期120分鐘，抗a活性首劑：1000-3000IU追加：10-15IU/kg/hCT（試管法）：24-36min部分為膽紅素吸附器吸附，使用時(shí)慎重.個(gè)體化血漿凈化療法的臨床體會(huì).自1999年4月至今，我院進(jìn)行了189例患者，共392例次血漿凈化治療。其中：系統(tǒng)性紅斑狼瘡85例混合性結(jié)締組織病29例天皰瘡/類(lèi)天皰瘡21例格林巴利綜合癥12例重癥肌無(wú)力5例腎移植前后10例高脂血癥5例肝功衰竭4例其他18例

DFPP：154例次，占總治療的70.6%PA：53例次，占24.3%PE：11例次,占5%

.研究對(duì)象*32例女性患者，年令21-54歲。*平均病程4.9±3.6年。*LACC積分均大于2分以上（5-7分）*均存在腎功能不全：Scr在193-443mol/L*患者分別合并狼瘡性腦病、心、肺功能不全、臟器出血等。狼瘡活動(dòng)度判定根據(jù)Urowitz標(biāo)準(zhǔn)LN診斷標(biāo)準(zhǔn)為1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)DFPP治療重癥活動(dòng)性狼瘡腎炎的臨床觀察.治療方法DFPP置換血漿：50-60ml/kg，共2.5-3L/次。廢棄血漿：450-500ml。置換液：5.7-6.4%人白蛋白為主；或新鮮冷凍血漿，療程：平均每周進(jìn)行1-2次置換，連續(xù)4-6次為一療程。.服用1mg/kg/d強(qiáng)地松4周以上，病情持續(xù)加重?zé)o緩解征象。

（n=32）繼續(xù)口服強(qiáng)地松DFPP組加用DFPP治療一療程（n=16）CTX組伍用環(huán)磷酰胺沖擊治療（n=16）.觀察指標(biāo)臨床癥狀24小時(shí)尿蛋白血沉抗核抗體抗ds-DNA抗體補(bǔ)體C3-球蛋白循環(huán)免疫復(fù)合物尿素氮血清肌酐實(shí)驗(yàn)室指標(biāo).兩組治療前后LACC變化的比較

治療前

治療后DFPP組5.810.832.311.01**CTX組5.061.233.741.91***：同治療前相比P<0.01；*：同治療前相比P<0.05。結(jié)果.尿蛋白、腎功能改善情況比較DFPP組CTX組前后前后

尿蛋白定量(g/24h)2.10.91.00.5#2.00.72.00.8*BUN(mmol/L)23.06.913.74.0#26.36.617.911.2#*SCr(mol/L)291.974.1108.069.1#278.690.3157.477.5#**同DFPP組治療后相比P<0.05；#同本組治療前比較P<0.05.

兩組治療前后主要免疫指標(biāo)的變化DFPP組CTX組前后前后ESR(mmH2O)97.911.435.910.3#94.617.13719.3#抗ds-DNA(IU/L)238.565.2139.331.7#241.964.7179.855.9#*C3(g/L)0.410.220.870.36#0.440.290.790.26#-G(%)36.27.623.610.2#33.49.331.89.2**同DFPP組治療后相比P<0.05；#同本組治療前比較P<0.05.體會(huì)（1）DFPP療法對(duì)伴有心、腦、腎等嚴(yán)重并發(fā)癥,同時(shí)對(duì)免疫抑制劑效果不滿意的LN患者具有較明確的近期臨床效果在一定程度上可以替代細(xì)胞毒藥物，從而避免或減少其嚴(yán)重副作用.體會(huì)（2）DFPP不是病因治療，必須聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒藥物由于DFPP是根據(jù)分子量的劃分來(lái)分離血漿蛋白，可能除去部分有用的蛋白靜止期血中致病因子水平明顯不高，治療清除率低，置換液可能引起過(guò)敏，加重病情。治療費(fèi)用較昂貴因此，DFPP不失為重癥活動(dòng)LN的一種過(guò)度性、快速的有效治療方式，但有其局限性。.DFPP和IA對(duì)重癥活動(dòng)性狼瘡的療的臨床觀察所有患者服用1mg/kg/d強(qiáng)地松4周以上和CTX6克治療，病情無(wú)緩解或持續(xù)加重。

（n=28）繼續(xù)口服強(qiáng)地松DFPP組（n=16）IA組（n=12）.治療方法置換血漿量：50-60ml/kg，共2.5-3L/次。療程：平均每周進(jìn)行1-2次置換，連續(xù)4-6次為一療程。DFPP：廢棄血漿：450-500ml。置換液：5.7-6.4%人白蛋白為主；或新鮮冷凍血漿，IA：無(wú)置換液和廢棄血漿.IL-10

-球蛋白

LACC積分觀察指標(biāo)臨床癥狀.表1兩組治療前后LACC變化的比較

治療前治療后DFPP組5.640.832.751.01*IA組5.561.232.401.78**：同治療前相比P<0.05。結(jié)果兩組治療改善率無(wú)顯著差異.表2、兩組患者治療前后主要免疫指標(biāo)的變化DFPP組IA組

前后前后

IL-10277.5±8.3174.1±59.4*260.6±82.4139.4±74.4*（ng/l）-G(%)36.27.623.610.2*39.49.321.89.2**兩組治療后相比，P<0.05；兩組治療改善率無(wú)顯著差異.體會(huì)DFPP和IA均對(duì)伴有嚴(yán)重并發(fā)癥同時(shí)對(duì)免疫抑制效果不滿意的患者的確具有臨床效果。是綜合治療重癥活動(dòng)性狼瘡的一部分。與DFPP相比，IA清除體內(nèi)致病因子的選擇性、特異性明顯優(yōu)于前者，而且不浪費(fèi)血漿，沒(méi)有傳染性疾病及過(guò)敏反應(yīng)等缺點(diǎn)。但I(xiàn)A清除種類(lèi)局限，而DFPP

的清除譜則較廣。由于病例數(shù)較少，治療劑量不足而未能看到兩者之間的顯著差異。.血漿凈化療法治療SLE/LN的機(jī)理可有效清除疾病相關(guān)因子，如抗體，CIC，改變抗原抗體之間的比例可降低血漿中的炎癥介質(zhì)，如補(bǔ)體產(chǎn)物、纖維蛋白原的濃度，改善相關(guān)癥狀可增加機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，如加脾臟對(duì)熱變性的自身紅細(xì)胞的清除率，調(diào)整T、B細(xì)胞的功能可以從置換液中補(bǔ)充機(jī)體所需要的物質(zhì).DFPP治療天皰瘡及大皰性類(lèi)天皰瘡臨床體會(huì)患者自然條件：天皰瘡及大皰性類(lèi)天皰瘡患者21例，均根據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理確診。治療方法：常規(guī)強(qiáng)地松1mg/kg及CTX治療效果不好，或出現(xiàn)嚴(yán)重的激素副作用而無(wú)法增加激素用量（出現(xiàn)難以控制的高血壓，消化道出血，股骨頭壞死等），加用DFPP（AC-1740）治療2-6次。.結(jié)果

DFPP治療2-6天后，大部分患者(18/21,

86%)皮損開(kāi)始出現(xiàn)不同程度減輕13名患者(62%)的治療6-12天后皮損完全得到控制而4名患者（14%）患者效果不明顯。.體會(huì)激素與免疫抑制劑仍是治療天皰瘡的首選藥物。在常規(guī)使用藥物治療無(wú)效或副作用嚴(yán)重時(shí)，

DFPP可迅速降低血內(nèi)致病因子，緩解臨床癥狀。我們的結(jié)果提示：采用DFPP治療可以減少激素用量、減輕副作用。.腎移植前后血漿置換的臨床觀察對(duì)8例移植前抗淋巴細(xì)胞抗體滴度明顯升高患者，移植前采用DFPP治療2-6次，結(jié)果，腎移植后的半年存活率達(dá)100%。對(duì)2例超急性血管型排斥反應(yīng)患者采用DFPP治療，獲得治療成功。我們的結(jié)果提示：一旦發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)，在應(yīng)用有效藥物治療的同時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行血漿凈化治療。由于移植排斥反應(yīng)所涉及的致病因子較多，因此在選擇具體血漿凈化治療方式時(shí)，建議首選DFPP。.格林巴利綜合癥、重癥肌無(wú)力

血漿置換的臨床觀察12例格林巴利綜合癥及5例重癥肌無(wú)力患者接受了血漿置換治療。其中3例為單純PE,其余為DFPP。開(kāi)始每天一次，連續(xù)三天,，以后根據(jù)病情不同，每周1-2次，療程2-8次。