脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化

關(guān)于脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化第1頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝的基本概念第2頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三第3頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三第4頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三相關(guān)臨床事件在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)脂肪肝呈高流行狀態(tài)與內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合征關(guān)系密切健康體檢人群肝功能異常的首要原因富裕地區(qū)慢性肝病的最常見(jiàn)的病因促進(jìn)其他肝病進(jìn)展并影響抗病毒治療的反應(yīng)隱源性肝硬化的重要前期病變隱源性肝硬化肝移植后脂肪肝復(fù)發(fā)率高脂肪肝作為供肝移植后易發(fā)生原發(fā)性肝無(wú)功能第5頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三獨(dú)立性疾病脂肪性肝病（fattyliverdisease)是一種病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞彌漫性大泡性脂肪變?yōu)橹鞯呐R床綜合征。FLD由遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致，分酒精性和非酒精性脂肪性肝病兩大類。脂肪肝時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)蓄積脂質(zhì)的種類很多，但以中性脂肪--TG增多為主。丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝細(xì)胞脂肪變以及類脂質(zhì)沉積病一般不列入FLD的范疇。第6頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD的概念非酒精性脂肪性肝病，是一種肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相類似，但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床病理綜合征。NAFLD包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。第7頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD的分類根據(jù)病因，NAFLD分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者與IR和遺傳易感性有關(guān)，后者則由藥物、毒物、感染或其他可識(shí)別的外源性因素所致。當(dāng)前NAFLD的發(fā)病率不斷增高，并從營(yíng)養(yǎng)不良性向熱量過(guò)剩性脂肪肝轉(zhuǎn)變，藥物及中毒性脂肪肝僅占5%。大多數(shù)NAFLD為代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，至今仍有20％的NAFLD病因不明(隱源性)。第8頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三流行現(xiàn)狀A(yù)LD為歐美肝病相關(guān)殘疾和死亡的主要病因，近年來(lái)有下降趨勢(shì)。嗜酒者中57.7%有脂肪肝，其中可能有40％合并AH。歐美、日本成人NAFLD檢出率17～33％(平均20-25%)，肥胖及其相關(guān)代謝綜合征與其高發(fā)有關(guān)。NASH檢出率2～17％(平均3%)。某些特定人群NAFLD和NASH發(fā)病率更高

不明原因血清ALT慢性升高者（42～90％）、肥胖癥（66％、19％）、2型糖尿?。?3～45％）及高TG血癥患者。29％肝活檢證實(shí)的NASH（n=144)和16.4%B超證實(shí)的NAFLD患者體重、血脂、血糖正常。與遺傳易感性、內(nèi)臟性肥胖、體格性消瘦/代謝性肥胖有關(guān)。第9頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三肥胖、嗜酒與脂肪肝BellentaniSetal.AnnInternMed2000;132:112-7方法：抽查257名成人，其中67名對(duì)照，66名肥胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。結(jié)果：①嗜酒組和肥胖組脂肪肝患病率高于對(duì)照組，肥胖+嗜酒組脂肪肝高達(dá)94.5%。②與對(duì)照組相比，脂肪肝危險(xiǎn)性在嗜酒組增高2.8倍，肥胖組增高4.6倍，并存組增高5.8倍。③在嗜酒組，肥胖使脂肪肝危險(xiǎn)性增加2倍；而肥胖組嗜酒僅使脂肪肝危險(xiǎn)性增加1.3倍。結(jié)論：肥胖比過(guò)量飲酒與脂肪肝的關(guān)系更為密切。第10頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三中國(guó)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查范建高，世界華人消化雜志，01年第1期；中華消化雜志，02年第2期818名北京市職員：18.3%4009名上海市職員：12.8%1050名北京市職工：11.0％1119名南京市干部：10.2%11372名紹興市職工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大慶油田工人：5.15%四川10個(gè)寺廟和尚：0.27%6553名連云港職工：離退休干部10.1%,公安干警9.0%,職員5.7%,工人3.6%第11頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三中國(guó)飲酒與肝病的流調(diào)王輝對(duì)1987-1997年182例ALD病因分析顯示，ALD在肝病中的比例呈增高趨勢(shì)（4.2%/1991;17.5%/1995;21.3%/1996)2001年陜西省西安地區(qū)職工飲酒率為35.1%2000年浙江省18237名居民調(diào)查，酒精性肝病4.34%酒精性脂肪肝為0.94%2003年上海市4205名成人抽樣調(diào)查顯示，飲酒率為12.33(M22.56%,F1.43%)第12頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三上海市機(jī)關(guān)職員脂肪肝流行病學(xué)研究范建高,等.中華流行病學(xué)雜志,1998;19:407-10

WorldJGastroenterol2003,9:1106-10研究對(duì)象：4009名上海市機(jī)關(guān)職員，男/女1.8:1,年齡18-81歲。結(jié)果：脂肪肝、眼底動(dòng)脈硬化和冠心病檢出率分別12.9%、10.9%、1.6%。結(jié)果：脂肪肝與年長(zhǎng)、男性、肥胖，腰/臀比、血脂、血糖、血壓增加，冠心病等16項(xiàng)指標(biāo)密切相關(guān)。第13頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三248例脂肪肝危險(xiǎn)因素分析范建高,等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,1998;32(3):189；上海醫(yī)學(xué)，2001年第5期248例，男/女為141/107，平均年齡46歲，1:1配對(duì)病例對(duì)照研究。危險(xiǎn)因素：肥胖、特別是內(nèi)臟性肥胖，高血脂、糖尿病、高血壓、冠心病、過(guò)量飲酒、高脂高蛋白飲食、嗜睡、遺傳、服用相關(guān)藥物等。保護(hù)因素：體育鍛煉、有一定工作量、少量飲酒。單因素分析顯示肝炎病毒現(xiàn)癥及既往感染與脂肪肝有關(guān)，但多元回歸分析未能證實(shí)病毒性肝炎與脂肪肝的關(guān)系。第14頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三265例脂肪肝的病因分析范建高,等.上海醫(yī)學(xué),1998;18(2):68男147例，女118例，平均年齡49歲。肥胖(53.2%)、糖尿病(17%)和高脂血癥（7.9%)，即NAFLD合計(jì)78.1%。酒精性、HBV和HCV相關(guān)性、藥物性及其他原因性脂肪肝分別占7.2%、6.4%、2.3%、6.0%。第15頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三1995至2002年寶鋼隊(duì)列人群脂肪肝和ALT異常的變化趨勢(shì)（平均每次檢查15000職工）

第16頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三年齡與脂肪肝患病率改變的關(guān)系第17頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三上海市成人脂肪肝的患病率與危險(xiǎn)因素

范建高,等.中華肝臟病雜志,2005,13:83-88；JHepatol2005,43:508-14年齡性別調(diào)整后，上海市成人脂肪肝患病率為17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。肥胖與脂肪肝的關(guān)系比過(guò)量飲酒與脂肪肝的關(guān)系更為密切。肥胖但無(wú)過(guò)量飲酒者患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)是過(guò)量飲酒但無(wú)肥胖者的3.2倍(95%CI1.0-10.1)。第18頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三PrevalenceoffattyliverafteradjustmentbyageandsexInfluenceofageandsexonprevalence第19頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三GroupFattyliver（%）

RR（95%CI）

ControlAlcoholismObesityControl35/1049(3.34)---Alcoholism3/25(8.00)3.6(1.1～11.7)--Obesity484/1252(38.66)11.6(8.2～16.5)3.2(1.03～10.1)-Combined20/35(57.14)17.1(9.1～32.4)4.8(1.4～16.6)1.5(0.9～2.6)Mutualinfluencesofobeseanddrinkingontheprevalenceoffattyliver第20頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪性肝病的自然轉(zhuǎn)歸第21頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝的自然史局灶性脂肪肝對(duì)身體一般并無(wú)影響，而彌漫性脂肪肝往往有臨床危害。急性脂肪肝病情重，近期死亡率高；慢性脂肪肝遠(yuǎn)期預(yù)后不良，酒精性比非酒精性預(yù)后差。肝炎后脂肪肝的預(yù)后取決于肝炎本身進(jìn)程，但并存的肝脂肪變及其基礎(chǔ)疾病可促進(jìn)肝病進(jìn)展，并影響其對(duì)干擾素的治療效果。脂肪肝一旦發(fā)生肝硬化其預(yù)后同病毒性肝硬化，可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌、肝功能衰竭和移植肝復(fù)發(fā)。第22頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三單純性脂肪肝與肝硬化

Dam-larsenS,etal.ScandJGastroenterol2005;40:460-7方法：417例肝活檢證實(shí)的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分別隨訪19.9年和12.8年。結(jié)果：非酒精性脂肪肝組僅1例(0.6%)發(fā)生肝硬化，而酒精性脂肪肝組有54例（22%）發(fā)生肝硬化。結(jié)論：與ALD不同，NAFL為相對(duì)良性肝病，很少發(fā)生肝硬化。沒(méi)有NASH就沒(méi)有肝硬化，而沒(méi)有肝硬化就無(wú)肝病殘疾和死亡。第23頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD與肝硬化Matteoni1999等發(fā)現(xiàn)，59例NAFL10年內(nèi)僅3%發(fā)生肝硬化，而73例NASH5年、10年肝硬化的概率分別為15%和25%。Fassio2004等對(duì)106例NAFLD動(dòng)態(tài)肝活檢顯示，NASH患者肝病進(jìn)展速率為0.059纖維化單位/年，約為丙型肝炎的一半。Farrell2005認(rèn)為，盡管10年內(nèi)可能有15-25%的NASH并發(fā)肝硬化，其中30-40%最終死于肝病，然而NAFL發(fā)生NASH的概率可能僅有10-20%。第24頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三影響NAFLD預(yù)后的主要因素

Gut2004;53:750-55Dam-Larsen等發(fā)現(xiàn)，與酒精性脂肪肝不同，單純性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪變程度與其遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)關(guān)。然而，眾多研究研究顯示NAFLD患者遠(yuǎn)期死亡率顯著高于同期年齡和性別配對(duì)的普通成人。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲？第25頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三影響NAFLD壽命的因素

MatteoniCa,etal.Gastroenterology1999;116:1413-19方法：132例肝活檢證實(shí)的NAFLD隨訪8.3+/-5.4年，98例再次肝活檢。結(jié)果：隨訪中共有48例死亡，其中惡性腫瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心臟病2例，感染及糖尿病相關(guān)死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。結(jié)果：盡管單純性脂肪肝組與脂肪性肝炎組死亡率無(wú)顯著差異，但肝病死亡主要見(jiàn)于脂肪性肝炎患者。第26頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三影響NAFLD的壽命的因素

AdamsLA,etal.Gastroenterology2005;129:113-21方法：420例社區(qū)確診的NAFLD，隨訪4.6+/-4年，累計(jì)3192人年，其中男性231例，入選時(shí)平均49歲，8例有肝硬化。結(jié)果：新發(fā)13例肝硬化，13例肝病并發(fā)癥，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊亂、94例高血壓。結(jié)果：53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD2例，充血性心衰2例，肺栓塞、腦卒中、動(dòng)脈夾層血腫各1例。如將入選時(shí)肝硬化患者剔除則僅2例死于肝病。整組病例死亡率隨血糖增高而顯著增加。第27頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖尿病合并NAFLD患者死因分析

Younssi2004等報(bào)道，與88例無(wú)糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25%vs10.2%)和肝病死亡(18.2vs2.3%)顯著增加。Marchesini2005等發(fā)現(xiàn)，糖尿病和心血管疾病住院患者肝活檢脂肪性肝炎、肝纖維化檢出率并不低于肝病病區(qū)。老年糖尿病患者尸檢肝硬化檢出率高達(dá)10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心腦血管事件所隱蓋。Sasaki1989等對(duì)1939例糖尿病隨訪9年，發(fā)現(xiàn)血管事件為最常見(jiàn)死因，心臟病占19%，腦血管病16%，腎病13%，而肝病僅為6%。第28頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三影響NAFLD預(yù)后的主要因素NAFLD10-20%→NASH15-25%→肝硬化30-40%→肝病相關(guān)死亡（亞急性肝衰，肝細(xì)胞癌，移植肝復(fù)發(fā)）NASH很少需要肝移植（2%），美國(guó)每年因NAFLD而肝移植者僅占全部NAFLD的0.002%。NASH5年和10年生存率分別為67％和59％，而同期對(duì)照ASH分別為38％和15％。NAFLD隨著B(niǎo)MI和血糖升高，壽命明顯縮短，死亡率增高，但死因主要為代謝綜合征相關(guān)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管事件，肝病相關(guān)死亡主要見(jiàn)于NASH患者。第29頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝與動(dòng)脈硬化的關(guān)系第30頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝與動(dòng)脈硬化關(guān)系密切

范建高,等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,1998,32:189;中華肝臟病雜志2002;10:176-78與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化享有許多共同的危險(xiǎn)因素。非酒精性脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病關(guān)系密切，且不受年齡、性別、BMI、吸煙和少量飲酒的影響。第31頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝為動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素

VolzkeH,etal.WorldJGastroenterol2005;11:1848-53方法：隨機(jī)抽查4222名無(wú)病毒性肝炎的成人，利用超聲波檢測(cè)脂肪肝和頸動(dòng)脈硬化。結(jié)果：脂肪肝患病率29.9%，在45歲以上成人中脂肪肝與動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)，但此關(guān)系在去除冠心病的危險(xiǎn)因素后不再存在。結(jié)果：脂肪肝組頸動(dòng)脈斑塊檢出率顯著高于對(duì)照組；調(diào)整危險(xiǎn)因素后，脂肪肝與頸動(dòng)脈斑塊之間仍存在相關(guān)性，NAFLD患者尤其明顯。第32頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝為動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素

BreaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2005;25:1045-50方法：對(duì)40例NAFLD進(jìn)行1：1配對(duì)研究，利用超聲波檢測(cè)脂肪肝和頸動(dòng)脈硬化。結(jié)果：脂肪肝組頸動(dòng)脈粥樣硬化檢出率顯著高于對(duì)照組（50%vs25%），伴IMT顯著增加。結(jié)果：多因素分析顯示年老、脂肪肝和血清鐵增高為IMT增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在腰圍正常者，脂肪肝組IMT仍顯著高于無(wú)脂肪肝組。結(jié)果：性別年齡調(diào)整后，IMT增高次序?yàn)闊o(wú)FL和無(wú)MS組<無(wú)FL的MS組<無(wú)MS的FL組<FL+MS組。第33頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝與冠心病關(guān)系密切

LinYC,etal.WorldJGastroenterol2005;11:4838-42方法：比較2088例常規(guī)體檢的男性B超脂肪肝檢出率和ECG心肌缺血之間的關(guān)系，平均年齡41歲。結(jié)果：超重、脂肪肝和冠心病檢出率分別為41.4%,29.5%,17.1%。各危險(xiǎn)因素檢出率均隨脂肪肝程度的加重而增高。結(jié)果：脂肪肝組中超重者冠心病檢出率顯著高于無(wú)超重者（30.1%vs19.1%)。與對(duì)照組相比，脂肪肝+超重、脂肪肝、以及超重者冠心病的OR值分別為2.95,1.60,1.11。第34頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD患者心腦血管事件增加

HamaguchiM,ThirdJSHNASHConference,2004方法：1998年健康體檢的450例NAFLD以及性別年齡相配的1394名對(duì)照，隨訪中分3組：持續(xù)脂肪肝組C，一直無(wú)脂肪肝組N，變化組I。指標(biāo)：比較各組間心血管事件、腦血管事件、以及冠心病的發(fā)病率差異。結(jié)果：C組危險(xiǎn)因素檢出率以及冠心病和心、腦血管事件均顯著高于N組。

第35頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)病機(jī)制和治療對(duì)策第36頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝促進(jìn)動(dòng)脈硬化的機(jī)制內(nèi)臟性肥胖的作用，胰島素抵抗影響，肝臟成脂性改變。NAFLD可能反映危險(xiǎn)因素聚集，NAFLD患者代謝紊亂危險(xiǎn)性增加。肝細(xì)胞損傷的不良影響，肝細(xì)胞功能減退的作用。NASH可能為全身低度炎癥反應(yīng)的大本營(yíng)，與內(nèi)皮功能障礙、高凝低纖狀態(tài)等有關(guān)。

第37頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD與內(nèi)皮功能障礙

VillanovaN,etal.Hepatology2005Jun4方法:對(duì)52例NAFLD及28例性別年齡相配對(duì)的對(duì)照，通過(guò)測(cè)定肱動(dòng)脈對(duì)缺血的擴(kuò)張反應(yīng)性反映內(nèi)皮功能。結(jié)果：在調(diào)整了年齡、性別、BMI和IR后，NAFLD仍與內(nèi)皮功能減退密切相關(guān)。結(jié)果：NASH患者內(nèi)皮功能減退和10年內(nèi)發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性比NAFL更為明顯。第38頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD與全身炎癥反應(yīng)和糖尿病

ArteriosclerThrombVascBiol2005;25:193-197;Diabetes2004,53:2623-32;EurJClinInvest2005,35:369-74NAFLD患者血清CRP和TNF等炎癥指標(biāo)增加，CRP與NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平增高獨(dú)立相關(guān)。NAFLD患者血清ALT和AST水平為并發(fā)2型糖尿病和代謝綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。第39頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝與MS關(guān)系的橫斷面研究

范建高,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005;21:337-343;JGgastroenterolHepatol(inpress)方法:隨機(jī)多級(jí)分層整群抽得3175例上海市成人,發(fā)現(xiàn)脂肪肝和MS檢出率分別為22.87%和20.82%。結(jié)果：與肥胖、內(nèi)臟性肥胖相比，脂肪肝判斷危險(xiǎn)因素聚集率、特異率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及歸因度百分比最高。結(jié)果：脂肪肝與代謝紊亂和MS的關(guān)系并不完全依賴于BMI。第40頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三Influenceofageonprevalence第41頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三AnalysisofriskfactorsforfattyliverAnalysisofriskfactorsforfattyliver第42頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三NAFLD患者代謝紊亂危險(xiǎn)性增加

Friis-LibyI,etal.ScandJGastroenterol2004;39:864-69方法：102例NAFLD平均隨2.8+/-1.2年，其中男性62例，中位年齡46歲。結(jié)果：隨訪中平均BMI無(wú)明顯變化，新發(fā)DM或IGT18例，高血壓22例。確診高胰島素血癥19例，血脂異常65例。結(jié)果：19例再次肝活檢，89%為NASH，但肝纖維化并不嚴(yán)重，未見(jiàn)肝硬化。第43頁(yè)，講稿共51頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂肪肝與MS關(guān)系的隊(duì)列研究方法：對(duì)1995-96年查體B超確診的358例脂肪肝與性別年齡相配的788例對(duì)照，逐年隨訪至2002年。結(jié)果：入選時(shí)脂肪肝組各項(xiàng)代謝紊亂檢出率均顯著高于對(duì)照組；隨訪中脂肪肝組新發(fā)